PAS疗法对动脉粥样硬化斑块逆转的挑战
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Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17–S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435
内皮功能损伤学说
1976年Ross提出动脉硬化内皮损伤学说;
危险因素
?
Russell Ross
PAS 疗法 对动脉粥样硬化斑 块逆转的挑战
从 动脉粥样硬化发病机理确立 PAS疗法的理论基础·
2
动脉粥样硬化的探索之路胆 胆固醇与动脉粥样硬化的关系，在今天看来简直毋庸置疑
100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系
Nikolai N. Anichkov (1885–1964)
Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417–423
对病变的认识：从斑块大 小到斑块稳定性这是近20年 AS研究的一大进展。
10
狭窄是否等于事件
11
血栓形成学说
单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的 心血管事件
1966年Constantinides描述了 动脉粥样硬化斑块破裂导致了 冠状动脉血栓形成。 ❖1981年，James T. willerson提出完整的动脉硬化血栓形成学说；
质。而LDL受体则
可再循环
8
Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7
高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节： 化学修饰
LDL-C
X
动脉粥样硬化
化学修饰
9
斑块破裂学说
Muller1989年在急性心血 管疾病触发性的研究，描述了 有些“动脉粥样斑块变得易于 破裂”的现象。5年后，他创 造性的提出“vulnerable plaque，脆性斑块”这个术语。
Nihon University School of Medicine, Tokyo, Japan
probucol单用或与他汀联用均显著提高斑块 稳定性
与基线相比斑块回声强度增加比例(%)
* P<0.05
90*
更
有
效
稳
30*
定
斑
P=NS
块
之乐组
(500mg/d)
阿托伐他汀组
(10mg/d)
之乐+ 阿托伐他汀组
Байду номын сангаас12
斑块破裂基础上的血栓形成 导致临床事件的发生
稳定性心绞痛/ 间歇性跛行
斑块破裂基础上的 血栓形成 导致临床事件的发 生
血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化血栓形成 的关键因素
血栓形成与血小板活化密切相关
❖ 抗血小板治疗是一级预防的基本方案
14
导致动脉粥样硬化的主要环节
高血脂 内皮功能损伤学说 氧化应激 血栓的形成
LDL表面多不 饱和脂肪酸双 链断裂和ApoB
形成·共轭双烯
表达减少 结合慢 功能下调
LDL-R
ox-LDL 结合快
LDL颗粒被吞饮, 然后进入溶酶体。 在溶酶体中, LDL 被水解释放出游离 胆固醇。游离胆固
SR-A
表达增加 功能上调
醇可掺入细胞浆膜
中, 被细胞膜所利 用或转换成其他物
细胞内游离的胆固醇增多抑制受体的合成和表达
药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节
减少OX-LDL底物形成
降血脂
抑制氧化的 LDL-C 的形成
抗氧化抑制MMPs
抑制血栓的形成
抗血小板聚集
PAS三联用药(Cocktail)
PAS三联
Statins ASpirin Probucol
抗氧化
抗血小板
降胆固醇
Probucol与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响
Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.
PAS联合治疗显著减少 颈动脉粥样硬化患者IMT与斑块厚度
0.3 0.25
0.2 0.15
【背景资料】 92名冠心病患者分别给予:
A组 n=31 Atrovastatin 10mg,Qd P组 n=30 Probucol 250mg,Bid A+P组 n=31 Atrovastatin 10mg,Qd+Probucol 250mg,Bid 疗程8周
【试验发布】日本68届循环年会报告 【研究单位】 Tadateru Takayama
0.1
厚度（cm）
0.103 0.097
＊
38例随访1年
0.248 0.209
＊
治疗前 ＊ P ＜ 0.05
治疗后
0.05
0
IMT
斑块
颈动脉内膜厚度为(0.103±0.002)cm，斑块厚度为(0.248±0.001)cm，PAS
组治疗后，颈动脉内膜厚度为(0.097±0.001)cm，斑块厚度为
提出胆固醇能独立导致动脉 粥样硬化病变
100年前这还完全是一个悬而未决的问题。直到1913年， 俄国科学家Nikolai N. Anichkov才提出胆固醇能独立 导致动脉粥样硬化病变，事实上他的这一发现也并非 一帆风顺。今天，一个在我们看来稀疏平常的理论或 许是几代科学家毕生工作的结晶
大量研究证实： LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标
动脉粥样硬化
内皮功能损伤
5
LDL
内皮损伤
单核细胞
在血管粘附分子-1(VCAM-1) 和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用下， 粘附到血管内皮上；
管腔
单核细胞趋化蛋白-1的介导 下，穿越血管内皮细胞
活性氧ROS
巨噬细胞
脂核
oxLDL
SR-A
泡沫细胞
6
细胞增殖、退化
内膜
氧化学说
➢ 1983年 Steinberg提出动脉粥 样硬化氧化学说，实际上是脂 质浸润理论的完善
➢ 2002年 Steinberg在 “Nature Medicine”动脉粥 样硬化专刊上强调了oxLDL在 动脉粥样硬化病变发生的中心 地位
7
Daniel Steinberg
细胞 内游离胆固醇含量增加则
抑制LDL受体的合成和表达, 反 之亦然。
ROS活性氧簇
血中胆固醇由LDL携带运输借助细胞膜上的 LDL受体介导内吞作用进入细胞。
早期动脉粥样硬化认识大事记
时间
人物
事件
1904 Felix Marchand 第一次提出“动脉粥样硬化”
1908 A.I. Ignatowski 提出高脂饮食和实验性动脉 粥样硬化的关系
1910 Adolf Windaus 提出动脉粥样硬化病变中胆 固醇含量高
1913
Nikolai N.Anichkov
内皮功能损伤学说
1976年Ross提出动脉硬化内皮损伤学说;
危险因素
?
Russell Ross
PAS 疗法 对动脉粥样硬化斑 块逆转的挑战
从 动脉粥样硬化发病机理确立 PAS疗法的理论基础·
2
动脉粥样硬化的探索之路胆 胆固醇与动脉粥样硬化的关系，在今天看来简直毋庸置疑
100年证实了胆固醇与动脉粥样硬化的关系
Nikolai N. Anichkov (1885–1964)
Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417–423
对病变的认识：从斑块大 小到斑块稳定性这是近20年 AS研究的一大进展。
10
狭窄是否等于事件
11
血栓形成学说
单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的 心血管事件
1966年Constantinides描述了 动脉粥样硬化斑块破裂导致了 冠状动脉血栓形成。 ❖1981年，James T. willerson提出完整的动脉硬化血栓形成学说；
质。而LDL受体则
可再循环
8
Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7
高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节： 化学修饰
LDL-C
X
动脉粥样硬化
化学修饰
9
斑块破裂学说
Muller1989年在急性心血 管疾病触发性的研究，描述了 有些“动脉粥样斑块变得易于 破裂”的现象。5年后，他创 造性的提出“vulnerable plaque，脆性斑块”这个术语。
Nihon University School of Medicine, Tokyo, Japan
probucol单用或与他汀联用均显著提高斑块 稳定性
与基线相比斑块回声强度增加比例(%)
* P<0.05
90*
更
有
效
稳
30*
定
斑
P=NS
块
之乐组
(500mg/d)
阿托伐他汀组
(10mg/d)
之乐+ 阿托伐他汀组
Байду номын сангаас12
斑块破裂基础上的血栓形成 导致临床事件的发生
稳定性心绞痛/ 间歇性跛行
斑块破裂基础上的 血栓形成 导致临床事件的发 生
血小板的活化和聚集是动脉粥样硬化血栓形成 的关键因素
血栓形成与血小板活化密切相关
❖ 抗血小板治疗是一级预防的基本方案
14
导致动脉粥样硬化的主要环节
高血脂 内皮功能损伤学说 氧化应激 血栓的形成
LDL表面多不 饱和脂肪酸双 链断裂和ApoB
形成·共轭双烯
表达减少 结合慢 功能下调
LDL-R
ox-LDL 结合快
LDL颗粒被吞饮, 然后进入溶酶体。 在溶酶体中, LDL 被水解释放出游离 胆固醇。游离胆固
SR-A
表达增加 功能上调
醇可掺入细胞浆膜
中, 被细胞膜所利 用或转换成其他物
细胞内游离的胆固醇增多抑制受体的合成和表达
药物阻断动脉粥样斑块的三个主要环节
减少OX-LDL底物形成
降血脂
抑制氧化的 LDL-C 的形成
抗氧化抑制MMPs
抑制血栓的形成
抗血小板聚集
PAS三联用药(Cocktail)
PAS三联
Statins ASpirin Probucol
抗氧化
抗血小板
降胆固醇
Probucol与他汀联合治疗对斑块稳定性的影响
Tadateru T. Presented on 68th Scientific Sessions of Japanese Circulation Society. Mar 27-29,2004,Tokyo,Japan.
PAS联合治疗显著减少 颈动脉粥样硬化患者IMT与斑块厚度
0.3 0.25
0.2 0.15
【背景资料】 92名冠心病患者分别给予:
A组 n=31 Atrovastatin 10mg,Qd P组 n=30 Probucol 250mg,Bid A+P组 n=31 Atrovastatin 10mg,Qd+Probucol 250mg,Bid 疗程8周
【试验发布】日本68届循环年会报告 【研究单位】 Tadateru Takayama
0.1
厚度（cm）
0.103 0.097
＊
38例随访1年
0.248 0.209
＊
治疗前 ＊ P ＜ 0.05
治疗后
0.05
0
IMT
斑块
颈动脉内膜厚度为(0.103±0.002)cm，斑块厚度为(0.248±0.001)cm，PAS
组治疗后，颈动脉内膜厚度为(0.097±0.001)cm，斑块厚度为
提出胆固醇能独立导致动脉 粥样硬化病变
100年前这还完全是一个悬而未决的问题。直到1913年， 俄国科学家Nikolai N. Anichkov才提出胆固醇能独立 导致动脉粥样硬化病变，事实上他的这一发现也并非 一帆风顺。今天，一个在我们看来稀疏平常的理论或 许是几代科学家毕生工作的结晶
大量研究证实： LDL-C是抗动脉粥样硬化治疗首要干预目标
动脉粥样硬化
内皮功能损伤
5
LDL
内皮损伤
单核细胞
在血管粘附分子-1(VCAM-1) 和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的作用下， 粘附到血管内皮上；
管腔
单核细胞趋化蛋白-1的介导 下，穿越血管内皮细胞
活性氧ROS
巨噬细胞
脂核
oxLDL
SR-A
泡沫细胞
6
细胞增殖、退化
内膜
氧化学说
➢ 1983年 Steinberg提出动脉粥 样硬化氧化学说，实际上是脂 质浸润理论的完善
➢ 2002年 Steinberg在 “Nature Medicine”动脉粥 样硬化专刊上强调了oxLDL在 动脉粥样硬化病变发生的中心 地位
7
Daniel Steinberg
细胞 内游离胆固醇含量增加则
抑制LDL受体的合成和表达, 反 之亦然。
ROS活性氧簇
血中胆固醇由LDL携带运输借助细胞膜上的 LDL受体介导内吞作用进入细胞。
早期动脉粥样硬化认识大事记
时间
人物
事件
1904 Felix Marchand 第一次提出“动脉粥样硬化”
1908 A.I. Ignatowski 提出高脂饮食和实验性动脉 粥样硬化的关系
1910 Adolf Windaus 提出动脉粥样硬化病变中胆 固醇含量高
1913
Nikolai N.Anichkov