多发性硬化治疗的研究进展

多发性硬化治疗的研究进展董艳玲△※(综述),李吕力(审校)(广西壮族自治区人民医院神经内科,南宁530021)基金项目:广西科学研究与技术开发计划课题(桂科攻0898010)中图分类号:R744.5 文献标识码:A 文章编号100622084(2010)0320395204 摘要:多发性硬化是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病,好发于青壮年。

目前对其尚无肯定有效的治疗方法,主要的治疗方法有:①皮质类固醇激素;②干扰素β;③醋酸格拉太咪尔;④盐酸米托蒽醌;⑤硫唑嘌呤;⑥环磷酰胺;⑦免疫球蛋白;⑧血浆置换;⑨干细胞移植。

关键词:多发性硬化;治疗;干扰素βThe Progress on the Therapy of M ulti ple Sclerosis DONG Yan 2ling,L I Lv 2li .(Depart m ent of N eur olo 2gy,the People ′s Hospital of Guangxi Zhuang N ationality Autono m ous Region,N anning 530021,China )Abstract:Multi p le scler osis (MS )is a de myelinating disease affecting central nervous system in 2duced by aut oi m mune dis order .Morbility ofMS p r one t o manhood .A t p resent,the affir mative therapy of MS is deficient,the maj or therapy include:①Corticoster oid hor mone,②I nterfer on 2beta,③Glatirameracetate,④M it oxantr one,⑤Azathi op rine,⑥Cycl ophos pha m ide,⑦I m munogl obulin,⑧Plas mapheresis,⑨Ste m 2cell trans p lantati on .Key words:Multi p le scler osis;Therapy;I nterfer on 2beta 多发性硬化(multi p le scler osis,MS )是以中枢神经系统白质脫髓鞘病变为特点,主要由T 细胞介导的自身免疫性疾病,好发于青壮年,发病年龄多在20～40岁,女性多见,具有高致残率、高复发性的特点,部分患者病情呈进行性加重。

迄今尚无肯定有效的治愈办法。

现对其主要治疗方法综述如下。

1　皮质类固醇激素皮质类固醇激素主要通过免疫调节抗炎作用修复血脑屏障和减轻水肿;诱导淋巴细胞凋亡;降低细胞黏附因子表达;抑制细胞因子和抗体的合成、分泌;同时还可以改善轴突传导性。

因此,皮质类固醇激素是应用于MS 急性期的首选药物[1],可缩短MS 复发时急性期的持续时间、促进恢复。

对于治疗MS 皮质类固醇激素的最佳剂量,学界尚有争论。

目前的治疗方案是每日静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠1g,3～5d,可缩短复发病程,但并不能减少病情恶化的比例及远期的致残程度,同时发现静脉用甲泼尼龙琥珀酸钠对免疫系统只有短期的作用[2],在给药途径方面,虽然口服皮质类固醇激素可控制MS 的复发,但绝大多数研究主张采用脉冲式静脉用药。

在使用皮质类固醇激素过程中会出现短期的与剂量相关的不良反应,例如暂时的心境障碍、胃灼热感、头痛、肌痛。

长期使用皮质类固醇激素会出现严重的不良反应,如骨质疏松、骨折、无炎症性血管坏死、肝脂肪变性、感染等。

对于那些有高血压、心脏病、糖尿病的患者用激素后会出现病情恶化,甚至有可逆性的记忆缺陷[3]。

2　干扰素β干扰素β(interfer on 2beta,I F N 2β)通过拮抗促炎性因子I F N 2γ的免疫激活作用,增强抑制性T 细胞活性,阻止免疫应答;下调趋化因子受体的表达水平;明显下调B721,并通过增加B722而影响T 细胞活性;下调细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子及其配体的表达,直接影响单核细胞通过脑血管内皮向脑组织的渗透,减少穿透血管壁的单核细胞数,调节机体的免疫系统功能而达到治疗目的。

I F N 2β有两种:I F N β21a 为糖基化重组哺乳动物细胞产物,其氨基酸序列与天然I F N 2β相同;I F N β21b 为非糖基化重组基因工程产品,其17位的半胱氨酸为丝氨酸所取代。

研究[4,5]发现,I F N β21a 能降低复发缓解型MS 患者的复发次数,减轻病残程度,以及减少病灶的数目及减少病灶的体积。

Coppola 等[6]进一步证实了长期应用I F N β21a 的安全性、耐受性、持久有效性。

不同的I F N 2β有不同的给药途径、剂量及频率,I F N β21b 是隔日用药,250μg/d 。

I F N β21a 是每周给药3次,每次剂量22μg 或44μg 。

I F N 2β应用于MS 缓解期。

I F N 2β常见的不良反应包括流感样症状,注射部位局部反应,实验室异常诸如肝功能异常、淋巴细胞的减少。

Tre m lett 等[7]回顾性分析了使用I F N 2β治疗的844例多发性硬化患者,36.9%的患者出现转氨酶的增高,提示有必要对肝功能进行常规监测。

应用I F N 2β治疗的缺点是对MS 的急性期无效且费用高。

3　醋酸格拉太咪尔在欧州被推荐为对I F N 2β治疗不能耐受的患者用药。

国内尚未见使用。

是由髓鞘素碱性蛋白中出现频率最高的4种氨基酸,即L 2谷氨酸、L 2赖氨酸、L 2丙氨酸和L 2酪氨酸人工合成的多聚肽乙酰盐混合物,它能模仿髓磷脂蛋白的部分抗原。

醋酸格拉太咪尔(glatira mer acetrte,G A )的作用机制可能是:竞争性地直接与组织相容性复合体分子结合,除组织相容性复合体Ⅱ类分子外,G A 也能作用于组织相容性复合体Ⅰ类分子,G A /组织相容性复合体同髓鞘素碱性蛋白/组织相容性复合体竞争性地与T 细胞受体(T cell recep t or,T CR )结合,用不同浓度的G A 刺激髓鞘素碱性蛋白特异性TCR,可封闭抗原髓鞘素碱性蛋白对它们的反应,即G A 使T 细胞处于无能状态;G A 能以不同的方式作用于不同T 细胞亚群,抑制T 细胞增殖活化;通过外周G A 特异性T 细胞的调节和脑源性神经营养因子产生增多,使致炎细胞因子(I F N 2γ、白细胞介素2)分泌下调等[8]。

Meta 分析结果显示,G A 能够减少多发性硬化的复发率和累积致残[9]。

G A 的不良反应通常轻微,包括注射局部的反应、血管舒张、胸痛、无力、感染、疼痛、恶心、关节痛、焦虑、肌张力过高等。

4　盐酸米托蒽醌盐酸米托蒽醌是一个蒽环类抗生素衍生的免疫抑制药物,兼有免疫调节功能。

它通过抑制DNA 拓扑异构酶来抑制分裂与不分裂细胞的DNA 修复与合成。

盐酸米托蒽醌以前主要用于治疗髓细胞性白血病及前列腺癌等疾病。

目前已被美国食品与药品管理局批准用于治疗病情恶化的多发性硬化患者。

Hartung 等[10]报道,总剂量为96mg/m 2盐酸米托蒽醌能明显降低进展型MS 的复发和病残,并且耐受性很好。

用盐酸米托蒽醌治疗有许多特异性的不良反应。

最常见的不良反应是疲劳,一般持续1～2周,另外还有恶心、感染、月经不调、脱发。

使用盐酸米托蒽醌最主要的限制来源于其潜在的心脏毒性。

5　硫唑嘌呤该药是嘌呤拮抗剂,在体内转化为62巯基嘌呤核苷酸,可干扰细胞周期,影响淋巴细胞迅速分化增殖。

研究中发现[11],在继发进展型MS 患者中联合硫唑嘌呤和I F N β21b,基于临床和磁共振成像两个标准,联合治疗可减慢疾病进展。

硫唑嘌呤作用缓慢,可能在治疗后3个月或更长才能达到充分疗效。

6　环磷酰胺该药作为烷化剂主要作用于DNA 结构,导致免疫活性细胞死亡,产生免疫抑制作用。

有研究显示环磷酰胺对早期、进展性MS 特别是在炎症活动期有效,而对慢性进行性退变的患者疗效差。

与环磷酰胺单独治疗比较,I F N 2β抵抗的MS 患者用环磷酰胺冲击治疗可减少病情恶化[12]。

但临床应用中,严重毒不良反应限制了其在MS 患者中的应用。

7　单克隆抗体阿伦单抗是一种抗白血病CD 52单克隆抗体。

在进展型MS 患者中应用阿伦单抗冲击治疗可减少疾病的活动性,但不能减少患者的残疾程度,且部分患者会出现自身免疫性甲状腺炎。

因此MS 患者应用阿伦单抗或者联合其他药物治疗的安全性和有效性尚待进一步研究。

达昔单抗是白细胞介素2受体α链的抗体,可抑制白细胞介素2的淋巴细胞活性[13],其治疗MS 的Ⅱ期临床研究正在进行中。

8　静脉注射免疫球蛋白G静脉注射免疫球蛋白G 包含有能中和循环自身抗体的独特型抗体;结合B 细胞表面的受体,下调抗体的产量;此外静脉注射免疫球蛋白G 抑制补体介导的脱髓鞘或者通过封闭巨噬细胞Fc 受体,抑制巨噬细胞对髓鞘的吞噬来防止脱髓鞘。

静脉注射免疫球蛋白G 可用于激素依赖或重症MS 患者,且对于不能耐受或不愿用注射方法治疗的复发缓解型MS 患者是一种有效的、可供选择的治疗。

Achir on 等[14]采用中等剂量静脉注射免疫球蛋白G 0.4mg/(kg ・d )连续5d,每2个月加强1次,总疗程2年,其复发率显著降低。

对于继发进展型MS 或者有明显的视力损害、运动系统症状的患者,静脉注射免疫球蛋白G 没有显示出明显的疗效。

因此,静脉注射免疫球蛋白G 要有针对性地使用。

9　血浆置换血浆置换主要应用于对大剂量皮质类固醇治疗不敏感的急性复发型MS 患者。

目前对血浆置换治疗的确切机制、疗效的持续时间及复发的影响尚不明确,可能作用机制与清除自身抗体有关。

血浆置换疗程结束后继以口服泼尼松数日,抑制抗体回升。

10　干细胞移植干细胞移植分为造血干细胞移植和神经干细胞移植。

其作用机制可能是由于干细胞能进入中枢神经系统,分化小神经胶质及神经元,从而促进髓鞘再生及神经元修复。

实验及临床观察发现[15],在自体干细胞移植术后,高剂量免疫抑制能使严重的难治的自身免疫性疾病的病情得到改善和稳定。

虽然如此,干细胞移植术具有很高的风险,如治疗或护理不当患者具有很高的病死率,因此只有在其他治疗手段无效的情况下才考虑应用。

11　雌激素近年发现,雌激素可能对MS 的女性在怀孕期间,症状都有所缓解,而产后有症状加重的现象[16],可能与雌三醇水平有关。

雌激素可能通过抑制T 细胞活化、促炎性因子的释放和抑制基质金属蛋白酶,改善症状。

在临床试验中,临床确诊的女性MS 患者应用雌三醇治疗可使增强磁共振成像病变体积和数目显著减少[17],因此,产后应用高剂量雌三醇可减少这一时期MS 患者的恶化。