2型糖尿病发病机制和治疗的历史变迁
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2型糖尿病发病机制和治疗的历史变迁
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2型糖尿病发病机制
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过去：β细胞功能障碍和胰岛素抵抗
现在：β细胞反馈调节和葡萄糖稳态
将来：遗传学、表观遗传学和组学研 究
β细胞反馈调节和葡萄糖稳态
– 正常情况下血糖在一个非常窄的范围内波动， 这种稳态受体内胰岛素、血糖组成的反馈环的 调控。 – 反馈环由胰腺β细胞和胰岛素敏感组织组成。 – 介导这一过程的介质还不明确，可能是中枢神 经系统和体液系统的整合。
– 肠道分泌肽类：胰高糖素样肽-1（GLP-1）和 葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP），前者同 时作用于α、β细胞 – 胆道系统：持续向十二指肠输注胆汁酸，成纤 维细胞生长因子19（FGF19）水平增加，呈剂 量依赖性，FGF19具有胰岛素样的作用 – 肠道菌群：肠道菌群功能的改变可能和2型糖尿 病的发生直接相关。
– β细胞数量下降
多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧 化应激和内质网应激引起胰腺β细胞凋亡。 30岁以后胰腺细胞就不能进行更新。
– α细胞功能障碍
空腹胰高血糖素水平升高，进食后胰高血糖素分泌不能抑制。 α细胞调节功能失调是原发还是继发于β细胞功能异常，目前 还不清楚。
肠道和大脑
– β细胞数量下降
多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧 化应激和内质网应激引起胰腺β细胞凋亡。 30岁以后胰腺细胞就不能进行更新。
– α细胞功能障碍
空腹胰高血糖素水平升高，进食后胰高血糖素分泌不能抑制。 α细胞调节功能失调是原发还是继发于β细胞功能异常，目前 还不清楚。
β细胞数量下降和α细胞功能障碍
肠道和大脑
– 交感和副交感神经系统，通过传入神经，或者 间接通过循环系统，影响胰岛素和胰高血糖素 释放及肝糖产生，从而调控血糖水平。 – 迷走神经被切断，胰岛素分泌就会受到损伤。 – 去除小鼠下丘脑，胰腺细胞功能失调，出现高 胰岛素血症。
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展望：遗传学、表观遗传学和组学研究
– 遗传和环境因素如何相互作用 – 代谢组学、脂类组学、蛋白质组学、基因组学 和转录组学整合可以更好的理解发病机制
代谢和脂类组学的研究表明，支链氨基酸和芳香族氨基酸的增 加和肥胖及2型糖尿病相关。
– 新的方法鉴别出新的基因和代谢指标；确立胰 腺β细胞和胰岛素敏感组织之间反馈环的介质
肠道和大脑
– 交感和副交感神经系统，通过传入神经，或者 间接通过循环系统，影响胰岛素和胰高血糖素 释放及肝糖产生，从而调控血糖水平。 – 迷走神经被切断，胰岛素分泌就会受到损伤。 – 去除小鼠下丘脑，胰腺细胞功能失调，出现高 胰岛素血症。
全身和胰岛炎症
– 肥胖通常表现为全身炎症状态，标志物为C反应 蛋白（CRP）及白介素6（IL-6），研究表明两 者和胰岛素敏感性及β细胞功能有关。 – 脂肪组织增多和活化的巨噬细胞堆积相关，巨 噬细胞活化后产生促炎细胞因子，并释放入血， 损伤胰岛素信号通路，加重胰岛素抵抗。
2型糖尿病的治疗
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通过胃肠道发挥作用的药物
通过肾脏发挥作用的药物
通过中枢神经系统发挥作用的药物
改造后的胰岛素
通过胃肠道发挥作用的药物
– α-糖苷酶抑制剂：延缓糖水化合物在胃肠道降 解抑制葡萄糖的吸收 – 胰淀粉样多肽类似物：普兰林肽减慢胃排空的 速度，延缓葡萄糖的吸收 – 胆汁酸结合树脂：考来维纶减少胆固醇吸收， 修饰胃肠道分泌的降低葡萄糖水平的肽类物质 – 肠促胰素（GLP-1）相关的药物：GLP-1 受体 激动剂、DPP4抑制剂
– 多巴胺受体激动剂：溴隐亭是FDA唯一批准用 于降糖的药物，机制尚不明确，与激素水平无 关。
改造后的胰岛素
– 与甘精胰岛素相比，得谷胰岛素作用时间更久， 血糖控制相似，夜间低血糖更少 – 吸入性胰岛素是胰岛素历史上一个大变革，但 由于导致肺癌风险增加而终止 – 智能胰岛素，降糖作用是依赖于葡萄糖周围环 境。升高的血糖和糖基化的胰岛素和植物凝集 素竞争性结合，因此释放出胰岛素，如果血糖 浓度低于正常水平时，这种情况不会发生。
通过肾脏发挥作用的药物
– 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂： 达格列净和坎格列净增加尿葡萄糖排泄量，有 效地降低血浆葡萄糖浓度、体重和血压，但是 生殖器霉菌感染的发生率增加了5倍，40%感染 发生在下尿道，同时可引起血清LDL-C和HDLC胆固醇水平轻度升高，有潜在心血管疾病风险
通过中枢神经系统发挥作用的药物
基因、环境和2型糖尿病
– 基因遗传性：不同种族糖尿病发生率不同
全基因组研究发现至少50个基因位点和2型糖尿病相关。
– 环境：糖尿病发病率在近几十年快速增长
能量摄入增加、消耗减少 碳水化合物刺激下，胰腺β细胞的应答能力下降 孕期宫内环境异常可以引起后天基因表达发生改变
β细胞数量下降和α细源自文库功能障碍
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2型糖尿病发病机制
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过去：β细胞功能障碍和胰岛素抵抗
现在：β细胞反馈调节和葡萄糖稳态
将来：遗传学、表观遗传学和组学研 究
β细胞反馈调节和葡萄糖稳态
– 正常情况下血糖在一个非常窄的范围内波动， 这种稳态受体内胰岛素、血糖组成的反馈环的 调控。 – 反馈环由胰腺β细胞和胰岛素敏感组织组成。 – 介导这一过程的介质还不明确，可能是中枢神 经系统和体液系统的整合。
– 肠道分泌肽类：胰高糖素样肽-1（GLP-1）和 葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP），前者同 时作用于α、β细胞 – 胆道系统：持续向十二指肠输注胆汁酸，成纤 维细胞生长因子19（FGF19）水平增加，呈剂 量依赖性，FGF19具有胰岛素样的作用 – 肠道菌群：肠道菌群功能的改变可能和2型糖尿 病的发生直接相关。
– β细胞数量下降
多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧 化应激和内质网应激引起胰腺β细胞凋亡。 30岁以后胰腺细胞就不能进行更新。
– α细胞功能障碍
空腹胰高血糖素水平升高，进食后胰高血糖素分泌不能抑制。 α细胞调节功能失调是原发还是继发于β细胞功能异常，目前 还不清楚。
肠道和大脑
– β细胞数量下降
多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧 化应激和内质网应激引起胰腺β细胞凋亡。 30岁以后胰腺细胞就不能进行更新。
– α细胞功能障碍
空腹胰高血糖素水平升高，进食后胰高血糖素分泌不能抑制。 α细胞调节功能失调是原发还是继发于β细胞功能异常，目前 还不清楚。
β细胞数量下降和α细胞功能障碍
肠道和大脑
– 交感和副交感神经系统，通过传入神经，或者 间接通过循环系统，影响胰岛素和胰高血糖素 释放及肝糖产生，从而调控血糖水平。 – 迷走神经被切断，胰岛素分泌就会受到损伤。 – 去除小鼠下丘脑，胰腺细胞功能失调，出现高 胰岛素血症。
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展望：遗传学、表观遗传学和组学研究
– 遗传和环境因素如何相互作用 – 代谢组学、脂类组学、蛋白质组学、基因组学 和转录组学整合可以更好的理解发病机制
代谢和脂类组学的研究表明，支链氨基酸和芳香族氨基酸的增 加和肥胖及2型糖尿病相关。
– 新的方法鉴别出新的基因和代谢指标；确立胰 腺β细胞和胰岛素敏感组织之间反馈环的介质
肠道和大脑
– 交感和副交感神经系统，通过传入神经，或者 间接通过循环系统，影响胰岛素和胰高血糖素 释放及肝糖产生，从而调控血糖水平。 – 迷走神经被切断，胰岛素分泌就会受到损伤。 – 去除小鼠下丘脑，胰腺细胞功能失调，出现高 胰岛素血症。
全身和胰岛炎症
– 肥胖通常表现为全身炎症状态，标志物为C反应 蛋白（CRP）及白介素6（IL-6），研究表明两 者和胰岛素敏感性及β细胞功能有关。 – 脂肪组织增多和活化的巨噬细胞堆积相关，巨 噬细胞活化后产生促炎细胞因子，并释放入血， 损伤胰岛素信号通路，加重胰岛素抵抗。
2型糖尿病的治疗
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通过胃肠道发挥作用的药物
通过肾脏发挥作用的药物
通过中枢神经系统发挥作用的药物
改造后的胰岛素
通过胃肠道发挥作用的药物
– α-糖苷酶抑制剂：延缓糖水化合物在胃肠道降 解抑制葡萄糖的吸收 – 胰淀粉样多肽类似物：普兰林肽减慢胃排空的 速度，延缓葡萄糖的吸收 – 胆汁酸结合树脂：考来维纶减少胆固醇吸收， 修饰胃肠道分泌的降低葡萄糖水平的肽类物质 – 肠促胰素（GLP-1）相关的药物：GLP-1 受体 激动剂、DPP4抑制剂
– 多巴胺受体激动剂：溴隐亭是FDA唯一批准用 于降糖的药物，机制尚不明确，与激素水平无 关。
改造后的胰岛素
– 与甘精胰岛素相比，得谷胰岛素作用时间更久， 血糖控制相似，夜间低血糖更少 – 吸入性胰岛素是胰岛素历史上一个大变革，但 由于导致肺癌风险增加而终止 – 智能胰岛素，降糖作用是依赖于葡萄糖周围环 境。升高的血糖和糖基化的胰岛素和植物凝集 素竞争性结合，因此释放出胰岛素，如果血糖 浓度低于正常水平时，这种情况不会发生。
通过肾脏发挥作用的药物
– 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂： 达格列净和坎格列净增加尿葡萄糖排泄量，有 效地降低血浆葡萄糖浓度、体重和血压，但是 生殖器霉菌感染的发生率增加了5倍，40%感染 发生在下尿道，同时可引起血清LDL-C和HDLC胆固醇水平轻度升高，有潜在心血管疾病风险
通过中枢神经系统发挥作用的药物
基因、环境和2型糖尿病
– 基因遗传性：不同种族糖尿病发生率不同
全基因组研究发现至少50个基因位点和2型糖尿病相关。
– 环境：糖尿病发病率在近几十年快速增长
能量摄入增加、消耗减少 碳水化合物刺激下，胰腺β细胞的应答能力下降 孕期宫内环境异常可以引起后天基因表达发生改变
β细胞数量下降和α细源自文库功能障碍