培养基模拟灌装试验(20200530132858)
培养基模拟灌装试验方案
培养基模拟灌装试验方案（无菌粉末分装粉针剂）目录1.目的 (3)2.范围 (3)3.验证组织及职责 (3)4.方案说明 (4)5.工艺概述 (4)6.验证前检查 (5)7.验证内容 (6)8.验证周期 (13)9.验证总结、评价与建议 (14)10.验证报告的审核批准 (14)11.验证合格证 (14)1.目的对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器以及原料都经过有效地灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染。
对于非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行培养基灌装来验证。
培养基灌装是用于评估整个无菌工艺过程，用于表明如果严格按照工艺要求生产，产品的无菌性有可靠保证。
2.范围本验证方案适用于无菌粉末分装粉针剂生产线的培养基模拟灌装试验。
3.验证组织及职责3.1验证职责3.2验证方案的培训验证实施前，QA部门对验证相关人员培训，填写《员工培训记录表》。
4.方案说明4.1验证过程中偏差处理的要求执行《偏差管理规程》4.2验证过程中变更的要求执行《变更管理规程》4.3验证过程中记录填写的要求执行《记录管理规程》4.4其他要求5.工艺概述5.1产品：5.1.1性状：白色结晶或结晶性粉末。
5.1.2规格：0.25g/瓶。
5.1.3包装：10ml西林瓶。
5.1.4批量：24000瓶。
5.2胶塞处理：纯化水清洗、硅化、注射用水清洗、灭菌。
（121℃，20分钟）5.3西林瓶处理：纯化水清洗、注射用水清洗、压缩空气吹干、隧道烘箱灭菌。
（灭菌段温度320℃≥5分钟，冷却温度﹤40℃）5.4铝盖干热灭菌。
（180℃，120分钟）5.5无菌药粉通过分装机充填到西林瓶中，盖胶塞、轧铝盖、灯检、贴签、包装。
5.6工艺流程图如下：6.验证前检查6.1人员的确认确认参与验证人员均接受过微生物知识、更无菌衣、无菌操作、培养基模拟灌装试验方案的培训，同时确认参与验证人员的健康体检情况，详见附件1《员工体检和培训确认表》。
培养基模拟灌装试验(07.7.7)
生产环境变更 生产工艺变更 主要设备变更 主要关键岗位生产人员变更 阳性试验变更 阳性试验变更
培养基模拟灌装试验（ 培养基模拟灌装试验（MFT） ） 无菌原料药和无菌制剂（非最终灭菌制剂） 无菌原料药和无菌制剂（非最终灭菌制剂） 生产出现如下情况
培养基模拟灌装试验（ 培养基模拟灌装试验（MFT） ）
（7）人员 ） 更衣? 更衣 消毒? 消毒 操作过程? 操作过程 操作人员? 操作人员? QC人员 人员? 人员 管理人员? 管理人员 其它人员?(如外来参观人员等 如外来参观人员等) 其它人员 如外来参观人员等
A. B. C. D. E. F. G.
四、MFT的前期工作 的前期工作
模拟灌装试验人员的培训 （1）模拟灌装试验人员无菌操作知识培训 ） （2）模拟灌装试验人员无菌检验知识培训 ） （3）模拟灌装装备检修人员的无菌设备维修 ） 知识培训 培训（ （4）模拟灌装试验 ）模拟灌装试验SOP培训（含生产、QC、 培训 含生产、 、 计量、装备） 计量、装备） 培训（ （5）模拟灌装试验 ）模拟灌装试验SOR培训（含生产、 培训 含生产、 QC、计量、装备） 、计量、装备）
培养基模拟灌装试验（ 培养基模拟灌装试验（MFT） ）
结果的分析
对微生物污染的样品应进行鉴别试验， 对微生物污染的样品应进行鉴别试验，鉴别的内容 至少应包括菌落、细胞形态学及革兰染色特性等。 至少应包括菌落、细胞形态学及革兰染色特性等。 不成功（染菌） 不成功（染菌）原因 ？（生产 （1）环境？（生产？检验？储存？） ）环境？（生产？检验？储存？） （2）设备？ ）设备？ （3）物料？ ）物料？ （4）转移过程的容器？ ）转移过程的容器？ （5）水？ ） （6）检测 ）检测?
培养基模拟灌装试验-TSB验证详解
培养基模拟灌装试验-TSB验证详解培养基模拟灌装试验-TSB 验证详解针对TSB培养基，适用玻璃安瓿小容量注射剂产品一、关键点 1、培养基选择:基础培养基和选择性培养基。
本次讲解TSB培养基。
一般为250g一瓶，每30g+1L注射用水配制。
配制注意:注射用水不能热配，培养基不能通入氮气、二氧化碳等。
目的是去除抑菌因素2、生产线选择:3、生产批次选择:详见无菌附录4、容器选择:易观察。
应模拟全部规格，或计划中安排。
容器应选择无色透明5、装量选择:足够微生物生长所需，能充分接触到内壁，采用倒瓶等容器大小和装量应足够微生物生长和便于观察。
一般装量为25~40% 如:5ml安瓿瓶，灌装2ml。
并不一定要模拟某个品种的装量。
6、灌装速度选择:工艺范围内，快速和低速都有不同的模拟意义一般涉及洗灌封联动的问题。
比如安瓿瓶烘干灭菌的时间影响。
7、生产线人员选择:人员参与验证，或计划中安排详见无菌附录8、灌装数量选择:批量及置信区间选择等详见无菌附录 2003验证指南9、培养基试生长试验及培养后阳性对照试验:试生长可参考:分别在30?,35?(金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、大肠埃希菌)和23?,28?(白色念珠菌、黑曲霉)培养 7 天。
应有对照组。
阳性对照:接种浓度均小于100cfu/ml10、菌种选择:中国药典11、培养室选择及热分布:培养环境监控措施证明对于很多企业来说，不可能会建设一个培养室。
一般情况下，都是需要找个房间作培养室。
这就需要培养室检查:23?,28? 与30?,35? 是否能稳定。
这也与培养季节有关。
首先:空间是否合适、是否受认为干扰。
必要时加锁接着:制冷模式，测试最低控温;制热模式，测试最低控温。
最后:选取不同测温点进行检测，以说明热分布均一。
当放入培养瓶开始，应该已经是一个合格环境，并开始登记温湿度。
期间应多次检查，并适当调节。
12、灌装环境监测项目及监测点选择:分二关键部分:1:灌装区域 2:灌装设备所处环境项目:悬浮粒子、浮游菌、沉降菌等，详见无菌附录注意:设备自带的检测项目不能取代验证需要的检测项目。
4、培养基模拟灌装试验
3
法规及相关指南（二）
药品GMP指南•无菌药品：12 无菌工艺模拟试验
PDA technical report NO.22 Process simulation testing for aseptically filled products, 2011
7
培养基模拟灌装流程-方案
培养基的选择
一般原则：选择适合绝大多数微生物生长的 胰蛋白大豆肉汤培养基（TSB）；
2015-06-24 特殊情况：硫乙醇酸流体培养基（FTM）
（1）无菌工艺需要在一个严格无氧环境中进行； （2）环境监测或无菌检查中发现厌氧菌的存在； （3）厌氧环境和FTM促生长的研究。
鉴定
试验
调查
微生物 限度
无菌 检查
溯源
环境 监测
24
45
40 39
35
34
32
30
25
24
菌种统计
20
15 12 10 10
10 7 6
2015-06-24
5
4 33
2222 2
11111 111111 111111 111
0
系列1
藤黄 微球
菌
科式 葡萄 球菌
人葡 萄球
菌
克氏 葡萄 球菌
萎缩 芽孢 杆菌
H
48h
48h
H
20人
20人
M
150-400
视情况 设置
M
16h
16h
12
培养基模拟灌装流程-方案
干扰动作的设计原则： 识别干扰-干扰汇总表 干扰分类：计划性干预和非计划性干预
无菌工艺验证培养基模拟灌装试验(葛均友) 共66页
工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。灌装的批数、批 量与合格标准见表1。
|
批量（瓶）
3000
允许染菌的数量（瓶） 0
4750 ≤1
6300 7760
≤2
≤3
10 |
国家大容量注射剂工程技术研究中心
相关指南文件
|
13 |
国家大容量注射剂工程技术研究中心
2、多产品简化试验思路
一条灌装线生产多个产品时， 根据下列因素可被划分为不 同的类型组
灌装工艺 不同的容器、密封方式
由此选出两个或更多个在下列方面能涵盖所有其它相关产品 的产品：
容器的大小、开放或密封的设计 灌装线的速度和干预
|
冻干, 贮存容器的形式、转移的方式
PDA 关于培养基模拟灌装的技术报告
– PDA Technical Repo ort No. 28, Process Bulk Pharmaceutical Chem micals, Revised Supplement 2019
– PDA Technical Repo ort No.22 2019, Process SimulationfoT| esting or Aseptically Filled Products ）
人人员员卫操生作 环文境件监体系控
物料质量
4|
国家大容量注射剂工程技术研究中心
培养基模拟灌装试验
培养基模拟灌装试验---使用培养基作为药品的替代 品（Placebo）进行无菌模拟生产，对无菌工艺进行 验证。
– 培养基灌装在某种意义上是一种挑战性试验，因为几乎在 所有情况下，微生物在培养基中的繁殖和生长要比在实际 产品中更容易
培养基模拟灌装实验试卷答案
培养基模拟灌装实验方案考试卷一、填空题（5分/题，共50分）1. 本次培养基模拟灌装实验为新改建的洁净厂房内实施，为培养基模拟试验的首次验证，因此通过连续三批模拟灌装实验及结果有限性的评价，确认结果的重现性。
2. 对无菌灌装区的设备台面及可能接触到的表面进行无菌程度的检查，其合格标准为：灌装机设备台面微生物数量＜3个，设备输送带＜5个。
3. 培养基模拟灌装过程中对操作人员的无菌服、五指手套、口罩等部位微生物数量进行检测, 其合格标准为：五指手套微生物数量＜3个，一个操作人员双臂、前胸微生物总数＜5个，口罩微生物数量＜3个。
4. 粉针剂无菌分装间应控制合适的温度及相对湿度，其合格标准为：房间温度：20-22 ℃，相对湿度：45-50%。
5. 模拟分装过程：采用先灌装乳糖、再注入液体培养基的方式，其阳性对照样品为枯草芽孢杆菌和白色念珠菌。
6. 微生物培养条件：将全部样品在适宜的温度下培养14天，先在较低的温度（23-28℃）培养7天，然后在较高的温度下(30-35℃)培养7天，在第三天和第七天之间至少观察培养基样品的微生物的生长情况，通过最后一天的观察，确认有无微生物生长。
7. 对于培养基/乳糖样品的培养结果，若发现污染应明确记录瓶号、瓶数，同时应检查胶塞、铝盖的密封情况；若有破损应记录并检查其破损原因。
对于被污染的样品进行鉴别试验，至少包括菌落数、细胞形态学记革兰染色特性等。
8. 试验结果与评价：评价无菌模拟灌装实验结果的主要指标就是污染水平，不管实验的数量有多少，其结果污染瓶均要为零，如果连续三批实验结果均出现1瓶，应进行再次实验，培养结果如出现2瓶以上，应停止生产，进行污染调查。
9. 对于已投入使用的粉针剂生产线，每年至少进行2次培养基模拟灌装实验，其生产线的每一位员工至少每年参加一次成功的培养基模拟灌装实验。
10. 当生产设备、设施、操作人员的结构、操作方法发生变动时，必须进行培养基模拟灌装实验，已确认其变动没有对该生产线的无菌保证产生影响。
培养基模拟灌装试验方案
培养基模拟灌装试验方案（无菌粉末分装粉针剂）目录1.目的 (3)2.范围 (3)3.验证组织及职责 (3)4.方案说明 (4)5.工艺概述 (4)6.验证前检查 (5)7.验证内容 (6)8.验证周期 (13)9.验证总结、评价与建议 (14)10.验证报告的审核批准 (14)11.验证合格证 (14)1.目的对于无菌生产来说，即使所有与产品无菌性有关的设备部件、容器以及原料都经过有效地灭菌处理，但当这些生产要素在实际工艺条件下组合在一起时，仍有可能因各种原因导致产品被污染。
对于非最终灭菌的无菌生产工艺必须进行培养基灌装来验证。
培养基灌装是用于评估整个无菌工艺过程，用于表明如果严格按照工艺要求生产，产品的无菌性有可靠保证。
2.范围本验证方案适用于无菌粉末分装粉针剂生产线的培养基模拟灌装试验。
3.验证组织及职责3.1验证职责3.2验证方案的培训验证实施前，QA部门对验证相关人员培训，填写《员工培训记录表》。
4.方案说明4.1验证过程中偏差处理的要求执行《偏差管理规程》4.2验证过程中变更的要求执行《变更管理规程》4.3验证过程中记录填写的要求执行《记录管理规程》4.4其他要求5.工艺概述5.1产品：5.1.1性状：白色结晶或结晶性粉末。
5.1.2规格：0.25g/瓶。
5.1.3包装：10ml西林瓶。
5.1.4批量：24000瓶。
5.2胶塞处理：纯化水清洗、硅化、注射用水清洗、灭菌。
（121℃，20分钟）5.3西林瓶处理：纯化水清洗、注射用水清洗、压缩空气吹干、隧道烘箱灭菌。
（灭菌段温度320℃≥5分钟，冷却温度﹤40℃）5.4铝盖干热灭菌。
（180℃，120分钟）5.5无菌药粉通过分装机充填到西林瓶中，盖胶塞、轧铝盖、灯检、贴签、包装。
5.6工艺流程图如下：6.验证前检查6.1人员的确认确认参与验证人员均接受过微生物知识、更无菌衣、无菌操作、培养基模拟灌装试验方案的培训，同时确认参与验证人员的健康体检情况，详见附件1《员工体检和培训确认表》。
粉针剂无菌工艺验证——培养基模拟灌装试验
粉针剂无菌工艺验证——培养基模拟灌装试验摘要】目的为确保粉针无菌分装生产过程对产品不产生污染，保证粉针生产药品质量。
方法先注入液体培养基，再以无菌甘露醇干燥粉为替代物，模拟分装于注射剂瓶，盖胶塞，轧铝盖。
分装样品先后在30～35℃与20～25℃下培养7d，并作阴性、阳性对照。
结果无菌灌装环境及操作人员表面微生物检查合格, 阴性、阳性对照成立, 试验样品微生物未检出。
结论无菌粉针灌装过程中，经培训的操作人员在规定的洁净环境中按操作规程操作所生产的产品可以确保无菌。
【关键词】粉针剂无菌工艺验证培养基灌装试验无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素。
无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法和规程进行。
产品的无菌或其它质量特性绝不能依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
培养基模拟灌装试验——使用培养基作为药品的替代品（Placebo）进行无菌模拟生产，对无菌工艺进行验证。
培养基灌装在某种意义上是一种挑战性试验，因为几乎在所有情况下，微生物在培养基中的繁殖和生长要比在实际产品中更容易。
能全面反映整个生产过程采用无菌工艺生产无菌产品的能力。
而且也是各国药品法规要求的基本内容。
1 验证准备工作1.1所有的相关设备及其工艺均应事先通过确认或验证, 如洁净生产区环境须通过静态验证 (空气的悬浮粒子、浮游菌、沉降菌及表面微生物均应符合相应的规定)，操作人员的卫生及其操作行为均须经过严格的培训, 生产主要设备 ( 如分装机等)以及与生产相关的其它辅助工艺 ( 如淋洗、湿热灭菌、干热灭菌去热原、除菌过滤等)，均须通过确认或验证。
1.2甘露醇粉末无菌的处理[1]事先需要伽马辐照灭菌（钴60，用量约15～25kGy），并进行无菌性、抑菌性和溶解度的测试。
在甘露醇粉末的抑菌性试验中，每天观察微生物生长情况，全部样品对照品试管中均有明显的微生物生长，说明甘露醇对枯草杆菌和白色念珠菌均无抑制作用。
无菌工艺验证培养基模拟灌装试验葛均友ppt课件
消费人员的技艺、所接受的培训及其任务态度是到达上述目 标的关键要素
3|
国家大容量注射剂工程技术研讨中心 ;
无菌特性组成
容器密封 质空量调保系证统 质公量用控设制 备 消费设备
质量授权人
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过程控制
4|
无菌药品
清洁消毒 质量保证 更资衣质确职认责 人人员员卫操生作 环境监控
文件体系
物料质量
国家大容量注射剂工程技术研讨中心 ;
应根据产品的剂型以及培育基的选择性、廓清度、浓度 和灭菌的适用性选择培育基。应尽能够模拟常规的无菌消费工
艺，8 |包括一切对产品的无菌特性有影响的关键操国作; ，家及大消费容中量注射剂工程技术研讨中心
2020版GMP附录一：无菌制剂
培育基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的 产品，培育基灌装的数量应至少等于产品的批量。培育基模拟灌装 实验的目的是零污染，应遵照以下要求：
6、实验用培育基和培育温度的选择
培育基选择 顺应广谱微生物生长，包括细菌和真菌 较好的澄明度，较小的粘度 液体培育基易于除菌过滤 常用培育基：3％大豆胰蛋白肉汤〔TSB〕
培育厌温氧培度育基仅在特殊情| 况下运用〔FTM〕 2干0粉-3工5艺℃：具，备目与干的粉值产品±流2动.性5℃能类，似不的无少菌T于SB1干4粉天或；如选择两个温度， 无那菌么抚慰每剂一粉末温〔度PEG下,乳至糖,少甘露培醇育…〕7天，从低温开场。
… 培育基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的
一种批系统量验〔证,瓶是判〕别无菌保证程度的3关00键0手段… 4750
允许染菌的数量〔瓶〕 0
≤1
6300 7760
≤2
≤3
10 |
国家大容量注射剂工程技术研讨中心 ;
无菌工艺验证-培养基模拟灌装试验
无菌工艺验证养基模拟灌试验国家大容量注射剂工程技术研究中心Con entstt1234无菌药品基本理念菌药品的生产须满足其质和预定途的要求，最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规进行产品的无菌或其它质量特性只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
无菌特性组成无菌药品培养基模拟灌装试验养基模灌装试验---用培养基作药品的替代品（Placebo）进行无菌模拟生产，对无菌工艺进行验证。
–培养基灌装在某种意义上是一种挑战性试验，因为几乎在所有情况下，微生物在培基中的繁殖和长要比在实际产品中更容易全面反映整个生产过程采用无菌工艺生产无菌产品的能力。
|各国药品法规要求的基本容。
培养基模拟灌装试验U GMP Annex1 无菌药品产septic processing sho ld include a p ocess Validation of a|simulation test using a nutrient medium (media fill).培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。
批量较小的品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。
培养基拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下要求：（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；（2）灌装量在5000至10000支：有1支污染，需调查，可考虑重复试验；有2支污染，需调查后，行验证。
（3) 灌装数量超过10000支时：有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进再证。
（4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。
注册申报要求工艺验证工作主要为培养基灌装验证试验。
灌装的批数、批量与合格标准见表1。
|表1：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准批量（瓶）3000允许染菌的数量（瓶）04750 6300 7760≤1 ≤2 ≤3相关指南文件PDA 关于培养基模拟灌装的技术报告–PDA Technical Report No.28,ProcessSimulation Testing for Sterile BulkPharmaceutical Chemicals,evisedSupplement2006–PDA Technical Report No.221996,ProcessSimulatio|n Testing for A eptically illedProducts）培养基模拟灌装试验1、试验涵盖范围拟必须包括 品成为无菌 骤(如转运, 灌装, 装载/卸载, 态后的所有的 菌生产工艺步 冻干, 加塞, 轧盖)模拟必须包括所有的无菌处 人员的干扰操作) (如灌装线的设置, 无菌 接, 培养基灌装研究不包括非无菌混合操作或产品的除菌工艺( 如无菌过滤) 培养基的制备和灭菌可以与产品的制备/除菌工艺|采用不同的方式同的类型组灌装工艺不同的容器、密封方式由此选出多个在下的产品：容器的大小、开放或密封的灌装线的速度和干预涉及的操作人员数量方面能涵盖所其它相关产品计冻干, 贮存容器的形式、转移的方式推荐使用类似于矩阵式试验计，选择产品和工艺模拟灌装验的设计包装容器代表性选择：–对于规格、容器形状不同的灌装生产线，应对同大小、形状的容器进行评估。
培养基模拟灌装验证方案
培养基模拟灌装验证方案一、背景介绍在微生物实验室中，培养基的灌装是一个重要的实验步骤。
正确的培养基灌装可以保证实验的准确性和可重复性。
因此，为了验证培养基模拟灌装的准确性和精确度，制定一套验证方案是必要的。
二、实验目的验证培养基模拟灌装的准确性和精确度，以确保其符合实验要求。
三、验证方案1.设计验证样本选择不同容器（如试管、烧杯、培养皿）作为验证样本，并准备标准培养基。
2.准备仪器和设备准备一个称量器、一个热源、一个培养基灌装器和一组各种验证样本。
3.确定灌装重量使用称量器称量灌装前和灌装后的每个验证样本的重量，并记录下来。
4.培养基灌装将标准培养基加热至适当温度，在无菌条件下使用培养基灌装器向每个验证样本中加入等量的培养基。
5.测量灌装后重量将每个灌装后的验证样本再次称重，记录下灌装后的重量。
6.计算灌装精度计算每个验证样本的灌装精度，公式如下所示：灌装精度=(灌装后重量-灌装前重量)/灌装前重量×100%7.统计结果将每个验证样本的灌装精度记录下来，并计算平均值和标准偏差。
8.结果分析比较平均值和标准偏差是否在可接受的范围内。
如果平均值接近100%，且标准偏差较小，则说明培养基模拟灌装的准确性和精确度较高。
9.结论根据实验结果，得出对培养基模拟灌装的准确性和精确度的评价，并提出改进建议和措施。
四、改进建议和措施1.定期校准设备：确保培养基灌装器的准确性和精确度，定期进行校准和检验。
2.培训操作人员：培训操作人员掌握培养基灌装的正确方法和技巧，提高实验操作的准确性。
3.优化工艺流程：对于培养基灌装的每个步骤进行优化，优化流程，提高操作效率和质量。
4.质量控制：建立培养基灌装的质量控制体系，制定相关的质量控制标准和标准操作规程，确保每次灌装的准确性和精确度。
五、安全注意事项1.在操作过程中，严格遵守无菌操作规范，确保实验的准确性和可靠性。
2.使用热源时，注意火源安全，避免烧伤或火灾事故的发生。
无菌工艺模拟验证-培养基灌装试验
空气浮游菌 沉降菌 接触碟/棉签法
• 人员监控 位为点选择：考虑对产品构成最大风险的位 置，如产品暴露位置、直接接触表面
• 物料微生物负荷监控
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培养基灌装过程记录
• 环境监测，人员监测的数据 • 参与培养基灌装的人员 • 培养基灌装过程事件记录，包括：人员干扰操作
，中断，异常情况，空机运转等。发生开始时间 和结束时间 • 培养基促生长实验结果 • 阳性瓶细菌鉴定的结果 • 调查报告 • 过程录像
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培养基灌装试验的定义
定义: 培养基灌装－采用培养基代替产品，按照 正常生产的程序来进行无菌灌装工艺验证 。
. #;
培养基灌装试验目的
目的：
– 评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌 产品的能力
– 证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行 – 证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行 – 评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分） – QAR调查的手段 – 证明符合cCMP的要求 – 发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素
• 人员培训 – 无菌操作，无菌室行为 – 无菌更衣资格确认 – 无菌环境取样资格确认
. #;
培养基灌装设计
• 定义被模拟的工艺 • 定义使用的房间，灌装线和设备 • 使用的容器和密封的类型 • 灌装线的速度 • 灌装数量、批量 • 模拟过程中的干扰和中断的数目和类型 • 参与的人员数目 • 使用的培养基 • 灌装到容器内培养基的体积 • 培养条件，培养温度，培养时间 • 进行的环境监测 • 进行的测试及接受标准 • 选择的最差条件及其原理
. #;
最差条件的设计（3）
灌装批量Number of units 培养基灌装批量应足以保证评价无菌工艺过程的有效性 • 灌装数量没必要总是和正常生产批量一致
培养基模拟灌装试验管理规
文件编码:年 月曰生效日期：********批准人:批准日期:年 月曰本文件规定了培养基模拟灌装试验的程序和要求。
本文件适用于培养基模拟灌装试验的管理。
引用标准培养基模拟灌装试验（以下简称试验）：英文名称MF Media Fill Test 的英文缩写, 是用一种模拟替代物质来模拟整个无菌生产过程，在所得的模拟产品中加注培养基，再对所 得的全部培养基样品进行无菌培养。
培养基模拟试验是无菌生产工艺的验证手段，是任何非 最终无菌药品生产必须进行的一项验证。
最差条件：导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范 围以内工艺的上限和下限。
但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。
4职责生产部门负责试验方案的制定、组织实施、试验报告的撰写、偏差的报告等。
质监中心负责试验培养基的促生长试验、灌装物的培养等。
质量保证部负责试验过程的监督管理。
5管理规定5.1试验目的：规范公司培养基模拟灌装试验，评估无菌原料药和无菌制剂的生产工艺，为 所生产产品无菌性的可信限度达到可接受的合格标准提供证据，证明其具有生产无菌原料药 和无菌制剂的能力并具有可重现性，符合现行GMP 要求和相关技术指南要求。
5.2 试验要求 5.2.1 试验频次培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。
培养基模拟灌装试验按照生产工艺每班次半年进行 1次，每次至少一批。
单一规格品种再验证周期为半年， 正常生产的多规格品种每一规格再验证周期为一年。
每位无菌操作人员每年至少参加一次成 功的培养基模拟灌装试验。
空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进 行培养基模拟灌装试验。
5.2.2试验批量及容器的数量、装量培养基灌装批量及容器的数量、装量应当足以保证评价的有效性。
批量较小的产品，培1主题内容与适用范围《药品生产质量管理规范》 术语2010年修订4.1 4.2 4.3文件编码：******** 年 月曰生效日期：年 月曰批准人:批准日期:养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。