小气道病变在哮喘中的地位
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小气道病变在哮喘中的地位
内容 • 哮喘的小气道病变
– 慢性炎症 – 气道重塑 – 气道阻力增高
• 哮喘小气道病变和哮喘临床的关系
– 患者的临床表型和小气道病变 – 小气道病变和哮喘控制不佳相关
小气道的定义
• 小气道的定义*:
– 直径<2mm – 包括细支气管和终末支气管
• 难以到达和进行研究 • 在哮喘和COPD发病机制 中越来越被重视**
有夜间症状的哮喘患者外周气道的炎症显著高于没 有夜间症状的哮喘患者
p=0.032
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
p=0.012
p=0.453
ppb: parts per billion 有夜间症状 的哮喘患者 (n=19)
Lehtimaki L et al. Eur Respir J 2002; 20: 841–845
无夜间症状 的哮喘患者 (n=21)
非致死性哮喘
无论致死性还是非致死性哮喘患者,小气道内壁均增厚
Carroll N, et al. Am Rev Respir Dis. 1993;147:405-410.
轻度哮喘患者存在小气道重塑
%Collagen area of total tissue
**
10 8 6 4 2 0 Controls
健康对照 (n=40)
远端气道病变增高哮喘反复急性发作风险
研究结果提示，与对照组相比较，重症哮喘并在1年内有2次以上哮喘急性发作组的患者，CV/VC、CC/TLC明显增 高，具有统计学差异，P值分别为0.02、0.03.
难治性哮喘 150
预计的百分数（%）
p = 0.02
稳定的哮喘 p =0 .03
夜间哮喘
40
下午04:00
40
凌晨04:00
30 20
30 20
10
10
0
近端气道
远端肺组织
0
近端气道
远端肺组织
Kraft et al. AJRCCM 1996
哮喘患者小气道基底膜中可见多种炎症细胞
采用光学显微镜计数，结果提示，小气道基底膜（Pbm < 6mm）可见淋巴细胞、 嗜酸性淋巴细胞等多种炎性细胞。
Measurements with IOS
Step 4
Step 4 = 69.9%
p=0.006
Step 3
Step 3 = 63.5%
p=ns
p=0.006
Step 2
Step 2 = 64.6%
-0.1 0 0.1 0.03 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
-0.2
致死性哮喘患者小气道平滑肌层增厚,杯状细胞化生
正常对照者小气道 致死性哮喘患者小气道
M:粘液栓
gcm: goblet cell Metaplasia 杯状细胞 化生 asm: airway smooth muscle 气道平滑肌层
Thais Mauad et al, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 857 –862, 2004
10个有夜间憋醒的哮喘患者,4个无夜间憋醒的哮喘患者及4个正常对照者,下午4:00和凌晨4:00通过 支气管镜测量外周气道阻力(Rp) 0.16 0.14
* P=0.0003 凌晨4:00(各组间) + P=0.0001 下午4:00(各组间)
+
*
Kraft M, et al Am J Respir Crit Care Med Vol 163. pp 1551–1556, 2001
Rp(cmH2O/ml/min)
0.12 0.1 0.08 0.06 4:00PM 4:00AM
0.04
0.02 0 夜间憋醒哮喘患者
+
* + *
无夜间憋醒哮喘患者
正常对照
内容 • 哮喘的小气道病变
– 慢性炎症 – 气道重塑 – 气道阻力增高
• 哮喘小气道病变和哮喘临床的关系
小气道阻塞存在于不同程度哮喘患者
轻度哮喘患者小气道阻力增加
*p=0.013 vs. 健康人
0.08
*
平均外周气道阻力 (cm H2O/mL/min)
0.06
0.069
0.069
0.04
0.02 0
0
0.009
健康人 轻度哮喘患者
n=15
Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990
哮喘患者外周气道的阻力比正常人显著增高
20
膜性细支气管＃细胞数（mm-1 · Pbm）
15
15
10 13 嗜酸粒细胞 淋巴细胞
3
5
1.5
0 致死性哮喘
＃ 膜性细支气管:基底膜周长（Pbm）<6 mm
N.Carroll,et al.The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J 1997,10: 292–300
哮喘患者小气道的IL-5的表达增高
MBP:总嗜酸粒细胞,主要碱性蛋白 EG2:活化嗜酸粒细胞 Pi:气道内周长
Tulic & Hamid, CHEST 2003; 123:348S–355S
哮喘患者小气道活化嗜酸粒细胞高于大气道
600 500
Positive cells/mm2 T cells (CD3) Eosinophils (MBP) Eosinophils activated EG2)
小气道病变和哮喘急性发作次数相关
Bourdin A et al, Allergy 2006
dN2:slope of phase III of the SBNT
小气道病变和哮喘患者的生活质量相关
更差
Boudin A et al. Allergy 2006; 61: 85–89
dN2:slope of phase III of the SBNT
Thompson B et al JACI 2013
小气道病变对哮喘患者临床结局的不良影响
加重气管 高反应性 增加哮喘 治疗难度 疾病的慢 性症状期
小气道
加速气道 重塑
病变
降低生活 质量
导致肺功 能丧失
急性严重 哮喘（致 死性哮喘）
Tadeusz Plusa. Small airways and new therapeutic perspectives in asthma and COPD. Int.Rev.Allergol.Clin.Immunol.2011;17:5-9
* Hogg JC et al, N Engl J Med 2004; 350: 2645-53 ** Sturton et al, 2008; Hogg JC et al, 2008; Kraft M, 2007; Tulic MK et al, 2003
小气道和大气道的不同
小气道的慢性炎症
哮喘患者小气道T细胞和嗜酸粒细胞显著 增高
100
50
0
FEV1
TLC
FRC
RV
RV/ TLC
dN2
CV/ VC
CC/ TLC
Hohannes C.C.M,et al.Recurrent Exacerbations in Severe Asthma Are Associated with Enhanced Airway Closure During Stable Episodes.Am J Respir Crit Care Med.2000,161:1902-1906.
400 300 200
Mast cells (tryptase)
p<0.05 100 0 <2 >2 <2 >2 <2 >2 <2>2
气道直径(mm)
Hamid et al JACI 1997
夜间发作哮喘患者小气道嗜酸粒细胞浸润显著增高
无夜间哮喘
嗜酸粒细胞 (103 /mm3) 嗜酸粒细胞 (103 /mm3)
小气道病变和哮喘控制状况相关
% predicted 1000 900 800 700 400 % predicted 500
Sacin (L-1)
600 500 400 300 200 100 0
Scond (L-1) exa stable
300
200
100
0
exa stable
Scond: index of conductive ventilation heterogeneity Sacin: index of acinar (distal airway) ventilation heterogeneity
Asthm a Distal tissue
collagen
Nihlberg, K et al . Thorax 2010
与大气道相同,哮喘患者小气道出现III型胶原沉积和ɑ-平 滑肌肌动蛋白增加
外周气道
中央气道
Bergeron C et al, J Allergy Clin Immunol 2005; 116:983-9
R5-R20 kPa/L/s
Anderson et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2012
中重度哮喘患者小气道阻力增加明显
** p<0.01 vs normal subjects
Tulic & Hamid, CHEST 2003; 123:348S–355S; Yanai M et al. J Appl Physiol 1992; 72:1016–1023
6个正常人和9个哮喘患者,气道阻力和气体容量用 Constant-Volume体描箱测定
Pressure(PB)-Flow(V) relationships
Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis. 1990;141:584-586.
有症状(夜间憋醒)哮喘患者小气道阻力高于没有症 状的哮喘患者
内容 • 哮喘的小气道病变
– 慢性炎症 – 气道重塑 – 气道阻力增高
• 哮喘小气道病变和哮喘临床的关系
– 患者的临床表型和小气道病变 – 小气道病变和哮喘控制不佳相关
小气道的定义
• 小气道的定义*:
– 直径<2mm – 包括细支气管和终末支气管
• 难以到达和进行研究 • 在哮喘和COPD发病机制 中越来越被重视**
有夜间症状的哮喘患者外周气道的炎症显著高于没 有夜间症状的哮喘患者
p=0.032
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
p=0.012
p=0.453
ppb: parts per billion 有夜间症状 的哮喘患者 (n=19)
Lehtimaki L et al. Eur Respir J 2002; 20: 841–845
无夜间症状 的哮喘患者 (n=21)
非致死性哮喘
无论致死性还是非致死性哮喘患者,小气道内壁均增厚
Carroll N, et al. Am Rev Respir Dis. 1993;147:405-410.
轻度哮喘患者存在小气道重塑
%Collagen area of total tissue
**
10 8 6 4 2 0 Controls
健康对照 (n=40)
远端气道病变增高哮喘反复急性发作风险
研究结果提示，与对照组相比较，重症哮喘并在1年内有2次以上哮喘急性发作组的患者，CV/VC、CC/TLC明显增 高，具有统计学差异，P值分别为0.02、0.03.
难治性哮喘 150
预计的百分数（%）
p = 0.02
稳定的哮喘 p =0 .03
夜间哮喘
40
下午04:00
40
凌晨04:00
30 20
30 20
10
10
0
近端气道
远端肺组织
0
近端气道
远端肺组织
Kraft et al. AJRCCM 1996
哮喘患者小气道基底膜中可见多种炎症细胞
采用光学显微镜计数，结果提示，小气道基底膜（Pbm < 6mm）可见淋巴细胞、 嗜酸性淋巴细胞等多种炎性细胞。
Measurements with IOS
Step 4
Step 4 = 69.9%
p=0.006
Step 3
Step 3 = 63.5%
p=ns
p=0.006
Step 2
Step 2 = 64.6%
-0.1 0 0.1 0.03 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
-0.2
致死性哮喘患者小气道平滑肌层增厚,杯状细胞化生
正常对照者小气道 致死性哮喘患者小气道
M:粘液栓
gcm: goblet cell Metaplasia 杯状细胞 化生 asm: airway smooth muscle 气道平滑肌层
Thais Mauad et al, Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 857 –862, 2004
10个有夜间憋醒的哮喘患者,4个无夜间憋醒的哮喘患者及4个正常对照者,下午4:00和凌晨4:00通过 支气管镜测量外周气道阻力(Rp) 0.16 0.14
* P=0.0003 凌晨4:00(各组间) + P=0.0001 下午4:00(各组间)
+
*
Kraft M, et al Am J Respir Crit Care Med Vol 163. pp 1551–1556, 2001
Rp(cmH2O/ml/min)
0.12 0.1 0.08 0.06 4:00PM 4:00AM
0.04
0.02 0 夜间憋醒哮喘患者
+
* + *
无夜间憋醒哮喘患者
正常对照
内容 • 哮喘的小气道病变
– 慢性炎症 – 气道重塑 – 气道阻力增高
• 哮喘小气道病变和哮喘临床的关系
小气道阻塞存在于不同程度哮喘患者
轻度哮喘患者小气道阻力增加
*p=0.013 vs. 健康人
0.08
*
平均外周气道阻力 (cm H2O/mL/min)
0.06
0.069
0.069
0.04
0.02 0
0
0.009
健康人 轻度哮喘患者
n=15
Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990
哮喘患者外周气道的阻力比正常人显著增高
20
膜性细支气管＃细胞数（mm-1 · Pbm）
15
15
10 13 嗜酸粒细胞 淋巴细胞
3
5
1.5
0 致死性哮喘
＃ 膜性细支气管:基底膜周长（Pbm）<6 mm
N.Carroll,et al.The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J 1997,10: 292–300
哮喘患者小气道的IL-5的表达增高
MBP:总嗜酸粒细胞,主要碱性蛋白 EG2:活化嗜酸粒细胞 Pi:气道内周长
Tulic & Hamid, CHEST 2003; 123:348S–355S
哮喘患者小气道活化嗜酸粒细胞高于大气道
600 500
Positive cells/mm2 T cells (CD3) Eosinophils (MBP) Eosinophils activated EG2)
小气道病变和哮喘急性发作次数相关
Bourdin A et al, Allergy 2006
dN2:slope of phase III of the SBNT
小气道病变和哮喘患者的生活质量相关
更差
Boudin A et al. Allergy 2006; 61: 85–89
dN2:slope of phase III of the SBNT
Thompson B et al JACI 2013
小气道病变对哮喘患者临床结局的不良影响
加重气管 高反应性 增加哮喘 治疗难度 疾病的慢 性症状期
小气道
加速气道 重塑
病变
降低生活 质量
导致肺功 能丧失
急性严重 哮喘（致 死性哮喘）
Tadeusz Plusa. Small airways and new therapeutic perspectives in asthma and COPD. Int.Rev.Allergol.Clin.Immunol.2011;17:5-9
* Hogg JC et al, N Engl J Med 2004; 350: 2645-53 ** Sturton et al, 2008; Hogg JC et al, 2008; Kraft M, 2007; Tulic MK et al, 2003
小气道和大气道的不同
小气道的慢性炎症
哮喘患者小气道T细胞和嗜酸粒细胞显著 增高
100
50
0
FEV1
TLC
FRC
RV
RV/ TLC
dN2
CV/ VC
CC/ TLC
Hohannes C.C.M,et al.Recurrent Exacerbations in Severe Asthma Are Associated with Enhanced Airway Closure During Stable Episodes.Am J Respir Crit Care Med.2000,161:1902-1906.
400 300 200
Mast cells (tryptase)
p<0.05 100 0 <2 >2 <2 >2 <2 >2 <2>2
气道直径(mm)
Hamid et al JACI 1997
夜间发作哮喘患者小气道嗜酸粒细胞浸润显著增高
无夜间哮喘
嗜酸粒细胞 (103 /mm3) 嗜酸粒细胞 (103 /mm3)
小气道病变和哮喘控制状况相关
% predicted 1000 900 800 700 400 % predicted 500
Sacin (L-1)
600 500 400 300 200 100 0
Scond (L-1) exa stable
300
200
100
0
exa stable
Scond: index of conductive ventilation heterogeneity Sacin: index of acinar (distal airway) ventilation heterogeneity
Asthm a Distal tissue
collagen
Nihlberg, K et al . Thorax 2010
与大气道相同,哮喘患者小气道出现III型胶原沉积和ɑ-平 滑肌肌动蛋白增加
外周气道
中央气道
Bergeron C et al, J Allergy Clin Immunol 2005; 116:983-9
R5-R20 kPa/L/s
Anderson et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2012
中重度哮喘患者小气道阻力增加明显
** p<0.01 vs normal subjects
Tulic & Hamid, CHEST 2003; 123:348S–355S; Yanai M et al. J Appl Physiol 1992; 72:1016–1023
6个正常人和9个哮喘患者,气道阻力和气体容量用 Constant-Volume体描箱测定
Pressure(PB)-Flow(V) relationships
Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis. 1990;141:584-586.
有症状(夜间憋醒)哮喘患者小气道阻力高于没有症 状的哮喘患者