药物靶标预测技术在中药网络药理学中的应用

药物靶标预测技术在中药网络药理学中的应用

作者：吴纯伟路丽梁生旺陈超王淑美

来源：《中国中药杂志》2016年第03期

[摘要]近年来，随着网络药理学逐渐兴起，特别是“网络靶标”概念的提出，引发了中医药新的研究热潮。其所强调的整体性与系统性和中医药理论不谋而合，能够很好的解释中医药的深刻内涵，包括中药作用机制解释，药效物质的寻找，君臣佐使配伍机制阐释等，更加适合中医药的学术特点和实际。而如何高效快速地识别大量的药物与靶标蛋白间的相互作用则成为中药网络药理学研究中的一个关键问题。药物-靶标相互预测技术作为一种高效而高通量的手段，能够减少成本，快速预测成分靶标，为中药网络药理学的应用奠定基础。事实上，针对庞大的化合物和靶标数据库，不同的预测方法和技术都被开发出来，并用于预测药物和靶标的关系，且已经有许多虚拟筛选技术成功的应用于网络药理学中。根据预测原理的不同，药物-靶标相互预测技术和策略大致可以分为4类，即基于配体的预测方法，基于靶标的预测方法，机器学习方法和组合应用的预测方法。该文就药物靶标预测方法及其在中药网络药理学的应用现状进行较系统的阐述，希望能够为广大中药研究者提供有益的参考和借鉴。

[关键词]药物靶标预测技术；中药网络药理学；基于配体的预测方法；基于靶标的预测方法；机器学习方法

[Abstract]In recent years， network pharmacology has been developed rapidly， and especially，the concept of ″network target″ has brought a new era in the field of traditional Chinese medicine （TCM）. The integrity and systematicness emphasized in network pharmacology comply with the characteristics of holistic view and treatment in Chinese medicine. It can provide deeper insights into the underlying mechanisms of TCM theories， including the illustration on action mechanism of Chinese medicine， selection of pharmacodynamic materials and the combination principles of various Chinese herbs， etc. Therefore， this theory is more suitable for TCM academic characteristics and practical conditions. The key problem in network pharmacology is how to efficiently and quickly identify the interactions between large amounts of drugs and target proteins. As an efficient and high throughput way， drug-target prediction technology can reduce costs， quickly predict the component targets， and provide foundation for the application of TCM network pharmacology. In view of the large amount of compounds and target databases， different prediction methods and technologies have been developed， and used to predict the drug-target interactions. Many virtual screening technologies have been successfully applied to network pharmacology. Based on different prediction principles， drug-target prediction technology can be generally divided into four types： ligand-based prediction， receptor-based prediction， machine learning and combined prediction. In this paper， we are going to review the prediction methods of drug-target interactions

and give acomprehensive elaboration of their application in network pharmacology of TCM， hoping to provide beneficial references for various Chinese medicine researchers.

[Key words]predictions of drug-target interactions； network pharmacology of traditional Chinese medicine； ligand-based prediction； receptor-based prediction； machine learning

中医药理论体系具有整体观和辨证论治的特点，在临床上使用疗效显著，但由于中药具有多成分、多靶点协同作用的特点，使得中药药效物质基础不明确、作用机制不清楚，很难从整体到组织器官、细胞和分子水平进行全面系统地研究[1]。因此，中药研究急需新的研究方法的出现。网络药理学[2]的兴起对中医药是一个很好的契机，网络药理学是指将药物作用网络与生物网络整合在一起，分析药物在此网络中与特定节点或模块的相互作用关系，从整体的角度去探索药物与疾病间的关联性，发现药物靶标，指导新药研发[3]。其所强调的整体性与系统性和中医药理论不谋而合，能够很好的解释中医药的深刻内涵，包括中药作用机制解释，药效物质的寻找，君臣佐使配伍机制阐释等，更加适合中医药的学术特点和实际[1，4]。而如何高效快速地识别大量的药物与靶标蛋白间的相互作用则成为中药网络药理学研究中的一个关键问题。药物-靶标相互预测技术作为一种高效而高通量的手段，能够减少成本，快速预测成分靶标，为中药网络药理学的应用奠定基础。事实上，针对庞大的化合物和靶标数据库，不同的预测方法和技术都被开发出来，并用于预测药物和靶标的关系，并且已经有许多虚拟筛选技术成功的应用于网络药理学中。

根据预测原理的不同，药物-靶标相互预测技术和策略大致可以分为4类，即基于配体的预测方法、基于靶标的预测方法、机器学习方法、组合应用的预测方法。本文就药物靶标预测方法及其在中药网络药理学的应用现状进行较系统的阐述，希望能够为广大中药研究者提供有益的参考和借鉴。

1基于配体的预测方法

基于配体的预测方法主要包括化学相似性搜索、药效团模型。基于化学相似性的预测方法基本理论是，具有化学相似性的配体，也具有类似的生化活性，即可以结合相似的靶标，从而确定靶标蛋白之间的关联性，预测药物靶标[5]。药效团是指配体对靶标蛋白识别起关键作用的分子结构要素，包括氢键受体、氢键供体、疏水基团等。基于药效团的药物筛选是利用特定靶点活性的药效团模型在化合物数据库中进行三维结构筛选，可与之相匹配的化合物具有与药效团相应的潜在靶点活性[6]。

1.1化学相似性搜索（chemical similarity research）化学相似性搜索利用化学描述符，将配体小分子的结构或其他信息数学化，并用一串可比较的数字描绘一个配体小分子来计算2个配体分子之间的化学相似性[5]。化学描述符主要是二维和三维的，例如Daylight，GpiDAPH3，FEPOPS等，常用的相似性系数是tanimoto coefficient（即 TC）。经典的二维化学相似性搜索方法便是化学相似性系综法（similarity ensemble approach，SEA），SEA是由Michael J Keiser