胰岛素研发状况分析及市场前景展望

胰岛素研发状况分析及市场前景展望

作者：Lijun Wei voyager88

在物质生活得到不断满足的今天，糖尿病成为人们“甜蜜的烦恼”，在Ⅰ型糖尿病和口服降糖药无法控制血糖的Ⅱ型糖尿病的治疗领域，胰岛素具有不可替代的作用。自上世纪20年代胰岛素被发现至今，胰岛素已经发展到第三代，第一代为动物胰岛素，第二代为重组人胰岛素，第三代为重组人胰岛素类似物。按照胰岛素的作用时间长短可以分成三类：速效胰岛素，其主要用于餐后血糖控制；中效和长效胰岛素，其主要用于长期血糖控制，以减少注射次数，降低血糖峰谷波动，因此中长效胰岛素又统称基础胰岛素。

1.已经上市的胰岛素

1.1甘精胰岛素（Insulin glargine）

甘精胰岛素由赛诺菲（SNY）研发，于2000年4月获FDA批准，商品名为Lantus。甘精胰岛素是一种重组胰岛素，结构为A21-Gly-B31-Arg-B32-Arg-insulin，由于B链末端两个精氨酸的接入，碱性显著增强，弱酸性的甘精胰岛素注射液，注射到弱碱性人体皮下后析出，再缓慢释放，平稳降糖。临床药理学的研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素，效价相同，每日只需注射一次。2008年6月，旧金山ADA第68届学术会上，SNY公开了一项为期5年四期临床研究数据，在受试的1017名患者中，甘精胰岛素疗效方面不劣效性于中性低精蛋白锌人胰岛素，实验组和对照组均实现平均空腹血糖7.7mM的终点，与对照组相比，受试组患者低血糖幅度小0.21%【1】。同样发布在2009年6月的数据表明，甘精胰岛素的低血糖发生率相比中性低精蛋白锌人胰岛素要低。由于疗效确切，甘精胰岛素上市以来取得了非常好市场反响，2014年，销售额达85亿美元，2015年由于欧元贬值，美元销售额下降。随着化合物专利到期，FDA于2014年8月批准了礼来和勃林格殷格的甘精胰岛素仿制药，商品名为Basaglar，三星和默沙东的甘精胰岛素仿制药MK-1293也进入了三期临床。中国方面，甘李药业无效了赛诺菲的专利，取得了上市销售权。另外多家公司也向CFDA提交了仿制药申请，走在最前沿的公司包括通化东宝，珠海联邦等。然而，SNY也不

会“坐以待毙”，其推出了新一代甘精胰岛素，商品名为Toujeo，该产品已经在2015年2月25日获得FDA批准。Toujeo是一种含甘精胰岛素的新制剂，Toujeo 的获批，是基于EDITION临床项目的数据，结果显示，Toujeo降血糖疗效媲美来得时，低血糖（hypoglycemia）发生率显著降低【2】。

1.2 地特胰岛素（Insulin detemir）

地特胰岛素由诺和诺德（NVT）研发，2005年1月获FDA批准，商品名为Levemir。地特胰岛素也是一种长效胰岛素，结构特征为去掉B链30位的脯氨酸，29位的赖氨酸接上一个含14个碳的脂肪链。由于脂肪链的接入，提高了胰岛素的疏水性，注入皮下后析出形成六聚体，而缓慢释放，不但如此，地特胰岛素与血浆蛋白结合率高达98%，大幅降低了血浆消除速度。地特胰岛素上市以来也取得非常好的成绩，2015年销售额达到27.5亿美元【3】。2007年，一项PREDICTIVE 研究发表在Diabetes Obes Metab杂质上，研究人员对原先只口服降糖药的一千多名Ⅱ型糖尿病患者分为三组，第一组使用地特胰岛素治疗（n=1321），第二组使用中性低精蛋白锌人胰岛素治疗（n=251），第三组使用甘精胰岛素治疗（n=260），在实验期间受试者可自由口服降糖药，3个月后，地特胰岛素治疗组总体、白天和夜间低血糖发生率分别降低了84%，80%和90%，且无严重的低血糖发生。三组患者的HbAlc分别降低1.29%，0.60% 和0.59%，空腹血糖分别降低58.1，29.1 和24.6 mg/dl，三组患者平均体重降低了0.9kg【4-5】。

1.3德谷胰岛素（Insulin degludec）

德谷胰岛素由NVT研发，2013年1月获EMA批准，商品名为Tresiba，美国方面，FDA最初拒绝批准德谷胰岛素上市，要求NVT提供心血管风险评估的临床数据，2015年9月25日FDA终批准了德谷胰岛素上市。德谷胰岛素胰岛素也是一种长效胰岛素，结构特征为去掉B链30位的脯氨酸，29位的赖氨酸上接了一个16元酸。相比地特胰岛素，德谷胰岛素的疏水性更强，作用时间也更长。德谷胰岛素是诺和诺德未来的主打产品。在2012年10月，NVT将5个三期临床研究的数据在欧洲糖尿病研究协会第48届年度会议上公布，结果表明德谷胰岛素比甘精胰岛素更能改善HbA1c水平，空腹血糖显著降低20％，昼夜血糖波动降低31％【6】。2012年6月的ADA第72届学术会上，NVT又公布了

三项临床试验数据，结果表明德谷胰岛素在疗效上不劣于甘精胰岛素，而且能将空腹血糖控制得更低【7】。市场方面，德谷胰岛素2015年销售额首次超过2亿美元，市场表现不如NVT的预期。

1.4 赖脯胰岛素（Insulin lispro）

赖脯胰岛素由礼来（LLY）开发，于1996年1月获得FDA批准，商品名为Humanlog，赖脯胰岛素是一种胰岛素B链上第28位和第29位氨基酸互换的产物，正因为两个氨基酸的互换，减弱了单体间的相互作用，皮下注射后主要以单体形式存在，吸收迅速、起效快、消除更快，用于餐后控制血糖。赖脯胰岛素约给药后15min起效，与普通人胰岛素（30-45分钟）相比，赖脯胰岛素起效更快，作用时间更短。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者中的临床试验表明，与可溶性人胰岛素相比，赖脯胰岛素降低餐后高血糖效果更好。2015年，赖脯胰岛素的销售额达28.4亿美元。

1.5 门冬胰岛素（Insulin aspart）

门冬胰岛素由NVT研制，于2000年6月获得FDA批准。结构特征为人胰岛素B链28位脯氨酸被天门冬氨酸取代，减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度，使分子的聚合减少，从而迅速地解离为单体。皮下注射后10～20min内迅速起效，并在45min达峰，较普人通胰岛素吸收更快，起效、达峰及持续时间短。在门冬胰岛素的基础上，诺和诺德又开发了双时相预混门冬胰岛素，其主成分是可溶门冬胰岛素与精蛋白门冬胰岛素不同比例的组合物，继而实现了既速效又长效地降糖，减少了给药次数。Novolog mix 70/30 是30%可溶门冬胰岛素，70%为精蛋白胰岛素，该产品2001年11月获得了FDA批准，类似的产品Novolog mix 50/50 也于2008年8月获得FDA批准。除此以外，诺和诺德又开发了新型双时相预混胰岛素，主成分为门冬胰岛素和德谷胰岛素的混合物，2013年获得EMA 批准，商品名为Ryzodeg。

1.6谷赖胰岛素(Insulin glulisine)

谷赖胰岛素由SNY研发，2004年4月FDA批准上市，商品名为Apidra。其结构特征为B链29位的赖氨酸被谷氨酸取代，3位的门冬氨酸被赖氨酸取代，