舒芬太尼在三种不同心脏手术患者的临床药代动力学比较
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老年人麻醉及麻醉性镇痛药的研究。 第一作者： 李宇虹（ 1969-） ，男，副主任医师，主要从事心血管手术与体
外循环和老年人麻醉研究。
1 资料与方法 1. 1 一般资料 本研究经唐山市工人医院伦理委员会批准，受 试患者均签署知情同意书。随机选择纽约心脏病协会（ NYHA） Ⅱ～ Ⅲ级的心脏手术患者 24 例，男 14 例、女 10 例，年龄 56 ～ 75 〔平均（ 62. 5 ± 7. 4） 〕岁，体重 52 ～ 78 kg。按手术类型分为脱泵
舒芬太尼是一种新型的阿片类药物，其化学和药理作用于 1976 年首次报道〔1〕，20 世纪八十年代初在欧美开始了对舒芬 太尼麻醉的临床研究〔2〕，2003 年引进我国并在临床应用〔3〕。
舒芬太尼具有起效快、镇痛作用强、心血管系统功能稳定和心 肌保护作用等特点〔4 ～ 6〕。迄今为止，我国尚缺少国人舒芬太尼
在不同心内直视手术患者的药代动力学数据供参考，以致在临 床麻醉中仍沿用国外的数据来指导国人用药〔7 ～ 9〕。本研究旨 在探讨不同心脏手术患者应用国产舒芬太尼的药代动力学规 律，为手术麻醉及手术后疼痛治疗提供有力的参考依据。
基金项目： 唐山市新药与临床医学研究计划（ No. 07130206A-4-7） 通讯作者： 徐凯智（ 1958-） ，男，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事
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中国老年学杂志 2012 年 3 月第 32 卷
冠脉搭桥术（ CABG） 组，心脏瓣膜置换术（ HVR） 组和先心病心内 矫治术（ CHD） 组三组，每组 8 例。术前有高血压、糖尿病的患者 均得到有效控制，肝脏、肾脏和肺功能均在正常范围。 1. 2 方法 1. 2. 1 麻醉与监测方法 三组患者麻醉方法及用药均相同。 病人术前 30 min 肌注吗啡 0. 15 mg / kg 和东莨菪碱0. 006 mg / kg。 入室后建立前臂静脉通路，乳酸林格液 10 ml·kg －1 ·h －1 ，左桡 动脉置管监测动脉压。麻醉诱导用咪达唑仑0. 06 ～ 0. 1 mg / kg， 依托咪酯 0. 2 ～ 0. 3 mg / kg，维库溴铵0. 15 ～ 0. 2 mg / kg。气管内 插管后机械通气，维持动脉血 CO2 分压（ PaCO2 ） 在35 ～ 40 mmHg （ 1 mmHg = 0. 133 kPa ） 。麻 醉 维 持 用 丙 泊 酚 50 ～ 100 μg· kg －1 ·min －1 微量泵持续输注，间断吸入异氟烷和注射维库溴铵 维持麻醉平稳。麻醉手术期间监测有创血压（ IBP） 、中心静脉压 （ CVP） 、心率（ HR） 、心电图 （ ECG） 、血 氧 分 压 （ SpO2 ） ，呼 吸 未 CO2 分压（ PET CO2 ） 、脑电双频指数（ BIS） 、血气分析及电解质、白 蛋白浓度、鼻咽温度和直肠温度等。 1. 2. 2 体外循环方法 HVR 和 CHD 组常规体外循环（ CPB） ， 应用 Medtronic Affinity NT 膜肺，预充液按 30 ～ 40 ml / kg，动脉 灌注 流 量 1. 8 ～ 2. 4 L / min / m2 ，CPB 中 红 细 胞 比 容 控 制 在 20% ～ 25% ； 鼻咽温度 26 ～ 30℃ ，直肠温度 30 ～ 32℃ 。 1. 2. 3 舒芬太尼测定方法 1. 2. 3. 1 药品与试剂 舒芬太尼对照品由中国药品生物制品 检定所提供； 舒芬太尼注射剂，批号： 060739，250 μg /5 ml，荷兰 Eurocept 公司生产。枸橼酸芬太尼注射液，规格： 100 μg /2 ml， 批号： 060614。枸橼酸舒芬太尼注射液，规格： 50 μg / ml，宜昌人 福药业有限责任公司提供，批号： 091205。 1. 2. 3. 2 仪器与测定方法 舒芬太尼血药浓度测定采用液相 色谱-质谱联用 法〔10〕。 仪 器 为 美 国 应 用 生 物 系 统 公 司 生 产 的 API 3000 质谱系统； 1 100 色谱系统，含二元梯度泵、自动进样 器，美国 Agilent 公司产品； 工作站为 Analyst 1. 4。 1. 2. 3. 3 方法学评价 方法回收率（ 101. 60 ± 2. 20） % ，日间 和日内精密度分别为 2. 17% 和 2. 05% ，室温稳定性及冻融稳 定性良好，检测下限为 0. 1 ng / ml，符合试验要求。根据回归方 程计算待 测 血 样 中 的 舒 芬 太 尼 浓 度，并 根 据 实 测 血 红 蛋 白 （ Hb） 和白蛋白浓度估价血液稀释度，并对舒芬太尼血药浓度 进行校正。 1. 2. 3. 4 给药方法及血样采集 舒芬太尼 5 μg / kg 用 0. 9% 氯化钠注射液稀释至 10 ml 在麻醉诱导后静脉注射（ 5 s 内） ， 秒表计时。静脉注射后 1，3，5，10，20，30，60，120，240 min 和 360 min，从 桡 动 脉 采 血 3 ml 置 于 真 空 肝 素 化 试 管 中，离 心 10 min后精密吸取血浆 1 ml 置入真空密封试管中，－ 80℃ 低温 保存直至分析。 1. 3 药代动力学参数及统计学方法 根据不同时间点的血浆 舒芬太尼浓度，应用中国药理学会数学药理专业委员会编制的 3P97 药理学程序判别房室模型并计算药代动力学参数，计算 出快速分布半衰期（ t1 /2 π） 、缓慢分布半衰期（ t1 /2 α） 、排除半衰 期（ t1 /2 β） 、常 数 和 速 率 常 数 （ P，A，B，π，α，β，k12 ，k21 ，k13 ，k31 ， k10 ） 、中心分布容积（ Vc） 、表观分布容积（ Vd） 、清除率（ CL） 和
舒芬太尼在三种不同心脏手术患者的临床药代动力学比较
李宇虹 徐凯智 杨 莉 许艳荣 边忠平 靳彦涛 （ 河北医科大学唐山工人医院麻醉科，河北 唐山 063000）
〔摘 要〕 目的 比较国产舒芬太尼在三种不同心脏手术患者的临床药代动力学特征。方法 随机选择 NYHAⅡ ～ Ⅲ级的心脏手术患者 24 例。按手术类型随机分为脱泵冠脉搭桥组（ CABG） 、心脏瓣膜置换组（ HVR） 和先天性心脏病心内矫治组（ CHD） 三组，每组 8 例。入室后建立动静脉 通路，麻醉后前臂静脉注射舒芬太尼 5 μg / kg。静脉注射舒芬太尼后 1、3、5、10、20、30、60、120、240 和 360 min，采肝素抗凝血浆 1 ml 置入密封真空试 管内，-80℃ 低温保存直至分析。用液相色谱-质谱联用法测定血浆舒芬太尼浓度，3P97 药理学程序分析房室模型并计算药代动力学参数。结果 舒 芬太尼在三组患者的药代动力学均可用三室模型完整描述。HVR 组 P 和 A 分别是 CABG 组和 CHD 组的 2. 1 倍和 2. 8 倍及 2. 0 和 1. 6 倍（ P ＜ 0. 01） ； HVR 组的 AUC、t1 /2 β 和 k10 分别是 CABG 组的 1. 65、1. 8 和 1. 3 倍（ P ＜ 0. 01） ，而 B、β、k31 、Vc 和 CL 均小于 CABG 组，两组间差异有统计学意 义（ P ＜ 0. 01） 。三组的 t1 /2 π 和 t1 /2 α 在分布项没有统计学意义（ P ＞ 0. 05） ，t1 /2 β，k31 ，CL 和 AUC 之间差异有统计学意义（ P ＜ 0. 05 ～ 0. 01） 。HVR 与 CHD 两组间的 P、A、B、β、t1 /2 β、k31 、Vc、Vd，CL 和 AUC 有统计学意义（ P ＜ 0. 05 ～ 0. 01） 。结论 舒芬太尼在三组患者的药代动力学均可用三室模型 完整描述，心脏功能状态及代偿能力、体外循环与血液稀释、心内分流性疾病等均可影响舒芬太尼药代动力学特征。在临床用药时应根据患者身体 状况调整用药剂量做到临床用药个体化。
〔关键词〕 舒芬太尼； 心脏瓣膜置换术； 脱泵冠脉搭桥术； 先天性心脏病； 麻醉； 药代动力学 〔中图分类号〕 R614 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 06-1137-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 06. 012
外循环和老年人麻醉研究。
1 资料与方法 1. 1 一般资料 本研究经唐山市工人医院伦理委员会批准，受 试患者均签署知情同意书。随机选择纽约心脏病协会（ NYHA） Ⅱ～ Ⅲ级的心脏手术患者 24 例，男 14 例、女 10 例，年龄 56 ～ 75 〔平均（ 62. 5 ± 7. 4） 〕岁，体重 52 ～ 78 kg。按手术类型分为脱泵
舒芬太尼是一种新型的阿片类药物，其化学和药理作用于 1976 年首次报道〔1〕，20 世纪八十年代初在欧美开始了对舒芬 太尼麻醉的临床研究〔2〕，2003 年引进我国并在临床应用〔3〕。
舒芬太尼具有起效快、镇痛作用强、心血管系统功能稳定和心 肌保护作用等特点〔4 ～ 6〕。迄今为止，我国尚缺少国人舒芬太尼
在不同心内直视手术患者的药代动力学数据供参考，以致在临 床麻醉中仍沿用国外的数据来指导国人用药〔7 ～ 9〕。本研究旨 在探讨不同心脏手术患者应用国产舒芬太尼的药代动力学规 律，为手术麻醉及手术后疼痛治疗提供有力的参考依据。
基金项目： 唐山市新药与临床医学研究计划（ No. 07130206A-4-7） 通讯作者： 徐凯智（ 1958-） ，男，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事
·1138·
wk.baidu.com
中国老年学杂志 2012 年 3 月第 32 卷
冠脉搭桥术（ CABG） 组，心脏瓣膜置换术（ HVR） 组和先心病心内 矫治术（ CHD） 组三组，每组 8 例。术前有高血压、糖尿病的患者 均得到有效控制，肝脏、肾脏和肺功能均在正常范围。 1. 2 方法 1. 2. 1 麻醉与监测方法 三组患者麻醉方法及用药均相同。 病人术前 30 min 肌注吗啡 0. 15 mg / kg 和东莨菪碱0. 006 mg / kg。 入室后建立前臂静脉通路，乳酸林格液 10 ml·kg －1 ·h －1 ，左桡 动脉置管监测动脉压。麻醉诱导用咪达唑仑0. 06 ～ 0. 1 mg / kg， 依托咪酯 0. 2 ～ 0. 3 mg / kg，维库溴铵0. 15 ～ 0. 2 mg / kg。气管内 插管后机械通气，维持动脉血 CO2 分压（ PaCO2 ） 在35 ～ 40 mmHg （ 1 mmHg = 0. 133 kPa ） 。麻 醉 维 持 用 丙 泊 酚 50 ～ 100 μg· kg －1 ·min －1 微量泵持续输注，间断吸入异氟烷和注射维库溴铵 维持麻醉平稳。麻醉手术期间监测有创血压（ IBP） 、中心静脉压 （ CVP） 、心率（ HR） 、心电图 （ ECG） 、血 氧 分 压 （ SpO2 ） ，呼 吸 未 CO2 分压（ PET CO2 ） 、脑电双频指数（ BIS） 、血气分析及电解质、白 蛋白浓度、鼻咽温度和直肠温度等。 1. 2. 2 体外循环方法 HVR 和 CHD 组常规体外循环（ CPB） ， 应用 Medtronic Affinity NT 膜肺，预充液按 30 ～ 40 ml / kg，动脉 灌注 流 量 1. 8 ～ 2. 4 L / min / m2 ，CPB 中 红 细 胞 比 容 控 制 在 20% ～ 25% ； 鼻咽温度 26 ～ 30℃ ，直肠温度 30 ～ 32℃ 。 1. 2. 3 舒芬太尼测定方法 1. 2. 3. 1 药品与试剂 舒芬太尼对照品由中国药品生物制品 检定所提供； 舒芬太尼注射剂，批号： 060739，250 μg /5 ml，荷兰 Eurocept 公司生产。枸橼酸芬太尼注射液，规格： 100 μg /2 ml， 批号： 060614。枸橼酸舒芬太尼注射液，规格： 50 μg / ml，宜昌人 福药业有限责任公司提供，批号： 091205。 1. 2. 3. 2 仪器与测定方法 舒芬太尼血药浓度测定采用液相 色谱-质谱联用 法〔10〕。 仪 器 为 美 国 应 用 生 物 系 统 公 司 生 产 的 API 3000 质谱系统； 1 100 色谱系统，含二元梯度泵、自动进样 器，美国 Agilent 公司产品； 工作站为 Analyst 1. 4。 1. 2. 3. 3 方法学评价 方法回收率（ 101. 60 ± 2. 20） % ，日间 和日内精密度分别为 2. 17% 和 2. 05% ，室温稳定性及冻融稳 定性良好，检测下限为 0. 1 ng / ml，符合试验要求。根据回归方 程计算待 测 血 样 中 的 舒 芬 太 尼 浓 度，并 根 据 实 测 血 红 蛋 白 （ Hb） 和白蛋白浓度估价血液稀释度，并对舒芬太尼血药浓度 进行校正。 1. 2. 3. 4 给药方法及血样采集 舒芬太尼 5 μg / kg 用 0. 9% 氯化钠注射液稀释至 10 ml 在麻醉诱导后静脉注射（ 5 s 内） ， 秒表计时。静脉注射后 1，3，5，10，20，30，60，120，240 min 和 360 min，从 桡 动 脉 采 血 3 ml 置 于 真 空 肝 素 化 试 管 中，离 心 10 min后精密吸取血浆 1 ml 置入真空密封试管中，－ 80℃ 低温 保存直至分析。 1. 3 药代动力学参数及统计学方法 根据不同时间点的血浆 舒芬太尼浓度，应用中国药理学会数学药理专业委员会编制的 3P97 药理学程序判别房室模型并计算药代动力学参数，计算 出快速分布半衰期（ t1 /2 π） 、缓慢分布半衰期（ t1 /2 α） 、排除半衰 期（ t1 /2 β） 、常 数 和 速 率 常 数 （ P，A，B，π，α，β，k12 ，k21 ，k13 ，k31 ， k10 ） 、中心分布容积（ Vc） 、表观分布容积（ Vd） 、清除率（ CL） 和
舒芬太尼在三种不同心脏手术患者的临床药代动力学比较
李宇虹 徐凯智 杨 莉 许艳荣 边忠平 靳彦涛 （ 河北医科大学唐山工人医院麻醉科，河北 唐山 063000）
〔摘 要〕 目的 比较国产舒芬太尼在三种不同心脏手术患者的临床药代动力学特征。方法 随机选择 NYHAⅡ ～ Ⅲ级的心脏手术患者 24 例。按手术类型随机分为脱泵冠脉搭桥组（ CABG） 、心脏瓣膜置换组（ HVR） 和先天性心脏病心内矫治组（ CHD） 三组，每组 8 例。入室后建立动静脉 通路，麻醉后前臂静脉注射舒芬太尼 5 μg / kg。静脉注射舒芬太尼后 1、3、5、10、20、30、60、120、240 和 360 min，采肝素抗凝血浆 1 ml 置入密封真空试 管内，-80℃ 低温保存直至分析。用液相色谱-质谱联用法测定血浆舒芬太尼浓度，3P97 药理学程序分析房室模型并计算药代动力学参数。结果 舒 芬太尼在三组患者的药代动力学均可用三室模型完整描述。HVR 组 P 和 A 分别是 CABG 组和 CHD 组的 2. 1 倍和 2. 8 倍及 2. 0 和 1. 6 倍（ P ＜ 0. 01） ； HVR 组的 AUC、t1 /2 β 和 k10 分别是 CABG 组的 1. 65、1. 8 和 1. 3 倍（ P ＜ 0. 01） ，而 B、β、k31 、Vc 和 CL 均小于 CABG 组，两组间差异有统计学意 义（ P ＜ 0. 01） 。三组的 t1 /2 π 和 t1 /2 α 在分布项没有统计学意义（ P ＞ 0. 05） ，t1 /2 β，k31 ，CL 和 AUC 之间差异有统计学意义（ P ＜ 0. 05 ～ 0. 01） 。HVR 与 CHD 两组间的 P、A、B、β、t1 /2 β、k31 、Vc、Vd，CL 和 AUC 有统计学意义（ P ＜ 0. 05 ～ 0. 01） 。结论 舒芬太尼在三组患者的药代动力学均可用三室模型 完整描述，心脏功能状态及代偿能力、体外循环与血液稀释、心内分流性疾病等均可影响舒芬太尼药代动力学特征。在临床用药时应根据患者身体 状况调整用药剂量做到临床用药个体化。
〔关键词〕 舒芬太尼； 心脏瓣膜置换术； 脱泵冠脉搭桥术； 先天性心脏病； 麻醉； 药代动力学 〔中图分类号〕 R614 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 06-1137-03； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 06. 012