治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展

治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展

摘要：本文将对当前治疗老年痴呆症（AD）的主流方法进行简要介绍，并重点阐述治疗AD药物中所含有的抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）的活性成分及其构效关系。随着中药制剂工业的发展，越来越多的中草药被发现含有治疗AD的有效成分，本文也将对本类中药中所含的有效成分进行分析[1]。

关键词：老年痴呆症（AD）； AchEI；中药；构效关系

21世纪是人类生命科学发生重大革命及进展的时代，人类期望在21世纪中对一些重大疾病有所突破。由于人口急剧增加，人类面临的一个巨大挑战是老年痴呆症的发病及治疗问题。老年痴呆症（AD）亦称阿尔茨海默病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、辨认等方面的障碍，常发生于50岁以上的老年人。目前全世界患病人数已超过1800万。我国患病人数约有500万，是世界上患病人数最多的国家；而在美国，AD继心、脑血管疾病、癌症之后，居成人死因的第四位，因此被称为“2l世纪病”。

目前世界上对AD有效的治疗手段有：1、基因疗法：在进一步明确遗传因素、发病机理的基础上，可使用基因疗法导入正常基因或用不同神经生长因子基因来治疗病变；2、针灸疗法：可分为体针、穴位注射以及针药并用三种方式；3、药物疗法：药物设计的作用点是对抗脑代谢异常的环节和损伤脑细胞的因素。正在使用及试验的药物有：胆碱酯酶抑制剂、防止神经纤维微管蛋白缠结药物、抗β淀粉样蛋白沉积药、抗氧化剂、非甾体类抗炎制剂、激素替代疗法、蛋白水解酶抑制剂等[2]。作为AD治疗的一线药物，目前临床上使用的胆碱酯酶抑制剂主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）。其通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，阻止内源性胆碱的降解，从而延长乙酰胆碱对大脑中胆碱受体的作用，增强胆碱能神经递质的作用，从而提高AD患者的胆碱神经功能。所以对AchEI及其机理的研究成为抗AD药物研究中最活跃的领域。目前已经上市的胆碱酯酶抑制剂有5种，分别是他克林(Tarcfine)、多奈哌齐(Donepezil)、利伐司替明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galanthamine)和石杉碱甲(HuperzineA)[3]。

研究证明，中草药中含有治疗AD的有效成分。因此中医药治疗AD有巨大的潜力，应当总结和发掘重要有效成分，建立统一的疗效观察指标和定量疗效评定的药物模型，在攻克老年痴呆病的进程中为人类提供新的希望。

1各类AchEI 的构效关系

1.1第一代和第二代AchEI

1.1.1他克林(Tarcfine)：

第一代抗胆碱酯酶抑制剂，具有中枢可逆性。本品作用

时间较长，脂溶性高，易透过血脑屏障，可抑制血浆及组织

中的AchE ，直接作用与胆碱能毒蕈碱型M 受体及烟碱型N 受

体，通过M1受体促进Ach 释放，他还有阻断钾离子通道，抑

制单胺氧化酶活性和组织单胺类神经递质摄取的作用该药是所有ChE 抑制剂中治疗病例最多，疗效最肯定的一个[4]。

但是本药物的毒副作用，尤其是肝毒性非常明显。因此可通过一系列的改造得到优良的药物。

（1）苯环改造：

A 环一般由芳杂环改造，常见的是噻吩环、吡唑环、吡啶环、氢化呋喃环、-D 恶嗪环等。

（2）环己烷改造：

即C 环的改造，缩环与扩环或者在环系上连有取代基或C 环稠和等。他克林的脂肪环改造中以卜羟基他克林(维那克林)为基础，它比他克林抗乙酰胆碱的作用更强，而副作用较小。此外还有卤代物，如由氟、氯、溴等取代的化合物。

N NH 2N O O NH 2A B C N S NH 2A B C N O NH 2A B C

（3）侧链氨基改造：

在氨基上引入烷基、苄基、芳基、氯乙酰基、环丁基等。其次是“他克林的二联体”，在改造的过程中人们认识到他克林侧链氨基用支链或脂肪作为桥联基时对于改进他克林毒性的重要性。这种改造是根据碳链的延长或缩短起决定作用。从中找到疗效高、毒副作用小的化合物。

1.1.2多奈哌齐（Donepezil ）：

第二代抗胆碱酯酶抑制剂，同样具有

中枢可逆性，是目前已经上市的5个AchE

抑制剂中唯一能同时作用于AchE 外周和

中心催化位点的抑制剂。多奈哌齐对中枢

神经元乙酰胆碱酯酶有特异性，通过可逆性抑制AchE 引起的乙酰胆碱水解而增加AchE 的浓度，因而增强了胆碱作用，从而发挥其治疗作用。

与第1代治疗AD 的药物他克林相比，多奈哌齐对中枢胆碱酯酶有更高的选择性和专属性，改善了轻度至重度病人的认知能力和临床综合功能，不良反应少，是一种良好耐受的药物[5]。

在原药的基础上，科学家通过各种方式对其进行结构的改造了，得到了一系列药效更佳，毒副作用更少的药品。

（1）引入卤素原子：

在多奈哌齐的2位引入氟原子或氯原子，得到的化合物1-15a ，1-15b 抑制AChE 活性比多奈哌齐更高。

N NH 2A B C N NH 2A B C N NH 2

A B

C N NH 2A B C

（2）利用生物电子等排原理改造：

利用生物电子等排原理，用苯并异嚼唑取代茚酮环，得到化合物1-16a，其体外抑酶活性比多奈哌齐强2.9倍。但是它在体内容易代谢失活。该小组对它进一步改造，得到化合物1-16b，它对AChE具有更高的活性和选择性，从而使它具有了较好的治疗指数。

（3）通过连接链将不同化合物结合：

将N-苄基哌啶或N-苄基吡咯烷和嘌呤通过一定的连接链进行骈合，合成得到了化合物1-17到1-19，它们显示了中等的AchE抑制活性。构效关系结果显示，8-取代的化合物比7-取代的化合物活性高一个数量级；在连接链上插入氧原子有利于提高苄基哌啶衍生物的活性；在苄基片断的间位引入任何的取代基均不能提高抑酶活性。

1.1.3加兰他敏(Galanthamine)：

第二代抗胆碱酯酶抑制剂，从石蒜科植物中提

取得到，具有中枢可逆性。研究表明它对烟碱样乙

酰胆碱受体具有变构激活效应，除了胆碱能神经传

导外，还可以激活MARK、PI3K等细胞信号转导通

路，发挥抗炎功效；另外对谷氨酸，去甲肾上腺素等于记忆和情绪有关的神经递质的释放也有促进作用。最新研究报名它还可以对抗由过氧化氢所致的氧化损伤，从而起到保护神经的作用[6]。