第四章中药不良反应

上述严重不良事件一旦被判定与药物具有肯定的因果关系，便可认为是药品严重不良
第三节中药不良反应的因果判断
一、中药不良反应的因果判断
由于中药不良反应的影响因素与发病机理十分复杂，因此临床上遇到可疑的中药不良反应，要进行因果判断与评价。才能提高安全用药的水平。
*卫生部药品不良反应检测中心制订的标准（据高东宸等，《药物不良反应监察指南》，中国医药科技出版社，1996年）
四、中药不良反应分型
(一）A型不良反应
是指与药物剂量有关的不良反应。如使用麻黄治疗哮喘时，可以出现与剂量相关的心率增加、血压升高等。这种不良反应的临床发生率高，由于早先预知，常采取了必要的对应措施，危害较轻。不良反应的发生与药物吸收、分布、代谢、排泄诸因素有关。有的药物与靶器官敏感性增强有关。
（二）B型不良反应
第一节中药不良反应概述
一、中药不良反应的定义
中药临床上为治疗目的而发挥的作用称为治疗作用，而与治疗无关且不利于病人的作用称为不良反应。世界卫生组织（WHO）对药品不良反应的定义是：“为了预防、诊断或治疗人的疾病、改善人的生理功能，而给以正常剂量的药品所出现的任何有害且非预期的反应。在临床试验中，由于超剂量、药物滥用或药物依赖性、药物相互作用引起的损害被认为不良反应。”
(八)中药污染
中药保管不善引起的变质、霉变或种植采收中农药有机磷污染均可发生不良反应。
(九)用药途径不当
作为肌注用丹参注射剂用于静脉注射易发生不良反应，甚至有过敏性休克死亡的可能。
(十)用药时间过长引起蓄积中毒
如黄花夹竹桃长期使用会发生洋地黄样蓄积中毒反应。朱砂蓄积中毒损害肝肾功能。
(十一)个体差异
(五)致突变作用
我国对许多中药及其有效成分进行了致突变试验，也发现某些中药及其成分对致突变有影响，如石菖蒲的主要成分α—细辛醚对鼠伤寒沙门氏菌TA92有致突变作用，对染色体有明显断裂反应。植物黄酮类槲皮素对小鼠微核实验有明显致突变作用。
(六)致畸作用
某些药物可透过胎盘干扰胚胎或胎儿的生长发育，导致永久性形态结构异常称为药物致畸作用。中毒副反应
主要症状：呼吸急促、咳嗽咳血、哮喘、呼吸困难、紫绀、急性肺水肿、呼吸肌麻痹或呼吸衰竭等。
引起这类反应的药物主要成分：生物硷、氰甙、硫化砷等。
四、消化系统为主的毒副反应
主要症状：口干口苦、恶心呕吐、食欲不振、嗳气流涎、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、黑便、黄疸、肝区疼痛、肝肿大、肝功能损害、中毒性肝炎，甚至死亡。
指与药物剂量无关的不良反应。该型不良反应难于预测，发生率虽低，但后果严重。B型不良反应的发生与异常体质有关。涉及遗传、免疫等多方面因素，中药在体内代谢中的产物、制药过程中的添加剂、赋型剂、增溶剂、复方煎煮中产生的新化合物也可引起。
(三)其他
复方临床配伍不当引发不良反应如麻黄增加乌头对心脏的毒性、瓜蒌、白芨、白蔹使乌头碱毒性增加等。
第四节中药不良反应的监测与研究方法
中药引起的不良反应在性质上应属于流行病学范畴。因此应用药物流行病学的方法，研究中药使用中如何防控和减少不良反应的发生，采用药物不良反应的监测是目前行之有效的方法，药物不良反应的监测虽不能阻止不良反应的发生，但却能及早的检测出来，可以减少对人类的影响，为药品的安全性评价提供依据。为此，1987年卫生部颁布了《卫生部药品不良反应监测试点工作方案》，在北京、上海的10所医院开展试点。1989年成立了卫生部药物不良反应监测中心。到1994年全国26个省市66个医疗单位参加监测，并在其他医疗单位实施自愿申报。临床常用的药物不良反应监测与研究方法有以下几种：
中华人民共和国药典（2005版）性味与归经项列出的具有小毒、有毒、大毒中药如下：
小毒：雷公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、艾叶、北豆根、红大戟、吴茱萸、苦木、苦杏仁、南鹤虱、鹤虱、蛇床子、猪牙皂、草乌叶、鸦胆子、重楼、急性子、绵马贯众、蒺藜。
有毒：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、制川乌、天南星、木鳖子、水蛭、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、地枫皮、朱砂、全蝎虫、罂粟壳、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、蕲蛇、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、蓖麻子、蟾酥。
引起这类反应的药物主要成分：生物碱、强心甙、斑蝥素、益母草碱。
五、泌尿系统为主的毒副反应
主要症状：尿量减少，甚至尿闭或尿频量多，腰痛、肾区叩击痛、浮肿、排尿困难或尿道灼痛，尿毒症、急性肾功能衰竭等，实验室检查，尿中红细胞、蛋白、管型，氮质血症或有代谢性酸中毒。
引起这类反应的药物主要成分：生物碱、甙类、黄酮等。
第二节中药不良反应的临床表现
中药的毒副反应是中药临床应用中出现的不良反应的较重的一种，严重的毒副反应可导致死亡。毒副反应程度的大小是与同药物的毒性大小，用药剂量的大小密切相关。毒性反应临床表现常分下列几种类型：
一、神经系统为主的毒副反应
主要症状：口唇、肢体或全身麻木，眩晕，头痛，瞳孔缩小或扩大，对光反射迟钝或消失，严重者可见烦躁不安，牙关紧闭、抽搐、惊厥，语言不清或障碍，嗜睡，意识模糊，昏迷等。
(三)过敏反应
又称为变态反应，某些中药也会发生抗原抗体结合反应，造成组织损伤或生理功能紊乱，其病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生疱性剥脱性皮炎危及生命，还可能引起呼吸困难、过敏性休克等。
(四)致癌作用
实验发现，槟榔（槟榔碱、水解槟榔）具有实验性致癌作用。另有些中药本身不致癌，但与某些致癌物质先后起作用则具促癌作用，如巴豆油、甘遂中的大戟二帖醇类物质
二、中药不良反应的随访
一旦疑为不良反应，应进行随访，随访时间应根据不良反应程度轻重不同而定。对轻度不良反应，要随访到不良反应的消失，对程度比较重的不良反应，除观察到不良反应消失时，并要继续观察随访，时间根据具体情况而定。重度不良反应则应作较长时间的随访。随访方式可以是住院、门诊、家访、电话、通讯等多种形式。一般在可以预料到的不良反应（从该药的药理、临床预试验或临床试验中可以预料的药物不良反应）随访时间比较容易设定。而对不可预料的不良反应及迟发不良反应则随访时间不易确定，就需要对受试者及其家属讲清不良反应监测的意义，并要求与研究者配合，一旦发现有异常情况及时报告与联系，可采用预留电话或不良反应监测用呼机。
巴豆畏牵牛，丁香畏郁金，牙硝畏三棱。
川乌草乌畏犀角，人参畏五灵脂，官桂畏赤石脂。
乌头、贝母合用会降低乌头疗效，瓜蒌、白蔹、白芨有增加乌头碱毒性作用，甘草有水钠潴留作用与甘遂、大戟、海藻通水作用相抵触。藜芦有催吐作用且治疗量与中毒量接近，不宜与人参、党参、白芍等补益药合用而减效。实验表明川乌与姜半夏、甘草与海藻、甘草与芫花、甘草与甘遂、川乌与白蔹、川乌与白芨、藜芦与北沙参均有增毒作用。硫磺与朴硝使泻下强烈引起腹痛。巴豆与牵牛合用泻下更峻猛，甚则出血。丁香与郁金、肉桂与石脂有拮抗作用，而降低疗效。
(四)来源品种不同引起的不良反应
中药不同产地、品种会有很大的差别，如云南腾冲附片的毒性比四川附片要大。桑寄生药典未列入有毒药中，而桑寄生如果用寄生在有毒植物株如夹竹桃上就会含有相应的有毒成分而引起中毒。
(七)误服误用
香加皮又称北五加皮，有的地区当五加皮（南五加）用而发生洋地黄样中毒。朱砂、木通用量过大可以造成尿血、肾功能损害。
引起这类反应的药物主要成分：强心甙、生物碱（雷公藤碱，莨菪碱）皂甙等。
二、循环系统为主的毒副反应
主要症状：心悸、怔忡、胸闷、发绀、面色苍白、四肢厥冷、心律不齐、心率过快或过慢、传导阻滞、心音低钝减弱、血压下降或升高、心电图改变。
引起这类反应的药物主要成分：强心甙（洋金花、万年青、夹竹桃）、乌头生物碱、山豆根生物碱、黄酮、皂甙、蟾酥类毒等，引起心肌抑制或损伤。
个体对中药耐受性差异很大，尤其在病理状态或疲劳、营养不良时更为明显。因此同一剂量各人可有不同的反应。
(十二)中药配伍不当
某些中药相互间具有相恶、相反的作用，历代传统认为有十八反、十九畏。
十八反：本草明言十八反，半蒌贝蔹及攻乌。
藻戟遂芫俱战草，诸参辛芍叛藜芦。
十九畏：
硫磺畏朴硝，水银畏砒霜，狼毒畏密陀僧。
我国《药品临床试验管理规范》（试行）的含义：“在按规定剂量正常应用药品的过程中产生有害而非所期望的且与药品应用有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时所有有害而非所期望的且与药品有因果关系的反应，也应视为药物不良反应”。
二、中药不良反应的分类
依据中药药性、不良反应发生时间、不良反应出现程度、病理机制及症候特点，可分为以下几种情况：
(一)副作用
在常规治疗剂量下，伴随中药的防治作用而发生的一些与防治目的无关的作用，称为副作用。
(二)毒性反应
由于使用中药引起人体功能或器官组织的损害称为毒性反应。由于接近或超过极量用药而发生的即刻毒性反应称急性中毒反应。
由于长时间用药蓄积后逐渐发生的毒性反应称慢性毒性反应。毒性反应的发生与中药本身的毒力、用量、用药时间、体质等因素有关
一、病例报告法
这是中药不良反应监测最常用的方法，即将发生使用中药后发生不良反应的病例，作出分析、判断、确定其与使用中药的关系，然后报告卫生部药物不良反应监测中心，或在杂志上发表，以引起在同类药使用中的注意。
二、相同病种系列监测法
对使用同一种中药的相同病种病人，发生不良反应的作系列观察与分析，也是临床上十分常用的方法，如中药新药临床研究（I、II、III期）的重要内容之一，即观察其不良反应。
有关因果判断对于临床疾病和用药复杂的情况，常需要作多学科专家的综合讨论与分析，作出判断。在某些情况下确实难以判断因果关系时，必要时可采用药物流行病学的原理和方法，在大人群中作回顾性或前瞻性调查研究，以排除各种可能的干扰因素，测算出用药人群与不用药人群的相对危险度，再经过不同时间、地点人群的反复验证，才能判断不良反应的因果关系。
在根据上述标准判断药物不良反应时，下述几个方面需加以注意：
因为中药不良反应潜伏期有长有短，分析时应根据不同药物特点、不良反应情况作出分析。如果符合有助于确定因果关系。如果不符合也要考虑是否有新的不良反应发生。