新生儿真菌感染(程秀永).

徐英春，王澎，陈民钧。中国抗感染化疗杂志 2003，3：187-190
临床真菌病原体感染的变迁特点

念珠菌感染为主，但呈下降趋势 白念珠菌为主，呈下降趋势 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌 隐球菌感染比例上升


同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染
实验室诊断的相关问题-2
---分子生物学方法


聚合酶链反应结合特异性探针检测真菌特 异性DNA序列：感染早期诊断的一种敏感 且特异的检测方法 与真菌培养的方法比较更加敏感和快捷， 培养酵母样真菌需48—72 h，丝状真菌需 7一14 d，难以满足早期诊断的需要
治 疗
预防治疗：同种异型骨髓干细胞移植等（无任何表现） 经验治疗：有高危因素，无临床典型表现，无具体指征
诊 断
拟诊：宿主高危因素+临床特征或宿主高危因 素+微生物标准； 临床诊断：宿主高危因素+临床特征+微生物 标准或拟诊+治疗效果； 确诊：组织病理学检查发现真菌孢子或菌丝或 者血液、脑脊液、胸腔液等无菌性体液中真菌 培养阳性(金标准)，而非无菌部位分离出真菌 则需要和污染及真菌定植进行鉴别。
治 疗-目标治疗

--作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
剂量（美国新生儿药物治疗手册）： 首剂0.25～0.5mg／kg，在2～6小时内静脉滴注 维持量0.5～1mg／kg静脉滴注，每间隔24～48小时 用药一次，疗程4周左右。 注意事项： ①全身性真菌感染必须静脉滴注，药物先经注射用水溶 解后，再稀释于葡萄糖溶液内缓慢滴入，浓度不超过 0.05～0.1mg／mL ②因其水溶液pH值较低或含过多电解质时可发生凝集 而使溶液变混浊，故该药不宜用生理盐水溶液稀释 ③药物需新鲜配制，不宜过夜，静滴时必须避光。

新生儿深部真菌感染最重要的一个高危因素 是以前有过真菌感染灶的出现 大约10%的早产儿在生后第1周将会患念珠菌 感染，胃肠道是念珠菌移生定植的第一场所

高危因素-2



1998一2005年间收住sani‘Anna医院所有 体重<1509的新生儿，通过每周的监测培养确 定有真菌定植患者201例：深部真菌感染51例 相关因素有：低体重、胎龄小、使用三代头孢 菌素、气管插管、住院时间、细菌感染、留置 中心静脉导管、气管插管、胃管以及具有3个 多部位真菌定植等因素 logistic回归分析结果:留置中心静脉导管和有 多部位真菌定植为继发深部真菌感染的高危因 素
（对非常有可能发生真菌感染的患者→先发制人）
早期治疗：抗生素治疗无效的发热、抗生素使用中出现 肺部新的病灶等 目标治疗：具有病原学依据后选用敏感药物 综合治疗：支持治疗和免疫治疗，同时积极治疗原发病。如
侵袭性曲霉菌感染需手术祛除曲霉菌病灶等。
抗真菌感染防治策略 抗真菌感染防治策略
治 疗-预防性治疗
念珠菌血症的高危因素
血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素
念珠菌血症的发病率(%) 56% 45% 40% 28% 15%
60%
20%
0%
血管内插管 重症监护 使用广谱抗生素 实体肿瘤 外科手术 激素治疗
高危因素-5

早产儿 机械通气l周以上 应用2种以上广谱抗生素 应用中心静脉导管 使用激素
酵母菌种的变化进展
菌名 85-92年 (％) 白念珠菌 80-90 热带念珠菌 10-13 近平滑念珠菌 1-6 光滑念珠菌 3-4 克柔念珠菌 1 葡萄芽念珠菌 1 新型隐球菌 1 96-2002年(%) 43-75 10-15 14-21 12-24 5-27 2-5 1-5
57309株酵母菌中前10位的菌株
菌名 白念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 念珠菌属 克柔念珠菌 其它念珠菌 新型隐球菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 38833 5611 2990 2628 2583 1206 1158 688 365 274 株数 67.8 9.8 5.2 4.6 4.5 2.1 2.0 1.2 0.6 0.5 ％


适应证：
新生儿重症监护病房住院时间长； 机械通气>1周； 长期应用抗生素； 极低出生体重儿


效果：
Kaufman等在前瞻性双盲对照研究中，对日龄<5 d， 出生体质量<1000 g者氟康唑预防治疗感染率从60％ 降至22％ 推荐剂量3 mg/kg· d，3次／周(每隔2周减少1次)， 疗程6周
产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株，并有增加的趋势 重症病例日益增多


李秋平等报道，18例机械通气新生儿合 并 深部真菌感染(均为尸检证实)，其中早产儿 16例。尸检结果显示，曲霉菌8例、白色念 珠菌6例、毛霉菌4例 说明曲霉菌感染毒力大于白色念珠菌，在死 亡病例组中所占比例大于念珠菌。
高危因素-1
区别“ 早期经验性治疗”和“ 预防”

预防：
患者无感染症状和体征，可能有发生SFI的高危因素； 因担心SFI的发生而给予抗真菌药物的行为 早期经验性治疗： 患者已有感染的症状和体征，同时具备高危因素，实验

室真菌检查可有定植或感染证据（医生可能做血培养，
也可能没做），但医生是在血培养结果出来之前就进行 了抗真菌治疗。这个行为就定义为早期经验性治疗

--作用于真菌细胞膜的抗真菌药物

治 疗-目标治疗


唑类:咪唑类(酮康唑),三唑类(氟康唑、伊曲康唑) 特点：与两性霉素B相比毒性较低，大多数真菌对 这类药物均敏感。 应用：酮康唑是咪唑类中惟一可用于深部真菌感染 的药物，但酮康唑起效慢、生物利用度不稳定限制 了其在重症真菌感染中的应用 三唑类药物能够替代酮康唑所有的适应证，因此酮 康唑在临床已较少应用。
高危因素-3
Frezza 等回顾分析了1994-2001年住NICU 所有体重<1.25kg患儿 233机械通气治疗的患儿中20 例发生肺部念 珠菌病 结果提示机械通气持续时间、羊膜早破是发 生肺部念珠菌病的高危因素。

高危因素-4



sailnan 等进行了更严密的研究、系统地评估了 新生儿念珠菌感染的高危因素结果提示: 胎龄<32周; 曾有过念珠菌； 移生(特别是胃肠道移生); 应用中心静脉导管; 曾使用静脉 营养和脂肪乳剂; 5分钟APgar评分<5分; 气管插管>7d; 休克或凝血功能障碍等。

治 疗-经验性治疗
Benj等提出在出现以下情况时应怀疑存在 真 菌感染: 所有孕周<25周的患儿，不管是否存在血小 板减少症 25一27周的患儿，早期应用过三代头抱菌 素或碳青酶烯类7d，甚至不伴血小板减少 症 伴有无法解释的血小板减少症，而与孕周无 关。

治 疗-早期治疗
对于临床诊断患者 新生儿首选氟康唑:剂量5-10mg/kg· d， 治疗5 d后如临床症状不改善，可以考 虑换用其他抗真菌药物 疗程依据患儿病情转归而定
病原菌



念珠菌属，最常见，尤以白色念珠菌为主。近年来， 非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趋势 曲霉菌属，仅次于念珠菌的常见病原菌，寄生于人体 指甲板、趾间及口咽等部位，可通过皮损或呼吸道侵 入人体 隐球菌属，多存在于鸽粪和腐烂的水果中。感染者多 为严重免疫缺陷患者，尤其T细胞功能缺陷(如人类免 疫缺陷病毒) 组织细胞质菌，为最主要的真性致病菌，仅存在于鸟 类粪便及土壤中，孢子经呼吸道吸入机体引起感染。
早期经验性治疗的概念
对有高危因素的患者
根据其临床症状和体征
高度怀疑为真菌感染的 在未获得血培养结果之前 即开始进行抗真菌治疗
早期经验性抗真菌治疗极大改善患者预后
一项在4个医学中心进行的队列研究结果(n=230)
50%
死 亡 率
P＝0.0009
41% 36%
40% 30% 20% 10% 0%
≤ 24小时 24-48小时
--作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
治 疗-目标治疗
氟康唑 特点：
1、抗菌谱较广：对白色、热带、近平滑念珠菌最好、对隐球菌很好 对光滑念珠菌剂量依赖、对克柔耐药 对曲菌无效 2、能较好地渗入全身体液，是目前唑类药物中惟一能渗入脑脊液者 3、半衰期长：30 ～180小时左右，每日用药一次
--作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
治 疗-目标治疗
脂质体剂型的两性霉素B ①两性霉素B脂质体包裹剂：是用脂质体将两性霉素B 包裹而成。毒性比传统两性霉素B低98．6％； ②两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，是将脂质与两性 霉 素B交织而成； ③两性霉素B胶体分散剂(ABCD)，将硫酸胆固醇与等 量 两性霉素B混合包裹，肾毒性低 国内目前使用为安浮特克，新生儿剂量: 第1天0.5mg／kg,第2天1.Omg／kg,第3天2.0mgkg, 第4天2.0～4.0mg／kg,5天后一日2.O～4.0mg／kg, 每天静脉滴注时间6～8小时。
新生儿深部真菌感染的临床特点

无有特异性，临床与细菌感染无法鉴别

低体温、喂养不耐受、呼吸困难及频繁 呼吸暂停、心动过缓、血压低、腹胀及无 明显原因的病情迅速恶化等都要考虑到 真菌感染的可能
实验室诊断的相关问题-1




---体液培养 深部真菌感染的金标准：血、尿、脑脊液或其他清洁 部位的真菌分离标本结合临床表现 血培养证据可靠但阳性率不高，特别对于早产儿 影响因素：血标本量，lmL血检测出微生物的概率是 65%或更低，低浓度和低比例的重复试验降低了培养 基生长的概率 单纯痰培养的念珠菌阳性意义不大，如镜检发现大量 念珠菌的菌丝，说明念珠菌处于致病状态，结合临床 症状则具有诊断意义 因尿道内有真菌寄居，尿检阳性时要结合临床资料 组织中发现真菌可明确诊断