非甾体类抗炎镇痛药
非甾体类抗炎药
非甾体抗炎药（non－steroidalanti－inflammatorydrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。
目前常用的非甾体类抗炎药很多,大致可分为以下几种：(1)水杨酸类：最常用的是乙酰水杨酸,即阿司匹林.它的疗效比较肯定,但副作用也十分明显.阿司匹林的制剂目前多为肠溶片,用于解热镇痛时,一般每次0.3~0.5克,每日3次,饭后口服.用于抗风湿时,每日3~4次,每次1.0—1.5克.要密切注意其副作用.(2)丙酸类：市场常见的品种有：布洛芬,芬必得,萘普生等.芬必得是布洛芬的缓释剂,该类药物不良反应较少,患者易于接收.萘普生的半衰期较长,为14~16小时,每日服用1~2次即可.用法为：布洛芬每次0.4~0.6克,每日3次；芬必得每次0.3~0.6克,每日2次；萘普生每次0.5~0.75克,每日1~2次.(3)吲哚类：有吲哚美辛(消炎痛),奇诺力(舒林酸)等.此类药物抗炎效果突出,解热镇痛作用与阿司匹林相类似.本类药中,以消炎痛抗炎作用最强,奇诺力的肾毒性最小.用法：消炎痛每日口服3次,每次50毫克；奇诺力每日2次,每次0.2~0.4克,老年人及肾功能不良者应列为首选.(4)灭酸类：有甲灭酸,氯灭酸,双氯灭酸和氟灭酸等.临床上多用氟灭酸,每日3次,每次0.2克.(5)乙酸类：以双氯芬酸钠,即扶他林为最常用.用法：每日3次,每次50毫克.它不仅有口服制剂,还有可以在局部应用的乳胶剂以及缓释剂,可以减轻胃肠道副作用.它的疗效肯定.(6)喜康类：有炎痛喜康等,因其副作用很大,近来已很少使用.(7)吡唑酮类：有保泰松,羟基保泰松等.本药因毒性大,也已很少用.药理作用编辑本段1、解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响。
非甾体类抗炎镇痛药
NSAIDs通过抑制COX影响AA代谢，减少了PGs合成，这是其抗炎、镇痛解热作用的主要机制。由于其同时抑制了正常生理需要的PGs，导致其特有的副效应。作为重要的炎性介质，PGs在炎症过程中起诸多方面的作用，如扩张血管、增加毛细血管壁的通透性、增强组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。因此，抑制PGs生成及其作用的发挥，可有效地抑制炎症。PGs的正常分泌对于维持细胞内环境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。若PGs分泌减少，可引起胃肠道内碳酸盐水平降低，上皮细胞表面磷脂颗粒减少及粘膜缺血，从而降低粘膜的防御能力。在肾脏，如肾单位PG减少可引起血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率下降，致排钠减少而水钠潴留，并导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。由于上述副效应的存在，而影响到 NSAIDs的临床应用。由此可见，欲达到治疗目的的 NSAIDs药理作用，不应是抑制PG的产生而应是阻断PG的致炎作用。多年来，临床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型等减少药物副作用，并已获一定效果。1990年Needleman实验研究人员发现，体外人体单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素激活下，合成一种不同于以往的新的COX，即把原来的COX命名为COX-1，新的COX命名为COX-2。
吲哚美辛 →PGF代谢物
磷脂酶A2 12-脂氧酶
磷脂────→花生四烯酸 ─────→ 12-HPETE→12-HETE 改变细胞的趋活性和趋向性
↑ 15-脂氧酶 →8.15-LTB4
皮质类固醇 ─────→ 15-HPETE→14.15-LTA4
→14.15-LTB
COX-1广泛分布于PG合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分蛋白。COX-1催化生成的PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。COX-1在正常情况下保持稳定水平，但当受到某些激素或生长因子激发时，水平可提高2～4倍。
非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)的使用原则
非幽体类抗炎镇痛药(NSAIDs)的使用原则
1.剂量个体化。
应结合临床对不同病人选择不同剂量，老年人应慎用，尤其对于肾功能不全、充血性心力衰竭、高血压、血小板减少或出血性疾病以及既往有消化道溃疡病史的患者应视为相对禁忌。
如使用，宜用半衰期短的药物。
阿片类药物是NSAIDs 安全有效的替代镇痛药物。
2.一般来说，中小剂量NSAlDS有退热止痛作用，大剂量才有抗炎作用。
3.通常选用一种NSAlDS,如使用一周后效果不佳，即应考虑增加剂量；在足量使用2~3周后仍无明显效果，则更换另一种，待有效后再逐渐减量。
如连续使用两种NSAlDS都无效，应不再使用同类药物。
4.不推荐同时使用两种NSAIDS,因为疗效不增加，而副作用增加。
5.在选用一系列NSAlDS后，如未出现有突出疗效，可选用便宜和安全的药物。
6•有2~3种胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物或考虑改用对乙酰氨基酚、三水杨酸胆碱镁和双水杨酯。
7.具有一种肾脏危险因素时，选用合适的NSAlDS（如舒林酸）
或考虑改用对乙酰氨基酚，有两种以上肾脏危险因素时,避免使用NSAlDs0
8,用NSAlDS时，注意与其他药物的相互作用，如B受体阻断剂可降低NSAlDS药效；应用抗凝剂时，避免同时服用阿司匹林；与洋地黄合用时，应注意防止洋地黄中毒。
9.原则上，任何NSAlDS均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应，确需长期者，应避免使用非选择性NSAlDS,老年人首选CoX-2抑制剂，用前需评估心血管风险。
10.长期应用时应注意监测基础血压、大便隐血、肝肾功能和血常规等。
解热镇痛抗炎药非甾体类抗炎药
血酶原血症、VK缺乏者禁用。
3.水杨酸反应 剂量过大（5g/日）出现，有头痛、头
晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，严重者出现高热、 脱水、惊厥、意识模糊或昏迷。立即停药，碱化尿液。
4.过敏反应 可见荨麻疹、血管神经性水肿， 过敏性休克。偶见‘阿司匹林哮喘’
吲哚衍生物
吲哚美辛 indometacin （消炎痛）
药理作用
环氧酶抑制作用强于其它药 具有显著地抗炎解热镇痛和抗风湿作用 用于前述疗产效不显著的病例。
不良反应
不良反应多，发生率高 胃肠道反应（诱发加重溃疡）、中枢神经系统反应、 抑制造血系统、过敏反应等
W. JIN
保泰松 phenylbutazone
解热镇痛作用较强 抗风湿作用很弱（对中枢环氧酶的 抑制强于对外周环氧酶的抑作用）
非那西丁
不良反应
非那西丁的代谢产物可引起 高铁血红蛋白血症。 对乙酰氨基酚长期应用可起肝毒性
对乙酰氨基酚
对氨苯乙醚
吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）
〔作用及应用〕抑制环氧酶作用强，抗炎、解热 作用显著，对炎性疼痛效果明显。用于急性风 湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、不易 控制的癌性发热。
药理作用 抗炎抗风湿作用强而解 热镇痛作用弱。
主要用于风湿性及类风湿性关节炎
不良反应
胃肠道反应、过敏反应等
选择性环氧酶－2抑制剂
尼美舒利（nimesulide）较高的选择性抑制 COX2，抗炎作用强。
抗痛风药
痛风 嘌呤代谢紊乱→高尿酸血症→尿酸盐结晶沉积于组
织中导致炎症发生
别呤醇 抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成
选择性 阿司匹林，吲哚美辛等 抑制剂
非甾体类抗炎药的不良反应
非甾体类抗炎药的不良反应一、非甾体类抗炎药的不良反应非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚是常用的非阿片类镇痛药。
非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚的镇痛作用相对较弱，且镇痛作用具有剂量上限效应。
与阿片类镇痛药相比，长期或大剂量非阿片类镇痛药的器官毒性风险显著高于阿片类镇痛药。
当非阿片类镇痛药的剂量达到一定剂量水平时，增加剂量不会增加镇痛效果，但不良反应的风险会显著增加。
因此，如果需要长期服用止痛药，或非阿片类镇痛药的日剂量达到限制剂量，应考虑改用阿片类镇痛药，或仅增加阿片类镇痛药的剂量。
（1）非甾体抗炎药的不良反应非甾体类抗炎药的镇痛作用较弱，镇痛作用有剂量封顶效应。
长期大剂量服用非甾体类抗炎药发生消化道溃疡、血小板功能障碍、肾毒性等不良反应的危险明显增加。
据美国fda的统计，使用非甾体类抗炎药达3个月或以上者，上消化道溃疡、出血及穿孔发生率为1％~2％，如达1年，则发生率为2％~5％。
据澳大利亚统计，在长期应用非甾体类抗炎药的患者中，有高达20％的人会发生胃溃疡，其中1／10死亡。
使用非甾体类抗炎药容易发生消化道溃疡的高危患者包括：老年人、消化道溃疡病史、酒精过量、重要器官功能不全、长期大剂量用非甾体类抗炎药等。
非甾体类抗炎药通过抑制前列腺素的生成，产生胃肠毒性反应。
即使给予肠溶剂型的非甾体类抗炎药或非口服用药(直肠、注射用药等)也难以避免发生消化道溃疡的危险。
非甾体类抗炎药的肾毒性易发生于老年人、合并肾脏疾病、合用肾毒性药物的患者。
减少非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚不良反应的主要措施如下：1。
选择合适的药物类型非甾体类抗炎药的不良反应发生及程度与用药种类有关。
cox-2选择性抑制剂是新一代非甾体类抗炎药，其不良反应明显低于传统非甾体类抗炎药。
cox有两个性质截然不同的异构酶，即cox-1和cox-2。
cox-1主要在血小板、胃粘膜及许多正常组织中表达，cox-1表达对保持胃和肾等器官功能平衡起重要作用。
cox-2则通常在病变时被诱导表达，在炎症及肿瘤组织中应答性暂时表达。
布洛芬药物原理
布洛芬药物原理
布洛芬是一种非处方药，属于非甾体抗炎药（非甾体抗炎镇痛药）。
其主要作用是通过抑制体内前列腺素合成，来发挥抗炎、镇痛和退热作用。
布洛芬的作用机制是通过抑制环氧化酶酶活性，特别是环氧化酶2（COX-2），阻断花生四烯酸（一种炎性介质）的代谢，
并抑制发炎过程中的前列腺素生成，从而减轻炎症反应，缓解疼痛和退热。
布洛芬通过选择性抑制COX-2以及抑制前列腺素的合成，可
以减少炎症介质的释放，降低血管通透性和充血，从而减轻组织肿胀和疼痛。
此外，布洛芬还能影响中枢神经系统，通过抑制脑内的COX-2，减少脑内前列腺素生成和释放，从而发挥
镇痛和退热作用。
布洛芬在人体内迅速吸收，并在血液中达到峰值浓度。
它通过与蛋白质结合，主要在肝脏代谢，并通过肾脏等途径排除体外。
然而，虽然布洛芬对于缓解疼痛和发挥抗炎作用非常有效，但还是存在一定的副作用风险。
常见的副作用包括胃肠道不适，如胃痛、消化不良、恶心等，还可能引发胃溃疡和出血。
此外，长期大剂量使用布洛芬还可能对肾功能造成影响。
因此，在使用布洛芬时，应按照医生的建议和药品说明书上的用药指导进行合理使用，并避免超量或长时间使用，以减少潜在的风险。
NSAIDs(非甾体解热镇痛抗炎药)
保泰松
抗炎，抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，主要用于其他药物无效的风湿类风湿关节炎，还可促进尿酸排泄，用来治急性痛风
毒性大，不良反应多且严重，如溃疡，剥削性皮炎，再生障碍贫血。
吲哚乙酸类
吲哚美辛
是最强的PG合成酶抑制药，能显著抗炎解热，对炎性疼痛明显镇痛，用于风湿类风湿关节炎，因不良反应多，仅用于不能耐受其他药的病例。
3.抗炎：可抑制炎症部位COX-2，使PG合成减少炎症减轻，此类药均能解热镇痛，但抗炎作用差别很大，吲哚美辛和吡罗昔康抗炎作用强，多数药物也有较好抗炎作用，而苯胺类几无抗炎作用，常用于风湿和类风湿关节炎的对症治疗。
水杨酸类
阿司匹林
１.解热镇痛抗风湿：有较强解热镇痛作用，常与其他药配成复方，用于头痛牙痛肌肉痛神经痛痛经发热，抗炎抗风湿作用也较强，对类风湿关节炎可迅速镇痛，目前仍为首选，抗风湿用最大耐受剂量。
２.影响血栓生成：能使PG合成酶失活，而减少血小板中TXA2生成而抗血栓形成。建议采用小剂量用于防止血栓生成，临床用于治疗缺血性心脏病，包括稳定型，不稳定型心绞痛及进展性心肌梗死患者，能降低病死率。此外，对某些术后血栓也有效
1.胃肠道反应：最常见，口服引起上腹不适，恶心呕吐，胃溃疡禁用2.凝血障碍：抑制血小板凝集，延长出血时间。严重肝损害，低凝血酶原血症，缺乏维生素K等应避免服用3.过敏：少数可出现荨麻疹，血管神经性水肿，过敏性休克，可诱发阿司匹林哮喘，用肾上腺素治疗无效，故哮喘，鼻息肉，慢性荨麻疹患者禁用
芳基烷酸类
布洛芬
用于治疗风湿类风湿关节炎，不优于阿司匹林，同类较耐受，不良反应有轻度消化不良，皮疹，偶见视物模糊，中毒性弱视
昔康类
吡罗昔康：抑制PG同吲哚美辛，对风湿类风湿疗效同阿司匹林，主要特点是半衰期长
非甾体消炎镇痛药.pptx
阻断PGE合成 体温调定点恢复
NSAIDs只能降低发热者的体温，但不能 降至正常体温以下。
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镇痛作用
Analgesic effect
NSAIDs主要用于组织损伤和炎症引起 的疼痛，如关节痛、肌肉痛等，因这些病 理过程均涉及缓激肽、PGs产生增加。且 PGE2能提高痛觉感受器的敏感性，加重疼 痛。
皮质激素
白
环氧化酶
血
细
小 板
胞
内过氧化物合酶
（PGG2 PGH2）
白三烯(LTs)
羟基二十碳四烯酸
NSAIDs
前列环素 前列腺素
血栓素A2
( PGI2 ) ( PGE1 , PGE2 ) ( TXA2 )
1971年，Jon Vane提出环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论
10
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过率，恶化高血压，从而增加心血管事件风险
心肌遭受一次或几次
3
心肌缺血预适应具有反心血复管的保短护暂作缺用血，再CO灌X-2 活性受抑制会 使心肌缺血预适应受注到抑后制，表达的一种对
随后长时间缺血损伤
抵抗能力增强的现象
4
由 COX-2 形成的PGI2 和前列腺素 E2 ( PGE2 ) 可能对大 鼠心肌细胞的氧化损伤有保护作用，选择性抑制 COX-2，减
➢ 敲除COX－2的鼠发生心肌纤维化；
Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13
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NSAIDs临床研究现状
➢ 特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统 NSAIDs
非甾体抗炎镇痛药物的不良反应
非甾体抗炎镇痛药物的不良反应抗炎镇痛药是一类具有抗炎、解热、镇痛及抗风湿作用的药物。
nsaid是临床常用药物，也是不良反应较多的一类药物。
尤其是长期大剂量应用或与其他药联用不当或有胃肠道溃疡病、肝或肾功能不良、血液病的患者不良反应发生率更高。
据美国fda的统计资料报道，约1/3的药物不良反应是由nsaid引起的。
其中以胃肠道、肝、肾血液系统的不良反应最常见。
近年来，还有长期应用nsaid 引起心血管系统不良反应的报道[1]。
我就nsaid的不良反应作一综述如下：1 不良反应1.1 胃肠道损伤是nsaid最常见的和最严重的不良反应，所有nsaid均可导致胃肠道损伤，只是损伤程度不同而已。
主要表现为胃肠道粘膜损伤、胃、十二指肠溃疡穿孔、溃疡、出血。
据国外1998年的统计分析结果表明[2]，其发生率以布洛芬最低，吡罗昔康最高，萘普生、双氯芬酸和舒林酸与阿司匹林相当，居于两者之间。
长期使用nsaid有35%-60%的患者出现胃、十二指肠糜烂，有10%-25%的患者可能出现胃、十二指肠溃疡，小于1%的患者可出现穿孔和出血。
其原因除与抑制前列腺素有关外，还与生长因子有关[3]。
流行病学调查表明，nsaid致胃肠道损伤的危险因素包括：（1）用药时间和剂量：用药时间越长、剂量越大，胃肠道损伤的发生率越高、越严重；（2）年龄60岁以上是60岁以下患者的3.4倍；（3）有胃肠道溃疡病史者是无胃肠道溃疡病史的14-17倍；（4）同时服用致溃疡药物（糖皮质激素）所致胃肠道溃疡是单用nsaid的3倍。
联用抗凝药的出血发生率也显著增加。
1.2 肾损害由于nsaid可抑制肾脏前列腺素合成，使肾血流减少、肾小球滤过率降低，故易导致肾功能损害。
其表现为急性或慢性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾和吸湿性低血钠等。
1.2.1 急性肾衰几乎所有nsaid都可引起急性肾衰。
吲哚美辛引起急性肾衰的风险最大，其次是萘普生、双氯芬酸、舒林酸、吡罗西康和布洛芬[4]。
非甾体抗炎药物
非甾体抗炎药物非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)是相对于糖皮质激素类甾体抗炎药而言的一类具有解热、镇痛及抗炎作用的非类固醇药物，临床上广泛用于风湿性疾病、类风湿性疾病、炎性疾病、疼痛、软组织和运动损伤、痛经及发热的治疗，近年来经过研究逐步用于心血管疾病及肿瘤的预防。
据不完全统计，全世界有1亿多人服用NSAIDs来缓解疼痛，在我国约占门诊总人数1/ 5-1/ 4 的病人用它来减轻各种原因引起的急、慢性疼痛。
随着此类药物的研究进展，从乙酰水杨酸到罗非昔布，其品种及临床使用范围在不断扩展[1-4]。
昔布类NSAIDs的进展尤为突出，在关节痛、术后痛、经期痛、肿瘤和神经退行性疾病上展现了良好的治疗前景。
但是一系列临床撤药事件使我们认识到，长期大量应用NSAIDs可诱发心血管疾病。
本文就NSAIDs的发展简史、分类、作用机制、药理作用和临床评价以及不良反应作如下综述。
1.NSAIDs发展简史1898年，由德国拜耳药厂首先合成的阿司匹林是最早应用于治疗风湿热及关节炎的药物。
由于其明显的胃肠道副作用，逐渐被新上市的NSAIDs所取代。
1952年，保泰松（苯丁唑酮）问世，是第一个被命名的非甾体抗炎药。
因其强大的抗炎镇痛作用而广泛用于风湿病的治疗长达30多年。
20世界80年代，因血液系统不良反应不断出现而被逐渐限制使用或禁用。
1963年，吲哚乙酸类NSAIDs的代表药物消炎痛（吲哚美辛）上市，其抗炎、镇痛及解热作用较强，因胃肠道、肝肾毒副作用仍然很严重而逐渐少用。
1969年，布洛芬(异丁苯丙酸)上市，随之丙酸类NSAIDs的萘普生（甲氧萘丙酸），苯乙酸类NSAIDs的双氯灭痛（双氯芬酸），昔康类NSAIDs的炎痛喜康（吡罗昔康）等相继问世。
它们有良好的疗效，而且不良反应较少，因为受到医患双方的青睐[5-7]。
20世纪80年代，新型烯醇类NSAIDs，如美洛昔康；磺酰苯胺类NSAIDs，如尼美舒利；萘基烷酮类，如萘丁美酮先后面世，在维持原有NSAIDs的疗效基础上，这些药物的副作用有所下降。
非甾体类抗炎药
解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。
由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDS）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDS）。
阿司匹林是这类药物的代表，故又将这类药物称为阿司匹林类药物。
目录一、NSAID的作用机制不同种类的NSAID有相同的作用机制。
它们都是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。
前列腺素有许多功能：使血管通透性增加；各种组织动脉扩张；调节肾血流，使肾滤过率增加；促进钠排泄，降低血压；抑制胃酸分泌；使子宫肌纤维收缩，溶解黄体；舒张气管平滑肌；使鼻粘膜血管收缩；抑制血小板聚集；促进骨吸收；抑制甘油脂分解等。
NSAID除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。
也正因为NSAID抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，还同时出现相应的副作用。
主要表现在胃肠道与肾脏两方面。
二、NSAID的分类和用法（一）NSAID的分类NSAID种类繁多，美国食品医药管理局（FDA）确认的NSAID分成三类：即乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林；非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳（二氟苯水杨酸）、双水杨酸酯；非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡罗昔康（炎痛喜康）、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。
也有文献按药物的半衰期长短分类。
半衰期长的药物，如萘普生、芬布芬、舒林酸、吡罗昔康等每日服2次或1次即可，而半衰期短的药物则应每日给予3～4次。
若给予阿司匹林每日3000mg以上，则半衰期明显延长。
（二）NSAID的选择为评价NSAID的药效，对绝大多数NSAID都和普通阿司匹林进行过比较。
解热镇痛抗炎药(非甾体抗炎药)
脂氧化酶
脂氧化物
血 小 板
花生四烯酸
白 细 胞
（）
糖皮质激素
环氧化酶（COX）
内过氧化物
PGG2 PGH （）
白三烯 羟基二十碳烯酸
前列环素 PGI2
NSAID s
前列腺素 血栓素A2 PGE1,PGE2
按结构分类及发展史
按结构分类及发展史
保泰松 （1949 年），羟布 宗 布洛芬 （1969 年），洛索 洛芬、萘普 生
COXⅠ
0.0015 1.6 0.028 4.8 0.082 0.214 1.57 9.5 7.0 >10 15 0.018
COX Ⅱ
0.906 277.0 1.680 72.8 0.102 0.171 1.10 5.0 1.0 0.07 0.04 0.0015
COXⅡ/COXⅠ
600 173 68 15.16 1.25 0.08 0.70 0.58 0.143 < 0.07 0.0027 < 0.0013
解热镇痛抗炎药
生活中常见的那些NSAIDs
双氯芬酸钠肠溶片
小剂量阿司匹林肠溶片
对乙酰氨基酚缓释片 洛索洛芬片
快速镇痛、抗炎 抗血小板 解热镇痛 抗炎
前言
解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesic and
antiinflammatory Agents)，又称非甾体抗炎药 （Non-steroidal anti-infammatory drugs， NSAIDs），全球用量仅次于抗感染药物。 非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛 作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的糖 皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。
解热镇痛药非甾体抗炎药和镇痛药
炎症和疼痛的产生？ ——前列腺素（PG)
一类不饱和脂肪酸； 五元脂肪环上取代基(主要是羟基和氢)的
不同，有不同的类型。 存在于动物和人体中；
前列腺素PG
全身许多组织细胞都能产生前列腺素，并 非只由前列腺分泌。
炎症和疼痛的产生？——前列腺素
具有多种生理作用的活性物质； 致热痛物质、炎症介质。 解热镇痛药、非甾体类抗炎药：怎么设计？
黄体素浓度不够的基础体温曲线图
排卵期体温上升缓慢； 体内分泌的黄体素浓度不够； 排卵不良，受孕机率下降； 就医
怀孕的基础体温曲线图
已经怀孕，因黄体受到胚胎分泌荷尔蒙 支持，继续分泌黄体素，体温持续高温。
疑似早期流产的基础体温曲线图
高温持续约20天后降温。一般是早期流产的征兆 ，如发现有这样的基础体温，应及早到医院就诊，查 明原因
阿司匹林不良反应
胃肠道反应：直接刺激胃粘膜；长期服用诱 发和加重溃疡。
凝血障碍：有出血倾向、肝功能障碍、血友 病、VK缺乏者禁用。
水杨酸反应：剂量过大，出现头痛、头晕 、恶心、呕吐、耳鸣、听力障碍，严重者出 现高热、脱水、惊厥、意识模糊或昏迷。立 即停药，碱化尿液。
对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
治疗普通感冒的中成药：
成分：胆酸、猪去氧胆 酸、珍珠母、栀子、水 牛角、板蓝根、黄芩苷 、金银花。
适应症：清热解毒，镇静安神。用于外感 风热时毒、火毒内盛所致高热不退、烦躁 不安、咽喉肿痛、舌质红绛、苔黄、脉数 ；上呼吸道感染，病毒性感冒，急性扁桃 体炎，急性咽炎，急性气管炎，高热等症 属上述症候者。
本章重点
解热镇痛药、非甾体抗炎药和镇痛药的作用 机制及区别。
典型解热镇痛药阿司匹林和扑热息痛的作用 特点。
解热镇痛非甾体类抗炎药PPT
常人无影响 • 消除疼痛：钝痛（牙痛、头痛、
神经痛、关节痛等慢性疼痛） • 多数兼具抗炎作用 • 分类： • 水杨酸类，（酰化）苯胺类，吡
唑酮类
3
（一）水杨酸类
阿司匹林的发现
酸性强，胃 肠道刺激！
柳树皮减 轻疼痛-发 现水杨酸
Buss首次用 水杨酸钠作 为解热镇痛 和抗风湿药
04 掌握典型药物：羟布宗、舒林酸、 布洛芬、萘普生、吡罗昔康
05 了解非甾体抗炎药的作用 机制
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Thanks!
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活性与酸性密切相关
用吡咯、异恶唑替换吡
唑环有活性，环戊烷、
环戊烯环活性消失
丙基、丙烯基有抗炎活性， γ-羟基正丁基无活性， γ-酮基正丁基活性增加
对位引入羟基活性增加
19
（二）芳基烷酸类
NSAIDs中数量最多、发展最快的一类药物。
20
吲哚美辛结构改造
• 电子等排原理， 将吲哚环上的N-换成-CH-
➢ 不含羧酸抗炎药 ➢ 基本结构：1, 2-苯并噻嗪 ➢ 无羧基，但有酸性（pKa = 4-6） ➢ 胃肠道刺激反应小 ➢ 半衰期长，多为长效抗炎药
30
代表性药物
电子等排策略
吡罗昔康 第一个上市的昔康类药物 口服吸收快，显效迅速持久 长期服用副作用小，耐受性好
31
1,2苯并噻嗪类构效关系
优势 ➢ 目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物
39
典型药物——罗非昔布和伐地昔布
1999年墨西哥上市 几乎无COX-1抑制作用 严重的副作用：心脏病、心肌梗死、脑卒中 撤市，理赔达48.5亿
2001年美国上市 对COX-2抑制作用是COX-1的28000
解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为
解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。
这两类药物都具有相似的解热、镇痛和抗炎作用。
本类药物的镇痛作用机制不同于作用于中枢阿片受体的镇痛药，其消炎作用的机制不同于具甾体结构的肾上腺皮质激素类抗炎药物。
近年来解热镇痛药和非甾体抗炎药物的作用机制被逐渐说明，都是作用于体内环氧合酶，抑制前列腺素的分解。
这两类药物并无实质的区别,故总称非甾体抗炎药。
第一节 解热镇痛药解热镇痛药，是一类能降低过高的体温〔对正常人的体温没有影响〕，并能缓解疼痛的药物。
其镇痛范围仅限于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛等，即作用部位主要是在外周，对创伤性疼痛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛那么有效，因此不能替代吗啡类镇痛药运用。
这一类药物的大少数对风湿病和痛风疼痛能减轻其症状。
除苯胺类药物外，均有一定抗炎作用。
常用的解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。
1、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早运用的解热镇痛药之一。
由于水杨酸的酸性较强，pKa 值为 3.0，对胃肠道抚慰大，现只供外用治疗皮肤病。
水杨酸乙酰化后成为阿司匹林〔Aspirin 〕，反作用较低，在临床上普遍运用，已有百年的历史。
OOHOHOH OOCH 3O水杨酸 阿司匹林但阿司匹林在口服大剂量或临时运用时仍对胃粘膜有抚慰，甚至惹起胃出血。
被以为是游离羧基对胃壁抚慰所致，因此将阿司匹林作成盐，酰胺或酯的衍生物，它们对胃肠道抚慰性较小。
在临床上运用的有乙酰水杨酸铝(Aluminium acetyl salicylate)，乙氧苯酰胺(Ethoxy benzamide)，赖氨匹林〔Lysine Acetylsalicylate 〕，和贝诺酯〔Benorilate 〕等。
O CH3OOONH 2OCH 3O乙酰水杨酸铝 乙氧苯酰胺NH2OH NH 2OOH O CH 3OOOOCH 3O N HCH 3OO赖氨匹林 贝诺酯这些阿司匹林的衍生物有些是阿斯匹林的盐，如乙酰水杨酸铝和赖氨匹林；有些是阿斯匹林的前药〔prodrug 〕方式，即在体外无活性或活性较小，在体内经酸或酶水解成阿司匹林起作用，如贝诺酯，阿司匹林那么为它们的原药。
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药理学作业B20085132 尹和英非甾体类抗炎镇痛药非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。
在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。
第1节概述炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。
对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。
但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。
水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林(1899)、保泰松(1949)、吲哚美辛(1963)等相继介绍到医学领域。
自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。
长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶(prostaglandins synthetase，PGs)的作用，并于1971年证实, NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成-环氧化酶(cyclooxygenase，COX)而减少或阻断前列腺素(PGs)的合成实现其抗炎作用。
PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。
一、花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。
当细胞膜受到某种刺激(如炎性刺激)时，膜磷脂由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA，AA经环氧酶(COX)和脂氧酶(lipoxygenase LOX)两条途径氧化成不同的代谢产物。
(一) 脂肪酸环氧(化)酶途径环氧化酶(COX)存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。
AA经COX催化后转化为PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。
PGG2、PGH2不稳定第一节镇痛药镇痛药是一类主要作用于中枢神经系统，选择地消除和缓解疼痛的药物。
它与体内脑啡肽神经元释放的内源性物质脑啡肽一样，直接作用于阿片受体，通过激动阿片受体，激活脑内抗痛系统，阻断痛觉传导，提高痛阀，产生中枢性镇痛作用的。
故镇痛药作用机理不同于解热镇痛药，能缓解解热镇痛药不能控制的剧烈疼痛，如严重创伤、烧伤、外科手术及恶性肿瘤等引起的各种急性锐痛，以减轻病人痛苦，防止病情恶化，有利于治疗和恢复健康。
治疗量的镇痛药在消除和缓解疼痛的同时，不影响触、听、视觉等其它感受，但能减轻由疼痛引起的恐惧、紧张、焦虑不安等情绪反应，从而使病人对疼痛易于接受，并可产生不同程度的欣快感。
欣快感可诱使病人渴望再次用药、反复用药以致成瘾，故此类药物又称为“成瘾性镇痛药”或“麻醉药品”，因此，本类药物必须按《麻醉药品管理条例》严格管理，控制生产、供应和使用，以保障人民身体健康。
阿片具有悠久的药用历史，很早就用于镇痛止咳，1806年从阿片中提取分离得到纯品吗啡，1925年罗宾逊阐明了其化学结构，直到1952年由盖茨等人全合成成功才证实了吗啡的立体结构，至此，吗啡成为最早发现并应用于临床的有效镇痛药。
吗啡虽具有优良的镇痛及止咳功效，但其有容易成瘾的缺点，而且染上吗啡瘾的人很难戒断，所以寻找有效而不易成瘾的镇痛药，是医学界发现吗啡以来迫切需要解决的问题。
人们首先对吗啡结构进行修饰，将吗啡酚羟基烃化制得甲基吗啡（可待因）和乙基吗啡（狄奥宁），成瘾性小，但镇痛效果较吗啡差，如可待因主要作镇咳药用，乙基吗啡主要作局部刺激药用。
将吗啡两羟基乙酰化制得海洛因，镇痛作用大大增强，但毒性、成瘾性均大于吗啡，不为临床使用，现已被列入禁用毒品。
然后将吗啡结构进行改造，简化吗啡结构，经过几十年的研究，已合成了许多镇痛作用比吗啡强、成瘾性小，结构简单的有临床价值的合成代用品如哌替啶、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。
其中镇痛新为非成瘾性镇痛药。
镇痛药按来源分为生物碱类和合成代用品两大类。
一、生物碱类盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride本品为17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸三水合物。
本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末；无臭；遇光易变质。
溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚；比旋度为－110.0°至－115.0°(2%的水溶液)。
本品的游离体吗啡分子结构中具有酚羟基，同时具有叔胺，故呈酸碱两性，既溶于碱，又溶于酸。
临床上常用其盐酸盐。
本品分子中的酚羟基，在中性或碱性条件下极易被氧化破坏失效，氧化产物主要为毒性较大的双吗啡（伪吗啡7-1）以及其它有色物质，故其注射液变色或产生沉淀即不可供药用。
为防止盐酸吗啡注射液氧化变质，在配制时应采用一系列防氧化措施：如调稳定pH为 3.0~4.0；使用中性玻璃的安瓿；充惰性气体氮气或二氧化碳驱氧；加EDTA-2Na减少重金属离子影响；加亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或维生素C等作抗氧剂；加0.05%对氯间酚阻止某些真菌引起的氧化；采用100℃流通蒸汽灭菌30min等。
本品可被铁氰化钾氧化生成双吗啡，铁氰化钾则被还原成亚铁氰化钾，后者可与三氯化铁试液作用生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝7-2）而显蓝色。
若直接与铁氰化钾试液作用，则显蓝绿色。
借此可鉴别之，并可区别可待因（可待因分子中不含酚羟基，无上述反应）。
吗啡有许多显色反应可供鉴别：与甲醛硫酸试液反应显紫堇色，而芬太尼和哌替啶显橙红色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色；与中性三氯化铁试液反应显蓝色。
吗啡在硫酸、盐酸或磷酸中加热，经脱水及分子重排，生成去水吗啡（阿扑吗啡7-3）。
阿扑吗啡可被稀硝酸氧化，生成红色的醌型化合物（7-4）。
也可被碘溶液氧化，生成翠绿色的化合物，在水及乙醚存在时，醚层为深宝石红色，水层为绿色。
利用此性质可检查吗啡中有无阿扑吗啡存在。
本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
本品为镇痛药。
用于剧烈疼痛及麻醉前给药。
易产生成瘾性和耐受性。
本品应遮光，密封保存。
盐酸阿扑吗啡 Apomorphine Hydrochloride本品为(R)-6-甲基-5,6,6α,7-四氢-4H-二苯并〔de，g〕喹啉-10,11-二酚盐酸盐半水化合物。
本品为白色或灰白色有闪光的结晶或结晶性粉末；无臭；在空气或日光中渐变绿色。
溶于热水，略溶于水或乙醇，极微溶于氯仿或乙醚。
本品分子结构中具有二个酚羟基，极易氧化，固体露置空气中或日光下极易氧化变质，生成邻二醌结构的绿色物质，其水溶液氧化更快。
故配制其注射液时应采用一系列防氧化措施：如调稳定pH为 2.5~4.0；加焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作抗氧剂；充惰性气体氮气或二氧化氮驱氧；置中性玻璃的安瓿中；采用间歇灭菌或过滤灭菌法灭菌等。
本品易氧化，其水溶液与硝酸作用，生成暗紫红色的邻醌化合物。
其水溶液加碳酸氢钠试液，则析出白色或绿白色的去水吗啡沉淀，加碘试液，并强力振摇，因氧化作用渐变为翠绿色，静置后分层，乙醚层显深宝石红色，水层仍显绿色。
本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
本品为催吐药。
用于误食毒物而不宜洗胃患者的催吐，因催吐作用很强，易引起虚脱的危险，应慎用。
应遮光，密封保存。
二、合成代用品盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride本品为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。
本品为白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。
易溶于水或乙醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。
熔点186℃~190℃。
本品分子结构中虽具有酯键，但由于苯基空间位阻效应的影响，水解的倾向性较小，其水溶液在pH为4.0~6.0时较稳定，短时间煮沸也不致破坏，故可制成注射液供临床使用。
本品的水溶液用碳酸钠试液碱化后，析出油状物哌替啶，如以乙醚提取，蒸去乙醚，游离的哌替啶先呈油状物析出，冷却后渐凝成黄色或淡黄色固体，熔点为30℃~31℃。
本品的乙醇溶液与三硝基苯酚（苦味酸）的乙醇溶液反应，析出黄色结晶性的苦味酸盐沉淀，熔点为188℃~191℃。
本品与甲醛硫酸试液作用，显橙红色，可与吗啡区别（吗啡显紫堇色）。
本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
本品为镇痛药。
其镇痛作用虽弱于吗啡，但起效快，且成瘾性比吗啡低，因此临床上几乎取代了吗啡。
同时具有阿托品样的解痉作用，故对平滑肌痉挛引起的剧烈内脏绞痛，有较好的疗效。
亦可用于麻醉前给药及人工冬眠。
久用可成瘾。
应密封保存。
枸橼酸芬太尼 Fentanyl Citrate本品为N-〔1-(2-苯乙基)-4-哌啶基〕-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。
本品为白色结晶性粉末；味苦；水溶液呈酸性反应。
易溶于热异丙醇，溶于甲醇，略溶于水或氯仿。
熔点148℃~151℃。
本品的水溶液滴加氢氧化钠溶液，析出游离芬太尼，熔点为83℃~84℃。
与苦味酸试液作用，生成苦味酸盐，熔点为173℃~176℃。
另本品可与甲醛硫酸试液反应，显橙红色，可与吗啡区别。
本品的水溶液显枸橼酸盐的鉴别反应，与吡啶-醋酐（3∶1）溶液作用，生成黄色到红色或紫红色的溶液。
与稀硫酸共热至沸，加高锰酸钾试液，振摇，紫色即消失，溶液分成两份，一份中加硫酸汞试液，另一份中逐滴加溴试液，均生成白色沉淀。
本品为镇痛药。
镇痛作用较吗啡强100倍，用于各种剧痛，与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。
应密封保存。
三、镇痛药的构效关系分析吗啡和合成镇痛药的化学结构与镇痛剂的受体活性部位的图象，一般认为镇痛药与受体进行多点结合而发挥镇痛效应，镇痛效力的差异随药物空间结构不同而异。
通常镇痛药应具备下列结构特征：1. 分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应的部位通过范德华力相联结。
2. 分子中应具有一个碱性中心。
通常为一个叔胺氮原子，在生理pH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面阴离子部位结合。
3. 碱性中心和平坦结构的芳环应处同一平面上，以便与受体结合，并且联结它们两者之间的烃链部分在立体构型中应突出于平面之前方，以便与受体空穴部分相契合。
4. 芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺氮原子之间的距离相隔两个碳原子。
5. 如在分子的合适部位存在可与受体形成其它类型的化学键（如氢键等）者将有助于增强镇痛的效力。