新型镇静催眠药的临床应用

新型镇静催眠药的临床应用及发展进展

摘要：查找文献，了解镇静催眠药特别是新型镇静催眠药的发展进程及其临床应用。

关键词：失眠，镇静催眠药，临床应用

失眠已逐渐成为困扰现代人生活的重要因素。由于现代人常面对各种压力，睡眠亚健康开始广泛严重影响了人们的工作，学习，从而不断形成一个恶性循环。近年来，随着失眠者数的增加和自我保健意识的增强，镇静催眠药的需求量也逐年增加。第１代镇静催眠药为巴比妥类药，主要包括苯巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥等，其不良反应大，抑制呼吸，过量可致死，治疗安全范围小，易蓄积中毒，有明显潜在的成瘾性。２０世纪６０年代，第１代巴比妥类药逐渐被新的镇静催眠药所取代，已很少用于镇静和催眠，其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫的持续状态。到目前为止，临床应用广泛的是第２代镇静催眠药苯二氮䓬类药，主要有地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑等。与巴比妥类药相比，苯二氮䓬类药选择性结合苯二氮䓬受体，吸收迅速，效果好，不良反应小，在治疗慢性失眠方面常用于低剂量间断或短期治疗。但是，苯二氮䓬类药有宿醉作用、反跳性失眠、记忆损害、耐药性、依赖性等不良反应。２０世纪中后期，非苯二氮䓬类镇静催眠药和褪黑素（ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，ＭＴ）受体激动剂等新型镇静催眠药问世，并受到社会广泛关注，出现了一批已进入临床试验或被美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准的药物，这些药物具有起效快、时间短、作用明显、宿醉作用小、不良反应少、无耐药性及成瘾性较低等特点，正逐渐成为临床医师治疗失眠的主要药物。

一、非苯二氮类镇静催眠药

镇静催眠药发展至２０世纪８０年代，起效迅速、睡眠时间延长、吸收完全、高效、高选择性、不良反应小、无宿醉作用的非苯二氮䓬类药物问世，以唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、茚地普隆为其代表药。这里简单举例唑吡坦。

唑吡坦是首个新一代非苯二氮类镇静催眠药，具有咪唑并吡啶结构，化学名称为酒石酸唑吡坦。由赛诺菲－安万特公司开发，１９８８年２月在法国首次上市。唑吡坦的作用机制是选择性地作用于苯二氮受体———γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）Ａ型受体（ＧＡＢＡＡ受体），以增加ＧＡＢＡ的传递，当药物和ω受体结合后，增加ＧＡＢＡ对ＧＡＢＡＡ结合位点的亲和性，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化而抑制神经元激动。中枢神经系统有ω１受体和ω２受体，其中ω１受体与镇静催眠作用有关，ω２受体与记忆和认知功能有关。由于唑吡坦只选择作用于中枢神经系统ω１受体，因此，长期使用不易导致依赖性和成瘾性。唑吡坦仅有单一的镇静催眠作用，而没有抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用等精神运动性损害，停药后不出现反跳现象［1］。本品使患者入睡快、夜间醒来次数少、总睡眠时间长，能改善睡眠质量，故适用于短暂性／偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗［2］。唑吡坦吸收迅速，消除半衰期为１．５～３．５ｈ，其代谢产物无药理活性，主要经胆汁从粪便中排泄，极少从尿液中排泄，治疗剂量不产生蓄积和残留。本品长期使用不产生耐药性，撤药后无反跳效应，耐受性良好，无依赖性和成瘾性。

二、ＭＴ受体激动剂

ＭＴ由５－羟色胺转化而来，是松果体合成分泌的一种吲哚类神经内分泌激素，具有广泛的生理功能，除具有抗氧化、免疫调节功能外，对维持睡眠和调节糖、脂代谢等也发挥着重要作用［3］。ＭＴ具有明显的周期性变化，其合成与分泌具有昼低夜高的特点，与光亮周期、睡眠生物节律性一致［4］。它能矫正人体生物钟，调节、维持昼夜节律，治疗睡眠节律

障碍，从而达到调整生物节律、诱导睡眠，改善睡眠的目的，所以被称为生理性催眠剂［5］。ＭＴ主要用于治疗生理节律紊乱引起的睡眠节律障碍，包括睡眠时相延迟综合征、时差反应、倒班工作所致失眠等。研究发现，ＭＴ分泌减少可能与睡眠障碍有关。老年人ＭＴ分泌量仅有高峰期的１／１０，随着年龄增大，ＭＴ水平逐渐降低，可能是老年人睡眠障碍的原因之一，因此，ＭＴ也可应用于老年患者以改善其睡眠质量。此外，昼夜节律失调睡眠障碍如时差、轮班工作等也与ＭＴ分泌异常有关，Ｓａｄｅｇｈｎｉｉａｔ－Ｈａｇｈｉｇｈｉ等进行了双盲、安慰剂对照研究，发现服用ＭＴ能明显缩短患者入睡潜伏期，对难以入睡的昼夜节律失调性睡眠障碍有效，对总睡眠时间无明显影响。这里简单举例雷美替胺和他司美琼。

雷美替胺由日本武田公司研制开发，于２００５年７月首次在美国上市，是首个不作为特殊管制的镇静催眠药物。其主要机制为高选择性的ＭＴ１、ＭＴ２受体激动剂，其对ＭＴ１、ＭＴ２的亲和力是ＭＴ的１０００倍，起效快，半衰期短，ＧＡＢＡ受体无亲和力，因其不与ＧＡＢＡ受体复合物等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，故长期用药没有依赖性、成瘾性，不产生戒断症状［6］。尤其适用于长期用药的失眠症患者，对慢性失眠和短期失眠疗效显著。研究结果显示，雷美替胺可明显减少成人慢性原发性失眠患者入睡潜伏期并增加总睡眠时间，且无次日残留效应。国外研究认为，雷美替胺能有效减少慢性失眠患者的入睡时间并增加总睡眠时间。在不影响睡眠结构的情况下，本品可延长睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，对成人急慢性失眠及老年患者失眠均有较好疗效。此外，雷美替胺能明显缩短阻塞性睡眠呼吸暂停并伴有失眠的老年患者的客观睡眠潜伏期。

他司美琼是新型ＭＴ受体激动剂，作用于ＭＴ、ＭＴ１和ＭＴ２受体，由施贵宝公司研究。ＦＤＡ于２０１４年１月３１日批准Ｖａｎｄａ制药公司许可的他司美琼胶囊上市，用于治疗盲人４ｈ睡眠觉醒障碍。这是一种昼夜节律性睡眠障碍，是完全失明患者中最常见的一种睡眠障碍形式，可引起夜间睡眠模式混乱及日间过度嗜睡［7］。他司美琼通过减少睡眠潜伏期、提高睡眠效率和促进睡眠维持状态，来改善睡眠紊乱，此外，本品治疗昼夜节律失调性睡眠障碍和急性失眠的效果较好。

参考文献：

［1］孙家兰，傅毅．失眠的药物治疗现状．世界临床药物

［2］陆维君．抗失眠药物的临床应用．中国现代药物应用

［3］佘美花，蒋文艳，杨升华，等．新型褪黑素受体激动剂Ｎｅｕ－Ｐ１１改善慢性睡眠限制大鼠胰岛素敏感性．中国药理学通报

［4］黄流清，赵忠新．褪黑素能类药物治疗睡眠障碍的研究进展

［5］张石革．褪黑素受体激动剂的研究进展与临床疗效评价. 中国医院用药评价与分析

［6］蒋龙，夏正君，陈再新，等．雷美替胺的合成．中国医药工业杂志

［7］张翼．ＦＤＡ批准褪黑素受体激动剂他司美琼（Ｔａｓｉｍｅｌｔｅｏｎ）治疗盲人非２４小时睡眠觉醒障碍