抗菌肽对皮肤感染的保护作用
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— —— —— —— —— —— —— —— —— — — 作者单位： ６１００４１ 成都， 四川大学华西医院皮肤性病科［ 陈学军
（ 现 在 四 川 省 人 民 医 院 皮 肤 性 病 科 工 作 ， ６１００７２） 、冉 玉 平 ］ ； 日 本 顺 天堂大学医学部特应性疾病研究中心（ Ｆｒａｎｃｏｉｓ Ｎｉｙｏｎｓａｂａ）
２． 其他作用： ｈＢＤ－ １ 和 ｈＢＤ－ ２ 由化学 因 子 受 体 ＣＣＲ６ 介导， 可在低浓度下趋化记忆 Ｔ 细胞和不 成熟树突状细胞。ｈＢＤ－ ２ 还能趋化中性粒细胞和肥 大细胞， 促进前列腺素 Ｄ２ 的合成［２０］。ｈＢＤ－ ３ 也能够 趋化单核巨噬细胞［２１］ 。
ＬＬ－ ３７ 通过甲酰基肽受体－ １ （ ｆｏｒｍｙｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅ－ ｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ－ １） 受体介导， 可以选择性 地 趋 化 人 类 外 周血单核细胞、中性粒细胞和 ＣＤ４＋ Ｔ 淋巴细胞和肥 大细胞。ｈＢＤ－ ２ 和 ＬＬ－ ３７ 还可致大鼠腹腔肥大细胞
ＬＬ－ ３７ 对绿脓杆菌、鼠伤寒沙门菌、大肠杆菌、 单核细胞增多性李斯特菌、表皮葡萄球菌、金葡菌和 耐万古霉素肠球菌显示出很好的抗菌活性 （ 最低抑 菌浓度＜１０ μｇ／ｍＬ） ， 甚至在含 １００ ｍＭ 氯化钠的培 养基中也如此。ＬＬ－ ３７ 在 １０ μｇ／ｍＬ 浓度下可以杀灭 几 乎 所 有 金 葡 菌 和 绿 脓 杆 菌 ［３］， 抗 大 肠 杆 菌 的 ＭＩＣ 是 ５ ｍＭ； ＬＬ－ ３７ 还可以杀灭牛痘病毒。一些微生物， 如耐甲氧苯青霉素的金葡菌、变形杆菌和白念珠菌， 在含 １００ ｍＭ 氯化钠的培养基中对 ＬＬ－ ３７ 耐受， 但 在低盐培养基中敏感。Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ 在高盐 和 低 盐 中 对 ＬＬ－ ３７ 都 耐 受 。 当 ＬＬ－ ３７ 浓 度 到 达 １３ ～２５ ｍＭ 时对一些真核细胞具有细胞毒性。抗 菌肽之间还可以有协同作用。
防御素易于破坏带负电荷磷脂的细菌细胞膜， 而高等动物细胞只有很少阴离子磷脂成分， 使它不 易受到损伤。而 ＬＬ－ ３７ 因不具有这种细胞选择性， 在杀灭细菌的同时， 对真核细胞也具有细胞毒性。人 类的血清可抑制 ＬＬ－ ３７ 的抗菌活性和细胞毒性［１９］。 ｈＢＤ－ ３ 比 ｈＢＤ－ １ 和 ｈＢＤ－ ２ 有更广和更强的抗菌活 性， 与其带强正电荷、具有在溶液中形成二聚体的能 力以及其中极两性的结构特点密切相关。ｈＢＤ－ ３ 在 溶液中是以二聚体形式存在， ｈＢＤ－ １ 和 ｈＢＤ－ ２ 则为 单体。ＬＬ－ ３７ 的 α螺旋程度受 ｐＨ 的影响， 与其抗菌 活性相关。低于 ｐＨ ５．０， ＬＬ－ ３７ 的螺旋成分逐渐减 少； 在 ｐＨ ２．０， 结构完全紊乱。相反， 超过 ｐＨ１３， 其螺 旋结构依然保持［１９］。ＬＬ－ ３７ 的第 １１－ ３２ 个氨基酸残 基形成的 α螺旋的程度与 ＬＬ－ ３７ 的抗菌活性有关， 但与溶血活性无关［１６］ 。
Ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ 类 抗 菌 肽 为 哺 乳 类 动 物 特 有 ， 含 １２ ￣ ８０ 个氨基酸残基。ＬＬ－ ３７ 是 ｈＣＡＰ－ １８ 的成熟 肽。ｈＣＡＰ－ １８ 由各种血液细胞、呼吸道、小汗腺、肠 道上皮 、口 腔 、舌 、食 道 、小 肠 、子 宫 颈 、阴 道 的 上 皮 组 织 、唾 液 腺 、附 睾 、睾 丸 、伤 口 、小 汗 腺 腺 体 和 导 管 上皮产生［１３， １４］。ＩＬ－ １α和 ＩＬ－ ６ 可诱导角质形成细胞 产生 ＬＬ－ ３７［１４］。ｈＣＡＰ－ １８ 的前肽（ ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ） 在骨 髓合成， 储藏于中性粒细胞的次级颗粒中。中性粒细
于 １９９７ 年， 首次从银屑病患者皮损鳞屑中提取 到 ｈＢＤ－ ２， 浓度为 ４ ～８ μｇ／ｇ。ｈＢＤ－ ２ 基因的 ５′端侧 面区域含有对 ｈＢＤ－ ２ 转录调节因子 ＮＦ－ κＢ 的结合 序列［６］， 可在有炎症的皮肤和肺组织表达， 亦可由促 炎症因子， 如肿瘤坏死因子－ α、白介素（ ＩＬ） － １α、ＩＬ－ １β、十四烷酰 佛 波 醇 乙 酯 、脂 多 糖 、革 兰 阴 性 菌 、革 兰阳性菌、酵母菌和鼻病毒诱导表达 ［７－９］。ｈＢＤ－ ２ 在 口 腔 上 皮 则 为 组 成 性 分 泌 ［ １０］ 。
三、功能
１． 抗微生物作用： ｈＢＤ－ １、ｈＢＤ－ ２、ｈＢＤ－ ３ 和 ＬＬ－ ３７ 均具有在炎症和感染部位迅速地对 抗 微 生 物 的 活性。因其来源、表达方式、结构的不同， 抗菌谱和抗 菌强度也有区别。
Ｖａｌｏｒｅ 等 ［５］ 使用在尿液中检测阳离子肽的技 术， 从泌尿生殖道检测到具有不同氨基末端、大小从 ３６ ￣ ４７ 个 氨 基 酸 残 基 的 ｈＢＤ－ １。 重 组 与 天 然 的 ｈＢＤ－ １ 在 毫 摩 尔 浓 度 下 对 大 肠 杆 菌 均 具 有 抗 菌 作 用。３６ 个氨基酸残基的 ｈＢＤ－ １ 对大肠杆菌的作用 最强， 甚至在高盐环境下也如此。而 ３９ 个、４２ 个氨 基 酸 残 基 的 ｈＢＤ－ １ 在 高 盐 下 活 性 受 到 抑 制 ， １００ ｍＭ 氯化钠可以明显抑制其抗菌活性。４０ 个和 ４４ 个 氨基酸残基的 ｈＢＤ－ １ 的活性在尿中受到抑制。４７ 个 氨 基 酸 残 基 的 ｈＢＤ－ １ 在 ３０ ｍＭ 的 最 高 浓 度 下 ， 在高盐和低盐中均具有活性。ｐＨ ５．５ ￣ ７．４ 范围内对 其抗菌活性没有明显影响。
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国外医学皮肤性病学分册 ２００５ 年 １１ 月第 ３１ 卷第 ６ 期 Ｆ Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｓｅｃｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５， Ｖｏｌ ３１， Ｎｏ． ６
胞中嗜苯胺蓝颗粒（ 或称初级颗粒） 中的一种丝氨酸 蛋白酶－ 蛋白酶 ３ 可以使前肽裂解， 释放出成熟肽而 起作用。在微生物入侵时， 含蛋白酶 ３ 的嗜苯胺蓝颗 粒和次级颗粒经胞吐作用释放到胞外， 二者接触使其 裂解， 释放出成熟肽而起杀菌作用。人类致病菌所产 生的酶可以使 ＬＬ－ ３７ 降解， 从而使 ＬＬ－ ３７ 失活［３］。
最初也是从银屑病患者皮损的鳞屑中提取到的 ｈＢＤ－ ３， ｈＢＤ－ ３ 的 浓 度 在 银 屑 病 患 者 是 正 常 人 的 １０ ～３０倍［１１］。ｈＢＤ－ ３ 表达于皮肤、扁桃体、心脏、骨 骼肌、胎盘、食道、气管、舌和其他口腔组织。肿瘤坏 死因子－ α、干扰素－ γ或细菌或鼻病毒可诱导角质形 成细胞或呼吸道上皮细胞表达 ｈＢＤ－ ３［９， １２］。在口腔 上皮 ｈＢＤ－ ３ 为组成性分泌［１０］。
ｈＢＤ－ ３ 具有广谱抗多种革兰阳性菌、阴性菌和
白念珠菌活性， 包括多价耐药的金葡菌和耐万古霉 素的粪肠球菌， 但对 Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ 和 Ｐ．ｇｉｎｇｉ－ ｖａｌｉｓ 不敏感［１８］。在含生理浓度氯化钠的磷酸盐缓冲 液 中 ， ｈＢＤ－ ３ 依 然 能 够 保 持 其 抗 金 葡 菌 的 活 性 ， 但 此时也有轻度溶血活性［１７］。ｈＢＤ－ ２ 和 ｈＢＤ－ ３ 还有抗 鼻病毒和 ＨＩＶ 病毒的作用。
关键词 抗生素类， 肽； 防御素类； 亮氨酸； 氨基酸
皮肤处于人体与环境的交界面， 随时与病原微 生物保持接触， 但仍能保护机体免受微生物感染， 除 了屏障作用外， 主要得益于角质形成细胞产生的阳 离子抗菌肽的作用。阳离子抗菌肽为带正电荷的低 分子小肽， 在机体与环境的界面上能迅速灭活感染 因子， 对感染发挥早期迅速的防御作用。人类阳离子 抗 菌 肽 主 要 包 括 防 御 素 和 ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ 类 的 １８ ０００ 人类阳离子抗菌蛋白（ ｈＣＡＰ－ １８） 衍生的 ＬＬ－ ３７［１］。人 类防御素相对分子质量 ３ ０００ ～６ ０００， 分 α防御素 和 β防御素（ ｈＢＤ） 。人类 α－ 防御素包括 ６ 种， 即由 中性粒细胞产生的人类中性粒细胞肽 １ ～４ 和由小 肠潘氏细胞产生的人类防御素 ５ 和 ６。ｈＢＤ 也包括 ６ 种， 即 ｈＢＤ－ １ ～ｈＢＤ－ ６。ｈＢＤ－ １ ～ｈＢＤ－ ４ 由包括角 质 形 成 细 胞 在 内 的 上 皮 细 胞 产 生 ， 而 ｈＢＤ－ ５ 和 ｈＢＤ－ ６ 主 要 由 附 睾 产 生 ［２］。ＬＬ－ ３７ 是 人 类 惟 一 的 ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ 类 的 １８ ０００ 的 人 类 阳 离 子 抗 菌 蛋 白 的 成熟肽， 是在人类发现的第一个具有 α螺旋结构的 阳离子抗菌肽， 因含有 ２ 个亮氨酸（ ｌｅｕｃｉｎｅ） 起始的 ３７ 个氨基酸残基而得名。ｈＣＡＰ－ １８ 由各种血液细胞 和 上 皮 组 织 产 生 ［ ３］ 。
一、来源与分布
１９９５ 年， 首次从终末期肾病患者的血液透析液 中提取到 ｈＢＤ－ １［４］， 以后又在尿液中发现［５］。研究显 示， ｈＢＤ－ １ 不仅在泌尿生殖道， 而且在消化道、呼吸 道组成性地分泌 ， 其 ｍＲＮＡ 在 胰 腺 、肾 脏 和 各 种 上 皮 组 织，包 括 唾 液 腺 、气 管 、前 列 腺 、胎 盘 、胸 腺 、乳
二、编码的基因、空间结构和所带电荷
ｈＢＤ－ １ 和 ｈＢＤ－ ２ 由 ＤＥＦＢ１ 和 ＤＥＦＢ２ 基 因 编 码 。 ＤＥＦＢ１ 基因和人类 α防御素基因相邻， 位于 ８ 号染色体 ８ｐ２３， 约 １５０ ０００ ～２００ ０００［１５］。编码 ｈＢＤ－ ３ 的 基 因 也 位 于 第 ８ 号 染 色 体 ８ｐ２３ ［１２］。编 码 人 类 ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ ｈＣＡＰ－ １８ 的 基 因 位 于 第 ３ 号 染 色 体 ［３］。 ｈＢＤｓ 的空间结构均为 β片层结构。ＬＬ－ ３７ 的第 １１－ ３２ 个氨基酸残基形成中极两性的 α螺旋［１６］。ｈＢＤ－ １、ｈＢＤ－ ２ 和 ｈＢＤ－ ３ 所带电荷数依次递增［１７］ ： ｈＢＤ－ １ ∶４＋； ｈＢＤ－ ２ ∶６＋； ｈＢＤ－ ３ ∶１１＋； ＬＬ－ ３７ 则为 ６＋。
国外医学皮肤性病学分册 ２００５ 年 １１ 月第 ３１ 卷第 ６ 期 Ｆ Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｓｅｃｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５， Ｖｏｌ ３１， Ｎｏ． ６
３５５
·综述·
抗菌肽对皮肤感染的保护作用
陈学军 Ｆｒａｎｃｏｉｓ Ｎｉｙｏｎｓａｂａ 冉玉平
摘要 皮肤频繁与环境中的微生物接触而不被感染， 阳离子抗菌肽起了重要作用。人类阳离子抗菌 肽主要包括防御素和 ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ 类的 １８ ０００ 人类阳离子抗菌蛋白衍生的 ＬＬ－ ３７。为此， 综述角质形成细 胞产生的人类防御素 １、２、３ 和 ＬＬ－ ３７ 的抗炎抗菌特性和对皮肤的保护作用。
本文主要缩写： ｈＣＡＰ－ １８： 人 类 阳 离 子 抗 菌 蛋 白 ， ｈＢＤ： 人 类 β 防御素， ＮＫ： 核因子， ＩＬ： 白介素
通讯作者： 冉玉平， Ｅ－ｍａｉｌ：ｒａｎｙｕBiblioteka Baiduｉｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
腺、睾丸和小肠中组成性的表达。雌、孕激素可能影 响 ｈＢＤ－ １ 的表达［５］。编码抗菌肽的基因有组成性表 达和诱导性表达两种表达形式。组成性表达是一种 持续性表达。诱导性表达是在正常情况下基本不表 达或表达水平很低， 而在炎症和（ 或） 感染诱导下表 达增强。由于 ｈＢＤ－ １ 的基因组序列不包括转录调节 因子— ——核因子（ ＮＦ） － κＢ 和活化剂蛋白 １， 使 它 只 能 组 成 性 地 表 达 ［ ６］ 。
天然 ｈＢＤ－ ２ 具有抗大肠杆菌和绿脓杆菌［ ９０％ 杀菌浓度 （ ＭＢＣ９０） 均为 １０ μｇ／ｍＬ］ 以及白念珠菌 （ ＭＢＣ９０ 为 ２５ μｇ／ｍＬ） 的活性。ｈＢＤ－ ２ 抗革兰阴性菌 包括大肠杆菌的活性为 ｈＢＤ－ １ 的 １０ 倍， 但它不能 杀灭金黄色葡萄球菌（ 简称金葡菌） 。浓度超过 １００ μｇ／ｍＬ 时 ， ｈＢＤ－ ２ 具 有 抑 制 金 葡 菌 作 用 ［７］。 所 以 ｈＢＤ－ ２ 的抗菌谱以革兰阴性菌和酵母菌为主。
（ 现 在 四 川 省 人 民 医 院 皮 肤 性 病 科 工 作 ， ６１００７２） 、冉 玉 平 ］ ； 日 本 顺 天堂大学医学部特应性疾病研究中心（ Ｆｒａｎｃｏｉｓ Ｎｉｙｏｎｓａｂａ）
２． 其他作用： ｈＢＤ－ １ 和 ｈＢＤ－ ２ 由化学 因 子 受 体 ＣＣＲ６ 介导， 可在低浓度下趋化记忆 Ｔ 细胞和不 成熟树突状细胞。ｈＢＤ－ ２ 还能趋化中性粒细胞和肥 大细胞， 促进前列腺素 Ｄ２ 的合成［２０］。ｈＢＤ－ ３ 也能够 趋化单核巨噬细胞［２１］ 。
ＬＬ－ ３７ 通过甲酰基肽受体－ １ （ ｆｏｒｍｙｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅ－ ｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ－ １） 受体介导， 可以选择性 地 趋 化 人 类 外 周血单核细胞、中性粒细胞和 ＣＤ４＋ Ｔ 淋巴细胞和肥 大细胞。ｈＢＤ－ ２ 和 ＬＬ－ ３７ 还可致大鼠腹腔肥大细胞
ＬＬ－ ３７ 对绿脓杆菌、鼠伤寒沙门菌、大肠杆菌、 单核细胞增多性李斯特菌、表皮葡萄球菌、金葡菌和 耐万古霉素肠球菌显示出很好的抗菌活性 （ 最低抑 菌浓度＜１０ μｇ／ｍＬ） ， 甚至在含 １００ ｍＭ 氯化钠的培 养基中也如此。ＬＬ－ ３７ 在 １０ μｇ／ｍＬ 浓度下可以杀灭 几 乎 所 有 金 葡 菌 和 绿 脓 杆 菌 ［３］， 抗 大 肠 杆 菌 的 ＭＩＣ 是 ５ ｍＭ； ＬＬ－ ３７ 还可以杀灭牛痘病毒。一些微生物， 如耐甲氧苯青霉素的金葡菌、变形杆菌和白念珠菌， 在含 １００ ｍＭ 氯化钠的培养基中对 ＬＬ－ ３７ 耐受， 但 在低盐培养基中敏感。Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ 在高盐 和 低 盐 中 对 ＬＬ－ ３７ 都 耐 受 。 当 ＬＬ－ ３７ 浓 度 到 达 １３ ～２５ ｍＭ 时对一些真核细胞具有细胞毒性。抗 菌肽之间还可以有协同作用。
防御素易于破坏带负电荷磷脂的细菌细胞膜， 而高等动物细胞只有很少阴离子磷脂成分， 使它不 易受到损伤。而 ＬＬ－ ３７ 因不具有这种细胞选择性， 在杀灭细菌的同时， 对真核细胞也具有细胞毒性。人 类的血清可抑制 ＬＬ－ ３７ 的抗菌活性和细胞毒性［１９］。 ｈＢＤ－ ３ 比 ｈＢＤ－ １ 和 ｈＢＤ－ ２ 有更广和更强的抗菌活 性， 与其带强正电荷、具有在溶液中形成二聚体的能 力以及其中极两性的结构特点密切相关。ｈＢＤ－ ３ 在 溶液中是以二聚体形式存在， ｈＢＤ－ １ 和 ｈＢＤ－ ２ 则为 单体。ＬＬ－ ３７ 的 α螺旋程度受 ｐＨ 的影响， 与其抗菌 活性相关。低于 ｐＨ ５．０， ＬＬ－ ３７ 的螺旋成分逐渐减 少； 在 ｐＨ ２．０， 结构完全紊乱。相反， 超过 ｐＨ１３， 其螺 旋结构依然保持［１９］。ＬＬ－ ３７ 的第 １１－ ３２ 个氨基酸残 基形成的 α螺旋的程度与 ＬＬ－ ３７ 的抗菌活性有关， 但与溶血活性无关［１６］ 。
Ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ 类 抗 菌 肽 为 哺 乳 类 动 物 特 有 ， 含 １２ ￣ ８０ 个氨基酸残基。ＬＬ－ ３７ 是 ｈＣＡＰ－ １８ 的成熟 肽。ｈＣＡＰ－ １８ 由各种血液细胞、呼吸道、小汗腺、肠 道上皮 、口 腔 、舌 、食 道 、小 肠 、子 宫 颈 、阴 道 的 上 皮 组 织 、唾 液 腺 、附 睾 、睾 丸 、伤 口 、小 汗 腺 腺 体 和 导 管 上皮产生［１３， １４］。ＩＬ－ １α和 ＩＬ－ ６ 可诱导角质形成细胞 产生 ＬＬ－ ３７［１４］。ｈＣＡＰ－ １８ 的前肽（ ｐｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ） 在骨 髓合成， 储藏于中性粒细胞的次级颗粒中。中性粒细
于 １９９７ 年， 首次从银屑病患者皮损鳞屑中提取 到 ｈＢＤ－ ２， 浓度为 ４ ～８ μｇ／ｇ。ｈＢＤ－ ２ 基因的 ５′端侧 面区域含有对 ｈＢＤ－ ２ 转录调节因子 ＮＦ－ κＢ 的结合 序列［６］， 可在有炎症的皮肤和肺组织表达， 亦可由促 炎症因子， 如肿瘤坏死因子－ α、白介素（ ＩＬ） － １α、ＩＬ－ １β、十四烷酰 佛 波 醇 乙 酯 、脂 多 糖 、革 兰 阴 性 菌 、革 兰阳性菌、酵母菌和鼻病毒诱导表达 ［７－９］。ｈＢＤ－ ２ 在 口 腔 上 皮 则 为 组 成 性 分 泌 ［ １０］ 。
三、功能
１． 抗微生物作用： ｈＢＤ－ １、ｈＢＤ－ ２、ｈＢＤ－ ３ 和 ＬＬ－ ３７ 均具有在炎症和感染部位迅速地对 抗 微 生 物 的 活性。因其来源、表达方式、结构的不同， 抗菌谱和抗 菌强度也有区别。
Ｖａｌｏｒｅ 等 ［５］ 使用在尿液中检测阳离子肽的技 术， 从泌尿生殖道检测到具有不同氨基末端、大小从 ３６ ￣ ４７ 个 氨 基 酸 残 基 的 ｈＢＤ－ １。 重 组 与 天 然 的 ｈＢＤ－ １ 在 毫 摩 尔 浓 度 下 对 大 肠 杆 菌 均 具 有 抗 菌 作 用。３６ 个氨基酸残基的 ｈＢＤ－ １ 对大肠杆菌的作用 最强， 甚至在高盐环境下也如此。而 ３９ 个、４２ 个氨 基 酸 残 基 的 ｈＢＤ－ １ 在 高 盐 下 活 性 受 到 抑 制 ， １００ ｍＭ 氯化钠可以明显抑制其抗菌活性。４０ 个和 ４４ 个 氨基酸残基的 ｈＢＤ－ １ 的活性在尿中受到抑制。４７ 个 氨 基 酸 残 基 的 ｈＢＤ－ １ 在 ３０ ｍＭ 的 最 高 浓 度 下 ， 在高盐和低盐中均具有活性。ｐＨ ５．５ ￣ ７．４ 范围内对 其抗菌活性没有明显影响。
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国外医学皮肤性病学分册 ２００５ 年 １１ 月第 ３１ 卷第 ６ 期 Ｆ Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｓｅｃｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５， Ｖｏｌ ３１， Ｎｏ． ６
胞中嗜苯胺蓝颗粒（ 或称初级颗粒） 中的一种丝氨酸 蛋白酶－ 蛋白酶 ３ 可以使前肽裂解， 释放出成熟肽而 起作用。在微生物入侵时， 含蛋白酶 ３ 的嗜苯胺蓝颗 粒和次级颗粒经胞吐作用释放到胞外， 二者接触使其 裂解， 释放出成熟肽而起杀菌作用。人类致病菌所产 生的酶可以使 ＬＬ－ ３７ 降解， 从而使 ＬＬ－ ３７ 失活［３］。
最初也是从银屑病患者皮损的鳞屑中提取到的 ｈＢＤ－ ３， ｈＢＤ－ ３ 的 浓 度 在 银 屑 病 患 者 是 正 常 人 的 １０ ～３０倍［１１］。ｈＢＤ－ ３ 表达于皮肤、扁桃体、心脏、骨 骼肌、胎盘、食道、气管、舌和其他口腔组织。肿瘤坏 死因子－ α、干扰素－ γ或细菌或鼻病毒可诱导角质形 成细胞或呼吸道上皮细胞表达 ｈＢＤ－ ３［９， １２］。在口腔 上皮 ｈＢＤ－ ３ 为组成性分泌［１０］。
ｈＢＤ－ ３ 具有广谱抗多种革兰阳性菌、阴性菌和
白念珠菌活性， 包括多价耐药的金葡菌和耐万古霉 素的粪肠球菌， 但对 Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ 和 Ｐ．ｇｉｎｇｉ－ ｖａｌｉｓ 不敏感［１８］。在含生理浓度氯化钠的磷酸盐缓冲 液 中 ， ｈＢＤ－ ３ 依 然 能 够 保 持 其 抗 金 葡 菌 的 活 性 ， 但 此时也有轻度溶血活性［１７］。ｈＢＤ－ ２ 和 ｈＢＤ－ ３ 还有抗 鼻病毒和 ＨＩＶ 病毒的作用。
关键词 抗生素类， 肽； 防御素类； 亮氨酸； 氨基酸
皮肤处于人体与环境的交界面， 随时与病原微 生物保持接触， 但仍能保护机体免受微生物感染， 除 了屏障作用外， 主要得益于角质形成细胞产生的阳 离子抗菌肽的作用。阳离子抗菌肽为带正电荷的低 分子小肽， 在机体与环境的界面上能迅速灭活感染 因子， 对感染发挥早期迅速的防御作用。人类阳离子 抗 菌 肽 主 要 包 括 防 御 素 和 ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ 类 的 １８ ０００ 人类阳离子抗菌蛋白（ ｈＣＡＰ－ １８） 衍生的 ＬＬ－ ３７［１］。人 类防御素相对分子质量 ３ ０００ ～６ ０００， 分 α防御素 和 β防御素（ ｈＢＤ） 。人类 α－ 防御素包括 ６ 种， 即由 中性粒细胞产生的人类中性粒细胞肽 １ ～４ 和由小 肠潘氏细胞产生的人类防御素 ５ 和 ６。ｈＢＤ 也包括 ６ 种， 即 ｈＢＤ－ １ ～ｈＢＤ－ ６。ｈＢＤ－ １ ～ｈＢＤ－ ４ 由包括角 质 形 成 细 胞 在 内 的 上 皮 细 胞 产 生 ， 而 ｈＢＤ－ ５ 和 ｈＢＤ－ ６ 主 要 由 附 睾 产 生 ［２］。ＬＬ－ ３７ 是 人 类 惟 一 的 ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ 类 的 １８ ０００ 的 人 类 阳 离 子 抗 菌 蛋 白 的 成熟肽， 是在人类发现的第一个具有 α螺旋结构的 阳离子抗菌肽， 因含有 ２ 个亮氨酸（ ｌｅｕｃｉｎｅ） 起始的 ３７ 个氨基酸残基而得名。ｈＣＡＰ－ １８ 由各种血液细胞 和 上 皮 组 织 产 生 ［ ３］ 。
一、来源与分布
１９９５ 年， 首次从终末期肾病患者的血液透析液 中提取到 ｈＢＤ－ １［４］， 以后又在尿液中发现［５］。研究显 示， ｈＢＤ－ １ 不仅在泌尿生殖道， 而且在消化道、呼吸 道组成性地分泌 ， 其 ｍＲＮＡ 在 胰 腺 、肾 脏 和 各 种 上 皮 组 织，包 括 唾 液 腺 、气 管 、前 列 腺 、胎 盘 、胸 腺 、乳
二、编码的基因、空间结构和所带电荷
ｈＢＤ－ １ 和 ｈＢＤ－ ２ 由 ＤＥＦＢ１ 和 ＤＥＦＢ２ 基 因 编 码 。 ＤＥＦＢ１ 基因和人类 α防御素基因相邻， 位于 ８ 号染色体 ８ｐ２３， 约 １５０ ０００ ～２００ ０００［１５］。编码 ｈＢＤ－ ３ 的 基 因 也 位 于 第 ８ 号 染 色 体 ８ｐ２３ ［１２］。编 码 人 类 ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ ｈＣＡＰ－ １８ 的 基 因 位 于 第 ３ 号 染 色 体 ［３］。 ｈＢＤｓ 的空间结构均为 β片层结构。ＬＬ－ ３７ 的第 １１－ ３２ 个氨基酸残基形成中极两性的 α螺旋［１６］。ｈＢＤ－ １、ｈＢＤ－ ２ 和 ｈＢＤ－ ３ 所带电荷数依次递增［１７］ ： ｈＢＤ－ １ ∶４＋； ｈＢＤ－ ２ ∶６＋； ｈＢＤ－ ３ ∶１１＋； ＬＬ－ ３７ 则为 ６＋。
国外医学皮肤性病学分册 ２００５ 年 １１ 月第 ３１ 卷第 ６ 期 Ｆ Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｓｅｃｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５， Ｖｏｌ ３１， Ｎｏ． ６
３５５
·综述·
抗菌肽对皮肤感染的保护作用
陈学军 Ｆｒａｎｃｏｉｓ Ｎｉｙｏｎｓａｂａ 冉玉平
摘要 皮肤频繁与环境中的微生物接触而不被感染， 阳离子抗菌肽起了重要作用。人类阳离子抗菌 肽主要包括防御素和 ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ 类的 １８ ０００ 人类阳离子抗菌蛋白衍生的 ＬＬ－ ３７。为此， 综述角质形成细 胞产生的人类防御素 １、２、３ 和 ＬＬ－ ３７ 的抗炎抗菌特性和对皮肤的保护作用。
本文主要缩写： ｈＣＡＰ－ １８： 人 类 阳 离 子 抗 菌 蛋 白 ， ｈＢＤ： 人 类 β 防御素， ＮＫ： 核因子， ＩＬ： 白介素
通讯作者： 冉玉平， Ｅ－ｍａｉｌ：ｒａｎｙｕBiblioteka Baiduｉｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
腺、睾丸和小肠中组成性的表达。雌、孕激素可能影 响 ｈＢＤ－ １ 的表达［５］。编码抗菌肽的基因有组成性表 达和诱导性表达两种表达形式。组成性表达是一种 持续性表达。诱导性表达是在正常情况下基本不表 达或表达水平很低， 而在炎症和（ 或） 感染诱导下表 达增强。由于 ｈＢＤ－ １ 的基因组序列不包括转录调节 因子— ——核因子（ ＮＦ） － κＢ 和活化剂蛋白 １， 使 它 只 能 组 成 性 地 表 达 ［ ６］ 。
天然 ｈＢＤ－ ２ 具有抗大肠杆菌和绿脓杆菌［ ９０％ 杀菌浓度 （ ＭＢＣ９０） 均为 １０ μｇ／ｍＬ］ 以及白念珠菌 （ ＭＢＣ９０ 为 ２５ μｇ／ｍＬ） 的活性。ｈＢＤ－ ２ 抗革兰阴性菌 包括大肠杆菌的活性为 ｈＢＤ－ １ 的 １０ 倍， 但它不能 杀灭金黄色葡萄球菌（ 简称金葡菌） 。浓度超过 １００ μｇ／ｍＬ 时 ， ｈＢＤ－ ２ 具 有 抑 制 金 葡 菌 作 用 ［７］。 所 以 ｈＢＤ－ ２ 的抗菌谱以革兰阴性菌和酵母菌为主。