脑出血的病理损伤机制与治疗进展

脑出血的病理损伤机制与治疗进展

泸州医学院附属医院神经内科

李小刚

脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是指原发性非外伤性脑实质内出血，约占所有脑卒中病人的20％～30％，其病死率及致残率很高，目前尚无明确有效的治疗方法，但近年来，随着影像学的发展及对脑出血病理损伤机制研究的深入，新的治疗方法正不断出现。

(一) 脑出血的病理损伤机制

1. 早期血肿扩大

传统认为，活动性脑出血是一次性的，其血肿的形成是一短促的过程。但近年来，随着CT和MRI的广泛应用，人们发现许多病情进行性加重的脑出血病人在病后有血肿的扩大，因此，目前认为脑出血患者在发病后仍有继续出血的危险。早期血肿扩大主要发生在病后24h内，而绝大多数在6h内，极少数发生在2～14d。血肿扩大多与早期病情恶化有关。早期血肿扩大常发生于以下情况：①年龄较轻；②血压未能得到有效控制，当收缩压在200～250mmHg时，其血肿扩大的发生率为17％；③有凝血功能障碍或病前服用阿斯匹林及其他抗血小板药；④血肿部位靠近中线(如丘脑、壳核、脑干)，这是因脑室压力低于周围脑实质压力，血肿容易向脑室扩展；⑤急性过度脱水，造成脑组织的移位、牵拉；⑥不规则或分隔型血肿。

脑出血血肿的形成和扩大不仅造成脑组织的急性膨胀，颅内压增高，机械性压迫，脑组织移位，而且继发脑水肿、血肿周边脑组织缺血、血管运动麻痹、血脑屏障受损、代谢功能紊乱及血液分解产物释放多种生物活性物质对脑组织损害，甚至因脑疝而死亡。

2. 局部脑血流量的变化

近年来，人们注意到大约有1／3的脑出血患者在病后一段时间内仍出现进行性神经功能恶化，既使早期手术清除血肿，也不能显著改善患者的预后。这表明脑出血除了引起急性神经组织损害外，可能在血肿周边存在有继发性损害。动物实验表明，脑出血后血肿周边和远隔部位可出现不同程度的局部脑血流量(rCBF)下降，这可能是导致脑出血后继发性神经损害的一个重要原因。rCBF下降程度可能与血肿的大小、部位及出血时间有关。一般来讲，血肿越大，rCBF下降越明显，尤其是额区和运动区。不同部位的出血，rCBF下降程度和范围不同，丘脑出血rCBF下降程度比壳核出血更明显，基底节出血除血肿区rCBF下降外，常引起双侧半球rCBF下降，且持续时间长，这表明出血部位越靠近中线，rCBF下降越明显。rCBF下降常在发病1h后开始，其后有数次波动，但下降高峰期在15d以后，1月左右达到最低点，并持续一段时间后恢复。

脑出血后周边局部脑血流量下降的原因：①血肿占位压迫周边脑组织，造成微循环障碍，这是引起继发性脑缺血的主要原因；②血液成分及活性物质的释放，引起血管痉挛，导致脑缺血加重；③再灌注期的“不再流”现象，也就是说，在缺血区由于白细胞的浸润，血浆中水分子和离子移出血管外，导致血管腔狭窄和血流阻塞；④脑出血引起颅内压增高、脑水肿形成，造成血管自动凋节功能障碍，加重脑缺血，形成恶性循环。尽管目前认为脑出血后rCBF下降对血肿周边组织水肿的形成、组织功能的维持、临床症状的演变及患者的预后均有重要影响，但缺血不等于梗死，梗死的出现主要还取决于缺血程度和持续时间，目前动物实验和临床研究还没有确切证据证明脑出后继发缺血性损害，今后研究的主要方向需要进一步明确脑出血后rCBF下降的程度、分布的范围、持续的时间、演变的结果以及与其他病理

损害的相互关系。才能在恰当的时机，选择正确的治疗方法进行干预，改善脑出血病人的预后。

3. 脑水肿的形成

脑出血后脑水肿的形成机制十分复杂，涉及诸多因素。既往认为，脑出血后脑水肿的形成主要是由于血肿周围局部缺血所引起的，近年来的研究更多地集中在脑出血后局部血肿在脑水肿形成中的作用，其中凝血过程所产生的各种酶及血肿自身释放的各种活性物质在脑水肿形成中起关键作用。在脑出血后不同时期，脑水肿的形成机制目前主要集中在以下几个方面：①在脑出血后的数小时，由于血肿腔内大量的蛋白及大分子物质渗入到血肿周边脑组织间隙，导致渗透压升高，同时血凝块的回缩，引起血肿腔内静脉压的降低，促使血液中的水渗入脑组织内，这是脑出血后早期脑水肿形成的一个主要原因；②脑出血后血块中释放大量的凝血酶，引起神经元去极化、细胞毒性作用和血脑屏障的破坏，因此，目前认为凝血酶是导致脑出血后中期脑水肿形成的一个关键因素；③脑出血后补体系统的激活，通过形成膜攻击复合物，引起红细胞溶解、血红蛋白释放及代谢产物的毒性作用，导致脑出血后迟发性脑水肿的形成；④脑出血后脑细胞间可存在高浓度的细胞间质金属蛋白酶，它与纤溶酶原激活因子一起，可损伤血管的基底膜，使血管通透性增加，导致血管源性脑水肿；⑤脑出血患者存在血管加压素(A VP)与心房利纳肽(ANP)的水平失衡，尿中白细胞三烯(cyc-LT)含量升高，可加重脑水肿的形成。此外，血肿周边缺血再灌注损伤是早期脑水肿的形成的原因之一。4. 血脑屏障的破坏

实验研究表明，脑出血血肿形成24h后，同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高。正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障破坏，提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。目前凝血酶破坏血脑屏障的确切机制尚不清楚，最近研究显示脑血管内皮细胞缺乏密集的凝血酶受体，这可能与受体介导的途径无明显关系。此外，脑出血后4h即可出现脑水肿，而此时血脑屏障的破坏尚不明显。因此，脑出血后早期(24h内)脑水肿的形成是由于凝血酶对脑细胞毒性作用所致，而后期(24h后)脑水肿的形成是凝血酶破坏血脑屏障所致。

5. 白细胞浸润

实验研究发现，脑出血后血肿周边有明显的白细胞聚集，构成一条反应带，这种现象在病后2～3d达到高峰，白细胞的浸润促使脑组织损伤的加重。主要表现在：①白细胞阻塞毛细血管或释放内皮素等血管收缩物质，使局部脑血流进一步受阻；②白细胞损伤血管壁，增加血管通透性，破坏血脑屏障，加重脑水肿；③白细胞产生自由基、神经毒素或释放蛋白水解酶、脂类物质、氧化产物等活性物质损害脑组织；④白细胞通过细胞因子诱导或促使血肿周边细胞凋亡的发生。因此，使用抗炎药物可减轻脑组织损害。

6. 凝血纤溶系统的变化

脑出血急性期脑组织损伤后释放组织凝血活酶使血中凝血活性升高，抗凝血酶消耗性降低，纤溶活性代偿性升高。

7. 血肿周边代谢变化’

组织学和PET研究发现，脑出血血肿周边水肿区存在有明显的组织代谢紊乱，主要特点是局部代谢减慢，氧和糖的利用率下降，表现在局部糖原、葡萄糖、磷酸肌酸含量有不同程度的增加，磷酸果糖激酶的活性降低，乳酸含量明显增加。目前认为，局部能量利用障碍与血肿成分，诸如凝血酶、白蛋白、谷氨酸等的毒性作用有关。而血肿周边区乳酸含量增加的原因不明，可能与糖无氧酵解和有氧糖酵解启动有关。

综上情况，脑出血后早期血肿的扩大、出血性脑水肿的形成对脑出血病人预后的影响至关重要。而脑内血肿成份和继发性缺血性损害在出血性脑水肿形成过程中起决定性作用。因此，针对脑出血病理生理学及影像学的改变，选择合理的个体化治疗方法，有助于病人的恢复。