第四章 补体系统

合酶解，可释放出一个33KD的Ba片段而留下一个结合着的63KDBb片 段。Bb片段粘附于C3b或C3(H2O)形成C3bBb，此即为替代途径的C3转 移酶；其中Bb作为丝氨酸蛋白酶可裂解C3。C3bBb不稳定，衰变很快 (除非有P因子与之结合可稳定之)。P因子(备解素)与C3bBb结合可稳 定后者，通过替代途径C3转化酶产生的某些C3b分子可沉淀于邻近 的细胞表面，并与C3转化酶结合形成新的较大的复合物C3bBb3b,这即 是C5转化酶，其功能是裂解C5。从这一步再往后就是与经典途径共 同的末端－－形成攻膜复合物。 替代途径的特点是：通过C3转化酶的作用开始于C3内部硫脂键 的自发水解，这使C3b可以持续（低水平）产生，此状态称为C3接 近停滞。另外，替代途径的活化是补体系统的一个重要的放大机制 。稳定的C3bBb3b复物合可以产生许多C3b分子，反过来，C3b停留于 同一表面可以形成更多的C3转化酶。因此，C3b既是C3转化酶的成 分，又是C3转化酶的作用产物；这种状态就是替代途径的正反馈放
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4.免疫复合物的溶解和吞噬清除 少量的免疫复合物在循环中可持续形成，而当机体对大量的循 环抗原产生强力的体液免疫应答时，免疫复合物可急剧增加；这些 免疫复合物是有害的，因为它可停留在血管壁上，活化补体并引起 损伤周围组织的反应。但是，由于免疫复合物的形成不仅要求 IgFab段与抗原的多价结合，而且要求并列的IgFab段产生非共价相 互作用。当补体与Ig结合后能够在空间上阻碍Fc-Fc的相互作用， 从而抑制新的免疫复合物形成，或使巳形成的免疫复合物不稳定。 补体系统还可通过单核吞噬细胞系统促进循环中免疫复合物的清除， 此功能主要由红细胞表面的CR1介导；
MASP1可以直接裂解C3形成替代途径中的C3转化酶C3bBb ，参与并加 强替代途径的正反馈。因此MBL途径对经典和替代途径有交叉促进作 用。
4. 攻膜复合物(MAC) 补体激活途径所形成的C5转化酶均可裂解C5，进而引起补体系 统终末成分的活化，并形成杀细胞的攻膜复合物插入细胞导致细胞 死亡。 C5转化酶促使C5与C3b结 合并发生α 链的裂解，产生 出C5a和C5b；其中C5b留在细 胞表面并与C6结合，形成C5b6 复合体。该复合体较稳定，但 与细胞膜的结合不够牢；当C7
C3是由α β 肽链组成的异二 聚体可溶性血清蛋白，约 195KD。C3转移酶切除C3α 链上一个约9KD的小片段(即 C3a)，而残留的大片段分子 为亚稳定的C3b(与水反应可 产生灭活C3b副产品)。约有 10%的C3b分子可与细胞表面 的或巳连接有C4b2a的Ig分子 以共价键连接，由此生成新 的复合物C4b2a3b ,此即为经典 途径的C5转化酶。
1.经典途径 免疫复合物(IC)依次 激化C1q、C1r、C1s、C4 、C2和C3，形成C3和C5转 化酶，这一途径称为经典 途径，是抗体介导的体液 免疫反应的主要方式。
参与经典的补体固有成分包括：C1q、C1r、C1s、C2、C4和 C3， 整个过程大致可分为一两个阶段，即识别、活化。 识别阶段是抗原抗体结合后，抗体铰链区发生构象改变，其Fc段 的补体结合部位暴露，补体C1可与之结合以启动激活过程。C1q是与 Ig分子结合的亚单位(以 其羟基端的球状体与Ig 的补体结合点结合而使补 体激活)，C1r、C1s是蛋 白酶解级联反应所需的丝 氨酸脂酶酶原。当C1q与 Ig结合后可引起相关的 C1r部分活化，两个C1r分 子相互裂解产生一个57KD 的链和一个28KD的链，
这个28KD的片段即为C1r,其具有丝氨酸脂酶活性，它可以裂解C1s分 子，同样形成57KD和28KD片段。这个小片段即为C1s,其具有丝氨酸 蛋白酶活性，并作用于C4和C2。 活化阶段是 从C4裂解开始经 级联反应直至C5 转化酶的生成。 C1s裂解C4的α 链，由此产生一 个8.6KD的C4a和 一个较大的C4b成 分。部分C4b硫脂 键可经转酯作用 分别与细胞表面
2. 替代途径(旁路途径) 不经C1、C4、C2而由 C3、B因子、D因子、P因子 等参与的补体活化过程称为 替代途径(或备解素途径)。 替代途径的激活与IC无关， 是非特异性的某些细菌、革 兰氏阴性菌的内毒素、酵母 多糖、葡聚糖以及其他哺乳 动物细胞均可直接激活替代途径。替代途径是通过C3的两种改变形 式的任意一种而启动的：第一种是C3b来自经典途径；第二种称为 C3(H2O)的是由C3内部硫酯键进行缓慢自发性水解时产生的。C3b或 C3(H20)与B因子结合形成复合物，而此时的B因子易被D因子蛋白结
补体在某些微生物表面的活化促进了吞噬细胞与微生物的粘连，从 而杀伤微生物。对微生物的C3b和iC3b依赖的吞噬作用主要是抗全 身性细菌、真菌感染的防御机制。 3.超敏毒素和炎症反应 C3a、C4a和C5a被称为超敏毒素；因为它们能诱导释放可溶性 介质(脱颗粒)而引起超敏反应所特有的血管通透性快速增加。C3a 、C4a受体表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、平滑肌细胞和淋巴细 胞上；C5a受体表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单 核吞噬细胞和内皮细胞上。超敏毒素结合于肥大细胞、嗜碱性粒细 胞的主要作用是脱颗粒和释放血管活性介质(如组胺可增加血管通 透性并刺激内脏平滑肌收缩)；超敏毒素也可与平滑肌结合并刺激 其收缩。C5a对中性粒细胞是一种趋化吸引剂，它能直接刺激这些 细胞朝着高浓度部位移动；其也可引起不依赖组胺的血管通透性增 加。这些作用共同促使细胞和血清蛋白成分的聚集，造成对感染性 和异物性颗粒有效的急性炎症反应。
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成分加入后就形成了C5b67，使复合物的亲脂性增加并开始插入细胞 形成C8受体。C8与受体结合后其γ 链 便插入细胞膜中使复合物更加牢固 结合于细胞膜；虽此但其仍不能溶 细胞。只有当C9参与后才可产生强 大的溶细胞作用。
第三节 补体的生物学功能
补体的生物学功能分为两大类，即通过MAC介导的细胞溶解和补 体蛋白裂解片段的生物学作用。 1.补体介导的溶细胞作用 对微生物特异的Ab可结合于微生物并在其表面活化补体，从而 引起溶细胞。有些微生物在缺乏Ab的情况下也可活化替代途径而同 样引起溶细胞。(然而，对补体介导溶细胞的获得性耐受则是某些微 生物逃避宿主免疫力的一种机制。)在某些病理状况下，补体还可引 起宿主细胞的溶解而导致自身组织损伤和疾病。 2. 对微生物的吞噬调理和促进 经典途径和替代途径所产生的C3b和iC3b均可特异性与中性粒细 胞和吞噬细胞表面受体结合而引起调理，故它们均可称为调理素。 在较低程度上它们可与CR1结合，iC3b还可与CR3和CR4结合，所以
大作用。经典途径产生的C3b可触发替代途径，而替代途径C3转化酶 同样是经典途径补体活化启动的放大机制。通过替代途径C3转化酶 产生的C3b沉积于邻近表面并与C3转化酶结合形成C5转化酶C3bBb3b。 3. 凝集素途径（MBL途径） 补体活化的凝集素途径与经典途径的过程基本相似，差别在于 该途径的激活物为非免疫性物质，即不是Ag-Ab复合物。此外，凝集 素途径绕过了C1，当甘露聚糖结合蛋白(MBP)与细菌或病毒表面的甘 露聚糖残基结合后，可与甘露聚糖相关的丝氨酸蛋白酶(MASP)结合， 后者可代替经典途径的C1酯酶，水解C4和C2形成C3转化酶，其后的 反应过程就与经典信息系统相同。所以，凝集素途径是机体早期抵 抗病原微生物感染的一种防御机制。 MBL的主要过程是：血浆凝集素直接识别多种病原细胞表面大范 围重复的糖结构，进而依次活化MASP、C4、C2、C3，并形成与经典 途径相同的C3和C5转化酶，从而激活补体级联酶促反应。
MBL是一种钙离子依赖 的凝集互素，属胶原凝 集素家族；其结构与 C1q类似，由三条相同 的多肽链组成一个单位 ，每条多肽链从N-端到 C-端依次为信号肽区， 胶原样区，颈区和糖识 别区CRD，2-6个亚单位 相连形成多聚体。 MASP(MASP1,2,3和sMASP)经典与经典途径的C1s同属MASP家族，其 中仅MASP1,2有蛋白酶活性；活化的MASP2以类似于C1s的方式依次 裂解C4和C2，并形成C3转化酶C4b2a ，进而激活后续的补体成分。
第一节 补体系统组成及理化特征
1. 补体系统组成 构成补体系统的30余种成分按其生物学功能可分为三类，即存 在于体液中参与补体激活级联反应的各种固有成分；以可溶性或膜 结合形式存在的各种补体调节蛋白；介导补体活性片段或调节蛋白 生物效应的各种受体。 国际卫生组织的专门命名委员会对已知的补体各种成分进行了 统一命名；如①参与补体激活经典途径的固有成分按其被发现先后 分别命名为C1(qrs)、C2„„C9；②系统的其他成分则以英文大写字母 表示，如B因子、D因子、P因子、H因子等；③补体调节蛋白多以其 功能命名，如C1 抑制物，C4结合蛋白、促衰变因子等；④补体可分 解为小的片段，如C3→C3a+C3b(a示小片段，b示大片段)。当补体 为激活状态则在数字上加一横表示(C1，C42„)，而补体的灭活状态 则以加i尾表示(C2ai，..)。
2.补体理化特征 补体系统各成分均为糖蛋白，但有关不同的肽链结构。各成分 分子量变动范围很大，低者约为25KD(如D因子)，高者可达400KD (如C1q)。血清中补体蛋白约占总蛋白的5-6%，总含量相对稳定。 各种成分中以C3含量最高(1200mg/l)，D因子最低(1-2mg/l)。多数 补体分子为β -球蛋白，少数为α -球蛋白(C1s，D因子)和γ -球蛋 白(C1q、C8)。有些补体固有成分对热不稳定，56℃处理10-30分钟 即可灭活；即使是室温下也很快失活，0-10℃中仅可保持活性三天， 故补体保存应在-20℃以下。另外，紫外线照射、机械振荡或某些 添加剂均可能使补体失活。
第二节 补体的活化 在生理条件下，血清中大多数补体成分是以无活性的酶的前体 形式存在，只有在某些激活物的作用下或在特定表面上，补体各成 分才能依次活化。由此形成了一系列扩大的连锁反应，最终导致溶