美国药典溶出度4法联合高效液相色谱分析低释放眼用植入制剂
溶出度检查法美国药典USP-711
<711> DISSOLUTION溶出度(USP39-NF34 Page 540) General chapter Dissolution <711> is being harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopoeia and/or the Japanese Pharmacopoeia. These pharmacopeias have undertaken to not make any unilateral change to this harmonized chapter.通则<711>溶出度与欧盟药典和日本药典中的相应部分相统一。
这三部药典承诺不做单方面的修改。
Portions of the present general chapter text that are national USP text, and therefore not part of the harmonized text, are marked with symbols to specify this fact.本章中的部分文字为本国USP内容，并没有与其他药典统一。
此部分以（）标注。
This test is provided to determine compliance with the dissolution requirements where stated in the individual monograph for dosage forms administered orally. In this general chapter, a dosage unit is defined as 1 tablet or 1 capsule or the amount specified. Of the types of apparatus designs described herein, use the one specified in the individual monograph. Where the label states that an article is enteric coated and a dissolution or disintegration test does not specifically state that it is to be applied to delayed-release articles and is included in the individual monograph, the procedure and interpretation given for Delayed-Release Dosage Forms are applied, unless otherwise specified in the individual monograph.本测试用于检测药品口服制剂的溶出度是否符合各论中的规定。
USP4溶出法发展历史及方法介绍
方法描述
流通池的类示意图
开放式和闭合式结构
F F
开放系统 – 不限定溶媒体积；洗出液只有一部分 用于分析，其它则作为废液排掉。该系统易于改 变PH值。 闭合循环系统 – 溶媒在每个池子里循环流动。
开放系统（配有分裂器、收集器及溶媒选择器）
分裂器
流通池
废液
收集器
活塞泵
溶媒选择器 Med.1 Med.2 Med.3 Water
使用1mm玻璃珠对释放结果的影响
Zhang et al, Drug Dev Ind Pharm, 20 (13), 2063-2078, 1994
.
在释放度测试过程中使用1mm玻璃珠
方法中重要参数（四）:过滤
• • •
洗出液在流出池子时要经过一较大面积的过滤器过滤 ：25mm直径的过滤膜。 选择合适的孔径以防止过大的负压，也要选择合适的 材质（如玻璃纤维、纤维素、尼龙等）。 可以使用玻璃丝过滤，把它直接放置在池子顶部。
150
mL thru Cell
5 m L/m in With Beads
方法中的重要参数（三）:流动类型
层流与湍流
• 平流是流体粒子分层流过，没有混合过程的流动方式，这种流动具有较低 的剪切力。 • 湍流是流体粒子快速多方向移动造成的一种流动方式。 • 所得结果与产品有关 • 使用1mm的玻璃珠来达到平流的目的。 • 如果不使用玻璃珠则为湍流。 • 通常来说，粉末、混悬剂、微丸要使用平流
1 2 0 R e le a s e d % 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 1 0 2 0
3 0 T im e (m in )
4 0
5 0
6 0
CASE STUDY 2
美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读-yh20170630.pptx
美国药典溶出度试验⽅法的建⽴与验证指导原则的解读-yh20170630.pptx美国药典溶出度试验⽅法的建⽴与验证指导原则的解读2017.6.30涵盖内容总体评价溶出介质溶出仪器实验设计测定⽅法与验证总体评价总体评价-限度限度范围应考虑的问题1、多批次的考量2、具有代表性3、具有针对性（针对重点药品）4、考虑样品的稳定性总体评价-区分⼒区分可能影响体内活性的改变处⽅组成、API的晶型关键辅料的品规⽣产⼯艺关键⼯艺参数等等总体评价-稳定性稳定性（重点是影响因素）总体评价-变异范围变异区间的考量总体评价-变异范围药物本⾝的原因举例总体评价-变异范围试验设计的原因举例溶出介质溶出介质选择的基本原则应考察API及制剂的理化性质和介质对API的影响：溶解性稳定性尽可能模拟药物在体内释药过程的环境溶出介质漏槽条件（SINKCONDITION）在静态循环溶出装置中随着溶出的进⾏杂质中药物浓度↑浓度梯度（Cs-C）↓扩散动⼒↓溶出速度↓☆漏槽条件：溶出介质量应超过药物全溶时所需量，⾄少3倍以上。
☆如果溶出介质的区分⼒⾜够，且经过验证，不满⾜漏槽条件也是允许的。
溶出介质释药介质的基本种类1、⽔（适合⾮pH依赖释药）2、pH1.2-6.8的溶液（速释制剂）3、pH1.2-7.5的溶液（缓释制剂）4、⼈⼯胃液2h+⼈⼯肠液5、⽔+表⾯活性剂（SDS或SLS、胆酸盐等）6、缓冲盐⽔+表⾯活性剂（SDS或SLS、胆酸盐等）7、有机溶媒（不推荐）8、其他如：结肠、⼝腔、眼内释药等特殊介质溶出介质关于表⾯活性剂和有机溶剂有机溶剂：在进⾏⼯艺摸索溶出⽐对时可以使⽤，在拟定质量标准时不建议使⽤。
表⾯活性剂：1）必要时可添加。
2）所使⽤浓度应在多⽔平进⾏考核。
3）应通过考核耐⽤性，确定是否规定表⾯活性剂的纯度。
所⽤缓冲盐与酸的浓度如影响溶出效果时，也应予以考察。
溶出介质其他因素溶出介质体积溶出介质脱⽓处理溶出介质酶允许添加酶的原因：因明胶表⾯会产⽣交联，影响溶出度测定结果，但在体内由于酶的作⽤，不会影响药物的体内释放。
溶出度检查法美国药典USP-711
溶出度检查法美国药典USP-711<711> DISSOLUTION溶出度(USP39-NF34 Page 540) General chapter Dissolution <711> is being harmonized with the corresponding texts of the European Pharmacopoeia and/or the Japanese Pharmacopoeia. These pharmacopeias have undertaken to not make any unilateral change to this harmonized chapter.通则<711>溶出度与欧盟药典和日本药典中的相应部分相统一。
这三部药典承诺不做单方面的修改。
Portions of the present general chapter text that are national USP text, and therefore not part of the harmonized text, are marked with symbols to specify this fact.本章中的部分文字为本国USP内容，并没有与其他药典统一。
此部分以（）标注。
This test is provided to determine compliance with the dissolution requirements where stated in the individual monograph for dosage forms administered orally. In this general chapter, a dosage unit is defined as 1 tablet or 1 capsule or the amount specified. Of the types of apparatus designs described herein, use the one specified in the individual monograph. Where the label states that an article is enteric coated and a dissolution or disintegration test does not specifically state that it is to be applied to delayed-release articles and is included in the individual monograph, the procedure and interpretation given for Delayed-Release Dosage Forms are applied, unless otherwise specified in the individual monograph.本测试用于检测药品口服制剂的溶出度是否符合各论中的规定。
中国药典与英美药典对高效液相色谱法的叙述对比
高效液相色谱法中国药典（2005年版附录VD）高效液相色谱法系采用高压输液泵将规定的流动相泵入装有填充剂的色谱柱进行分离测定的色谱方法。
注入的供试品，由流动相带人柱内，各成分在柱内被分离，并依次进入检测器，由记录仪、积分仪或数据处理系统记录色谱信号。
1 对仪器的一般要求所用的仪器为高效液相色谱仪。
仪器应定期检定并符合有关规定。
（1）色谱柱最常用的色谱柱填充剂为化学键合硅胶。
反相色谱系统使用非极性填充剂，以十八烷基硅烷键合硅胶最为常用，辛基硅烷键合硅胶和其他类型的硅烷键合硅胶（如氰基硅烷键合相和氨基硅烷键合相等）也有使用。
正相色谱系统使用极性填充剂，常用的填充剂有硅胶等。
离子交换填充剂用于离子交换色谱；凝胶或高分子多孔微球等填充剂用于分子排阻色谱等；手性键合填充剂用于对映异构体的拆分分析。
填充剂的性能（如载体的形状、粒径、孔径、表面积、键合基团的表面覆盖度、含碳量和键合类型等）以及色谱柱的填充，直接影响待测物的保留行为和分离效果。
孔径在15nm以下的填料适合于分析分子量小于2000的化合物，分子量大于2000的化合物则应选择孔径在30nm以上的填料。
以硅胶为载体的一般键合固定相填充剂适用pH2-8的流动相。
当pH大于8时，可使载体硅胶溶解，当pH小于2时，与硅胶相连的化学键合相易水解脱落。
当色谱系统中需使用pH大于8的流动相时，应选用耐碱的填充剂，如采用高纯硅胶为载体并具有高表面覆盖度的键合硅胶、包覆聚合物填充剂、有机-无机杂化填充剂或非硅胶填充剂等，当需使用pH小于2的流动相时，应选用耐酸的填充剂，如具有大体积侧链能产生空间位阻保护作用的二异丙基或二异丁基取代十八烷基硅烷键合硅胶、有机-无机杂化填充剂等。
（2）检测器最常用的检测器为紫外检测UV，其他常见的检测器有二极管阵列检测器（DAD）、荧光检测器、示差折光检测器、蒸发光散射检测器、电化学检测器和质谱检测器等。
紫外、二极管阵列、荧光、电化学检测器为选择性检测器，其响应值不仅与待测溶液的浓度有关，还与化合物的结构有关；示差折光检测器和蒸发光散射检测器为通用型检测器，对所有的化合物均有响应；蒸发光散射检测器对结构类似的化合物，其响应值几乎仅与待测物的质量有关；二极管阵列检测器可以同时记录待测物在规定波长范围内的吸收光谱，故可用于待测物的光谱鉴定和色谱峰的纯度检查。
医药制造业的溶出度与释放度检测
医药制造业的溶出度与释放度检测溶出度与释放度是医药制造业中非常重要的质量控制指标。
它们用于评价药物制剂在特定条件下的溶出速率和释放特性，以确保药物的安全性和有效性。
溶出度是指药物从制剂中溶出的速度和程度。
它是一个重要的质量控制指标，用于评价药物的生物可用性。
溶出度检测可以通过不同的方法进行，如篮法、桨法、旋转 disk 法等。
篮法是最常用的溶出度检测方法之一。
在该方法中，药物制剂被放入一个篮子中，然后将篮子放入溶出介质中。
通过测量药物从制剂中溶出的速率，可以评价药物的溶出性能。
桨法是另一种常用的溶出度检测方法，它通过搅拌溶出介质来模拟胃肠道环境。
旋转 disk 法是一种较新的溶出度检测方法，它通过旋转 disk 来加速药物的溶出。
溶出度检测的结果可以通过不同的参数来表征，如溶出速率、溶出百分比、溶出曲线等。
这些参数可以用于评价药物的溶解性能和制剂的质量。
释放度是指药物从制剂中释放到溶液中的速度和程度。
它是一个重要的质量控制指标，用于评价药物的持续释放性能。
释放度检测可以通过不同的方法进行，如桨法、流池法、动态渗透法等。
桨法是最常用的释放度检测方法之一。
在该方法中，药物制剂被放置在一个桨子上，然后将桨子放入溶出介质中。
通过测量药物从制剂中释放到溶液中的速率，可以评价药物的释放性能。
流池法是另一种常用的释放度检测方法，它通过在制剂和溶出介质之间建立流动来模拟胃肠道环境。
动态渗透法是一种较新的释放度检测方法，它通过模拟体内的渗透过程来评价药物的释放性能。
释放度检测的结果可以通过不同的参数来表征，如释放速率、释放百分比、释放曲线等。
这些参数可以用于评价药物的持续释放性能和制剂的质量。
溶出度与释放度是医药制造业中非常重要的质量控制指标。
它们用于评价药物制剂的溶出速率和释放特性，以确保药物的安全性和有效性。
通过进行溶出度与释放度检测，可以评价药物的溶解性能和制剂的质量，从而保证患者的用药安全。
这是医药制造业的溶出度与释放度检测的内容。
中_美_英_日四国药典溶出度研究方法比较(1)
为 900 ml 。小杯法尚未有介质体积的规定 ,一般选
择 100～250 ml 。虽然国际上并不建议使用有机溶
媒 ,中国药典上仍有个别药物 ,如吲达帕胺片以稀乙
四个国家药典中 ,唯有我国药典桨法中存在转 速过高的问题 ,有 4 个药品转速大于 100 r/ min ,国 内文献中一些药品的溶出度试验也存在同样的问 题 ,尤其是儿童和老年人服用的制剂 ,应考虑到其特 殊的生理状况 ,采用低转速 。建议不应为了符合药 典标准而选用不适宜的转速 ,最好从制剂的制备工 艺入手来提高溶出度 。四个国家药典转速选择情况 见表 2 。
试验次数 试验片 (个) 数
判断标准
《美国药典》
试验片 (个) 数
判断标准
每片 (个) ≥Q ;6 片
1
6
(个) 平 均 值 ≥Q , 不小于 Q - 10 % ,
6
每片 ( 个 ) ≥Q + 5%
片 (个) 数 ≤2
对照品 ,可消除样品与对照品组分不同而产生的误 差 ,可减少辅料和杂质的干扰 。目前 ,对于将该法应
本草天工科技有限公司 南昌 330000)
摘要 :文章对中国 、美国 、英国和日本药典中溶出度的研究方法进行了比较和讨论 ,为药物溶出度检查合理的选择测定条件 ,
更好地发挥溶出度在药品质量控制中的作用提供参考 。
关键词 :溶出度 ;药典 ;中国 ;美国 ;英国 ;日本
中图分类号 : R 921 文献标识码 :A
在溶出方法方面 ,各国越来越趋于统一 ,流室法
典》15 版) 中口服固体制剂的溶出度检测方法进行 已与篮法 、桨法一样 ,为日本和一些欧洲国家所接
比较 。
受 。《美国药典》在此方面较为领先和创新 ,不但大
中、美、英三国新版药典溶出度、释放度检查方法比较
中、美、英三国新版药典溶出度、释放度检查方法比较许鸣镝胡琴摘要：目的通过对中国药典、美国药典和英国药典中溶出度、释放度测定方法的比较，使广大药物分析工作者了解其异同，为新药开发及进出口检验服务。
方法就其历史沿革，最新版所采用的仪器装置和结果判定等方面进行比较和讨论。
结果三国药典收载的仪器装置各有异同，结果判定差异较大，应引起注意。
结论如何能准确有效地监控药物释放过程，仍是有待深入研究和完善的课题。
关键词溶出度；释放度；中国药典；美国药典；英国药典中图分类号：R921 文献标识码：E文章编号：1001-2494(2000)07-0491-04溶出度和释放度是指药物从片剂、胶囊剂和其它缓释、控释制剂中，在规定介质内，在一定条件下的溶出速度和溶出程度，是评价药物制剂质量的内在指标，是制剂质量控制的重要手段。
在药检工作中，经常要查阅中国药典、美国药典和英国药典。
中国药典是我国药品的最高法典，而美国药典和英国药典由于历史悠久，技术先进又具有代表性，在世界各国有较大影响。
有些国家没有药典，而以美国药典和英国药典为标准，在世界药品贸易中也常以其标准来要求。
综观新版三国药典所收载的溶出度、释放度检查方法在很多方面趋向一致，但又在某些方面存在差别。
下面仅就其历史沿革，最新版所采用的仪器装置和结果判定要求等方面进行比较和讨论。
1 历史沿革1.1 中国药典中国药典在1985年版引入溶出度检查法时，设定篮法、桨法及类似于流室法的装置等3种装置，1990年版仅保留了前2种装置，1995年版中增订了小杯法装置，并引入了释放度检查法，至2000年版又增加了测定透皮贴剂释放度所需的桨碟装置，方法发展很快。
1.2 美国药典美国药典自1970年版（第18版）率先引入溶出度检查法，最初只设转篮法装置，且无图例。
1975年版（第19版）增加了转篮法的图例，但与现在试验的篮法装置也不相同。
1980年版（第20版）增设了桨法装置和改造后的崩解仪两种装置，未给出图例，也无统一的仪器配件尺寸规格。
片剂的质量控制与评价
片剂的质量控制与评价一、引言片剂作为一种常见的固体制剂形式，广泛应用于药物治疗中。
为了确保片剂的质量和疗效，需要进行严格的质量控制与评价。
本文将介绍片剂的质量控制与评价的相关内容，包括质量控制的标准、检测方法以及评价指标等。
二、质量控制标准1. 药典标准：片剂的质量控制通常依据药典标准进行。
药典标准包括国家药典、美国药典、欧洲药典等，其中国家药典是我国药物质量控制的法定标准。
片剂的质量控制标准应包括外观、含量、溶解度、溶出度、均匀度、稳定性等指标。
2. 工艺标准：片剂的制备工艺应符合相关的标准要求。
工艺标准应包括原料药的选择和检验、制剂工艺的设计和验证、包装材料的选择和检验等。
工艺标准的制定应考虑到片剂的特点和目标产品的要求。
三、质量控制方法1. 外观检查：外观是片剂质量的直观表现，应符合药典标准中规定的要求。
外观检查包括片剂的颜色、形状、尺寸、表面光滑度等方面。
2. 含量测定：片剂的含量应符合药典标准中规定的要求。
常用的含量测定方法有高效液相色谱法、紫外分光光度法、气相色谱法等。
含量测定应选择适合的方法，并进行合适的验证。
3. 溶解度测定：片剂的溶解度是其药物释放的重要指标之一。
常用的溶解度测定方法有旋光度法、离子选择电极法、分光光度法等。
溶解度测定应考虑片剂的特点和目标产品的要求。
4. 溶出度测定：片剂的溶出度是其药物释放速度的重要指标之一。
常用的溶出度测定方法有流动体法、离子选择电极法、高效液相色谱法等。
溶出度测定应选择适合的方法，并进行合适的验证。
5. 均匀度检查：片剂的均匀度是指剂型中药物含量的均匀分布程度。
常用的均匀度检查方法有荧光法、红外光谱法、显微镜法等。
均匀度检查应考虑片剂的特点和目标产品的要求。
6. 稳定性研究：片剂的稳定性是指在一定条件下，药物在制剂中的质量和疗效的保持程度。
稳定性研究应包括加速试验、长期试验和温度湿度试验等。
稳定性研究的结果应与药典标准进行比较和评价。
四、评价指标1. 合格率：片剂的合格率是指符合质量控制标准的片剂所占的比例。
美国药典25版收载的溶出度品种概况
美国药典25版收载的溶出度品种概况溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，溶出限度以标示量的百分数表示，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出体外试验，是控制药物制剂质量的检测方法，是研究固体及半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的新方法。
因此溶出度已迅速发展成为广泛应用于质量标准中的检验方法。
美、英、日、中国药典已把溶出度列为保证药物制剂安全有效的重要检测项目。
现将美国药典25版收载溶出度品种内容概述如下：1、美国药典25版共收载的片剂和胶囊有698个品种，其中进行溶出度品种有535个，约占77%。
缓释制剂一般测定释放度，如碳酸锂延迟释放片、盐酸多西环素延迟释放胶囊、吲哚美辛持续释放片、阿斯匹林持续释放片。
阴道片和溶液片一般采用崩解时限，如克霉唑阴道片、盐酸可卡因溶液片。
无机盐类制剂如硅镁铝片、氧化镁片、碳酸钙镁鍶复方片，溶出量测定方法繁琐，需用效价测定或溶出量难以测定的品种，如维生素D2片剂或胶囊、酯化雌激素片、已烯雌酚片、颠茄提取片、洋地黄片、依托红霉素胶囊及片、三乙酰竹桃霉素胶囊、胡箩卜素片等均采用崩解时限。
2、采用仪器装置有1法（转篮法）211个品种，2法（桨法）约332个品种，采用释放度装置3法（往复瓶法）3个品种，如卡马西平片、盐酸羟嗪片、碘甲腺氨酸钠片。
有的品种设2～4种测定法按标签中规定选择测定。
3、转速 I法转速100rpm 185个品种II法转速50rpm 228个品种（也有采用转速35rpm、75rpm、120rpm、150rpm）。
4、溶出介质以水（245个品种），0.01mol/L～0.1mol/L盐酸溶液（约146个品种）为主，其他介质有：醋酸盐缓冲液（pH4.5），磷酸盐缓冲液（pH4.0～8.6），三羟基甲基氨基甲烷溶液(pH7.2～9.0)，不含酶的人工胃液或人工肠液等。
由于某些药物在上述溶液中溶解度很少，需加其他有机溶剂如乙醇、异丙醇或表面活性剂如十二烷基硫酸钠溶液（0.01%～5%）、聚山梨酯20或80，或混合溶出介质如磷酸盐缓冲液（pH8.0）-正丙醇（3∶2），0.1N盐酸-正丙醇（3∶2）等。
诺氟沙星胶囊溶出度的分析方法评价
诺氟沙星胶囊溶出度的分析方法评价摘要：诺氟沙星属于一种常见的抗菌药物，在临床应用过程中具有抗菌谱广、抗菌效果好等基本特点。
诺氟沙星胶囊的临床应用在进行药品质量评价的过程中与该药物的溶出度密切相关。
对于诺氟沙星胶囊在进行溶出度分析方法应用的过程中，包括液相色谱法和和紫外分光光度法，不同的分析方法会产生不同的溶度曲线，而不同的溶出度曲线也提示诺氟沙星胶囊在不同温度和PH值下的溶出度差异。
本研究结合高效液相色法和紫外分光光度法对诺氟沙星胶囊的溶出度曲线的情况进行对比，分析其在不同溶出度介质因素下溶出度曲线差异，为诺氟沙星胶囊的溶出度分析方法选择提供有效参考，使诺氟沙星胶囊在生产的过程中能够更好的进行药物质量控制。
关键词：诺氟沙星胶囊；溶出度；紫外分光光度法；高效液相色谱法引言：诺氟沙星胶囊又称之为氟哌酸，是一种第三代喹诺酮类抗生素药物，该药物在临床应用的过程中以抗菌谱广、作用效果强等众多优势得到广泛应用，在进行疾病治疗时主要以尿道感染、胆道感染、肠道感染疾病类型为主。
通过对诺氟沙星药物的研究创新已经形成的胶囊、注射剂、滴眼剂、软膏、片剂等多种药物类型。
根据中华人民共和国药典2010年版的相关要求，诺氟沙星胶囊在应用的过程中要求其溶出度不低于75%，在溶出时间方面也由45分钟缩减为30分钟，这就使得诺氟沙星胶囊在生产的过程中对相应的溶出度要求更高。
然而对于诺氟沙星胶囊在国外用药的过程中并没有登记到药典中，例如美国药典、英国药典以及日本橙皮书均没有诺氟沙星胶囊的记载，他们在应用诺氟沙星药物的过程中以诺氟沙星片为药物形式使用，而且对诺氟沙星应用时，要求其具备良好的溶解性。
我国在进行诺氟沙星胶囊溶解度分析的过程中，与诺氟沙星片的分析方法基本一致，但是近几年来随着诺氟沙星生产量的不断增加，不同企业所生产出的诺氟沙星胶囊呈现出了质量不达标的情况，主要体现在诺氟沙星胶囊的溶解度达不到要求。
这种现象的产生与各厂家的生产工艺密切相关，同时也与不同检测方法下的影响因素相关。
溶出度的总结
一、溶出度测量方法1.1转篮法篮法是通过固定制剂的位置过的尽可能重现的液-固接触层。
不足之处如制剂中的黏性物质容易堵塞筛网；对溶出介质中溶解气体极其敏感以及当颗粒逸出网篮并浮在溶出介质中时会造成流苏的变动; 另外在试验中发现转篮法还存在着一个较为实际的问题: 例如篮内装得较满时，在仪器转动过程中仅仅可以能使释放的介质与篮外层的部分相接触，所以就常常不能较为客观地反映出溶出规律。
1.2桨法此方法克服了篮法的诸多不足。
但是该方法对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度有相当高的要求，搅拌桨运动方向的微小改变都会引起溶出结果的变动，而这些结果的变动是可接受的。
浆法具有极易导致样品上浮的缺点。
1.3往复筒法 1995 年 USP 23 版收载了该法( 第3 法) ，应用于缓释制剂，特别是小丸( 或微丸) 制剂的释放度检查。
该仪器装置采用两端装有筛网的透明中空圆筒。
将样品置于圆筒中并将两端筛网紧固后，该装置在置于水浴中并内装有溶出介质的玻璃管中轻轻上下往复，解聚后的颗粒“悬浮”在往复运动的液流中。
为部分模拟人体胃肠道环境，可用于存放不同 pH 介质的一系列玻璃管作为溶出杯。
往复筒法的优点是所需介质少，易于改变 pH、减少死时间以及避免降解等。
用于缓控释制剂溶出检查。
该仪器通常被称为“Bio-Dis”，目前，Varian 和 Erwe-ka 等厂商提供了此种仪器。
1.4流池法( flow-through apparatus) 该方法就是将制剂置于样品池中，溶出介质在泵压下通过流通池。
该方法已经列入 USP36 版的第 4 法和《欧洲药典》( 第七版) 的官方标准，可用于篮法和桨法中有饱和度问题的药物。
用于片剂和包衣片、栓剂、软胶囊、植入剂、微胶囊、粉末和颗粒等制剂溶出速率的测定。
特别适用于缓释制剂的检测以及需要改变介质 pH 的溶出或释放度的分析，还可为难溶性药物提供恒定的漏槽条件。
该方法具有与自动取样技术的天然适配性。
药典培训4溶出度
化学药品溶出度研究方法探讨浙江省食品药品检验所周明昊溶解与溶出溶解是指在给定的温度下 一定量的溶质溶解在特定量的溶剂里。
-溶解是一个静态的过程。
溶出是在原料药 固态 在溶剂里溶解的过程。
-溶出是一个动态的过程。
-溶解是溶出的先决条件。
溶出固态药物的溶出速率是指在单位时间内 标准条件下 液相/固相界面 温度和溶剂组成成分 原料药进入溶液中的量。
Noyes—Whitney方程dM/dtD×A×k×Cs-C/hM-药物溶解的量t-时间D-药物的扩散系数A-药物颗粒表面积h-停滞层 扩散层 厚度Cs-停滞层的药物浓度C-溶出介质中药物的浓度Cs-C -浓度梯度溶出度的定义与作用溶出度系指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
溶出度检查是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。
它是评价药物制剂质量的一个重要指标 可用于评价和筛选制剂处方与工艺。
溶出度检查方法的历史沿革1897年Noyes和Whitney发表了世界上第一篇关于溶出的文章“固体物质在溶液中的溶解速度 The Rate of Solution of Solid Substances in Their Own Solution ”阐述了颗粒表面形成的饱和溶液层决定固体颗粒的溶出速度。
溶出度检查方法的历史沿革1930年 开始体内外相关性IVIVC 的研究。
1934年 瑞士药典首次介绍了片剂的崩解时限。
1945年 BP首先收载了崩解时限的测定方法。
1950年 USP ⅩⅣ收载了崩解时限。
溶出度检查方法的历史沿革美国药典 USP ⅩⅧ 1970 收载了12个品种 收载泼尼松片、泼尼松龙片、呋喃妥因片 的溶出度检查—篮法。
美国国家处方集 NF ⅩⅢ 也收载了溶出度检查 篮法 —对吲哚美辛胶囊、醋酸已脲片、美沙酮片、甲泼尼龙片、磺胺异恶唑片等5个品种进行溶出度检查。
溶出度检查方法的历史沿革1978年 USP 收载了第二法浆法。
阿莫西林胶囊国内外现状比较分析
阿莫西林胶囊国内外现状比较分析王婷婷;洪建文【摘要】本文对常用β-内酰胺类口服抗生素制剂—阿莫西林胶囊的基本信息、国内外上市情况、参比制剂、国内质量研究、体外溶出评价等信息进行了梳理,并对国内外制剂的处方工艺和质量标准等进行了分析比较,为该品种的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供技术信息、意见和建议.【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》【年(卷),期】2019(040)002【总页数】6页(P133-138)【关键词】阿莫西林;国内外现状;一致性评价【作者】王婷婷;洪建文【作者单位】广东省药品检验所,广州510030;广东省药品检验所,广州510030【正文语种】中文【中图分类】R978.1阿莫西林(amoxicillin，羟氨苄青霉素)为β-内酰胺类半合成的广谱青霉素类抗生素，由英国比彻姆(Beecham)公司于1972年研制，是继氨苄西林后市场上第二个氨基青霉素类抗菌药物。
由于其在治疗儿童肺炎等方面的突出优势，世界卫生组织(WHO)将其列入世界卫生组织基本药物目录[1]，并推荐本品作为首选的β-内酰胺类口服抗生素。
我国亦将0.125g和0.25g规格阿莫西林胶囊列入我国基本药物目录[2]，阿莫西林在我国抗生素基层临床用药中具有重要地位。
我国1976年开始生产阿莫西林原料[3]，1982年首次批准生产单方制剂[4]。
国内批准上市的有片、肠溶片、胶囊、干混悬剂、颗粒剂、注射剂等剂型，其中以阿莫西林胶囊为主。
本文就阿莫西林胶囊的国内外现状进行了比较分析。
1 品种基本信息1.1 活性药物成分（API）理化特性阿莫西林(C16H67N3O5S·3H2O)化学名为：(2S,5R,6R)-3-,3二甲基-6-[(R)-(一)2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物[5]。
图1 阿莫西林结构式经查阅《日本橙皮书》，阿莫西林的解离常数(25℃)：pKa1=2.6(针对羧基，采用滴定法测定)；pKa2=7.3(针对氨基，采用滴定法测定)；pKa3=9.7(针对苯酚的醇羟基，采用滴定法测定)。
中美英三国药典溶出度、释放度检查方法比较 共32页PPT资料
于规定限度（Q）；除另有规定外，Q应为标示量的70%
2
6
6片（粒）中仅有1～2片（粒）低于Q，但不低于Q-10%，且
其平均释放量不低于Q
3
12
6片（粒）中如有1～2片（粒）低于Q，其中仅有1片（粒）
低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均释放量不低于Q时，应另
取6片（粒）复试；初复试的12片（粒）中有1～3片（粒）低于
1990年版（第22版）增加了测定透皮贴剂的三种装 置桨碟法：（paddle over disk）、筒 法（cylinder）、往复碟法 （reciprocating disk）
2019年版（第23版）仪器增至7种 2000年版（第24版）进一步增加和完善设备
. . . . .
2019年版（第30版） 7种仪器设备 篮法 basket 桨法 paddle 往复筒法 reciprocating cylinder 流通池（流室）法 flow-through cell 桨碟法 paddle over disk 筒法 cylinder 往复架法 peciprocating holder
2.装置四（流通池法）主要用于缓释、难溶剂型的 测试。
3.装置五（桨碟法）和装置六（筒法）专门用于透 皮吸收贴剂的测试。
• 英国药典
1973年版规定了地高辛片的溶出度和释放度检查 1988年版引入溶出度检查法，篮法、桨法 1993年版增加流通池法装置，未规定药物释放度
检查法 2019年版增加透皮每个点测得的释放量，如有1～2片（粒）超出 规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但未超过规 定范围的20%，且其平均释放量未超出规定范围，应另取6片（粒） 复试；初复试的12片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如 有1～3片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范 围的10%，但未超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出规定 范围
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片体外溶出方法
阿齐沙坦片是一种常用的抗高血压药物，其主要成分是阿齐沙坦。
阿齐沙坦片的体外
溶出方法是评价药物在体外释放速度和溶出特性的方法之一，对于评估药物的溶出性和释
放行为非常重要。
阿齐沙坦片的体外溶出方法通常采用美国药典（USP）提供的体外溶出试验仪进行实验。
具体步骤如下：
1. 准备样品：将一定数量的阿齐沙坦片称量，并记录质量。
2. 准备介质：根据USP的要求，使用适当的介质，例如模拟胃液或模拟肠液，将体外溶出试验仪的溶出槽中加入适量的介质。
3. 实验条件设置：根据USP的要求，设置适当的条件，例如温度、搅拌速度等。
4. 开始实验：将阿齐沙坦片放入溶出槽中，开始实验。
在一定时间间隔内，取出一
定量的样品。
5. 分析样品：将取出的样品进行分析，通常可以采用高效液相色谱法（HPLC）或紫外分光光度法等方法。
6. 计算溶出度：根据分析结果，计算出不同时间点上的溶出度，并绘制溶出度-时间
曲线。
对于阿齐沙坦片的体外溶出方法，有一些注意事项需要注意：
通过上述步骤，可以评估阿齐沙坦片在体外的溶出速度和溶出特性，为药物开发和质
量控制提供重要的参考。
中_美_英_日四国药典溶出度研究方法比较(1)
胆采用新技术和新方法 ,并且将它们广泛的应用于 各种制剂 ;英国与日本药典相对严格 ,三种方法各有 其适应性《; 中国药典》虽于 1985 年引入了类似于流 室法的装置 ,但 1990 年撤销了该法 。目前应该加大 对流室法装置的研究 ,以建立一套适合我国国情的 合理的溶出度检测方法 ,尽快赶上世界先进水平 。 四个国家药典溶出方法的使用情况见表 1 。
或异丙醇 ,王淑梅等[3～6 ] 对国内药物制剂溶出度试 《中国药典》 100
135
39
12
验的跟踪报道也表明 ,1999～2003 年有十多个品种 使用了有机溶媒 ,这些有机溶媒的使用不能客观反 映药品的体内生物利用度 ,而且以乙醇为溶出介质
> 100
9
4
0
5 检测方法 溶出度检测方法一般常用的是 UV 法 ,其次是
术 测定溶出度[2 ] ,要求在这 4 种溶出介质中药品均有
探 讨
一定的溶出 ,以保证该药用于人体时 ,可在各种体内
● 环境中均有一定的溶出或释放 ,即对于任何体质的
患者均有一定的疗效 。
2. 4 《中国药典》 未对溶出介质种类作特别要求 ,
溶出度的研究中对介质的选择多参考外国药典 。药
典规定 :篮法和桨法除另有规定外 ,一般介质的体积
术 探
溶出样品的浓度 ,更符合中药制剂有效成分含量低 讨
度检测有很大的学习和借鉴意义 。本文对中 、美 、 的特点 。装置规格与其他国家药典要求相类似 。篮 ●
英 、日四个国家最新版的药典标准《( 中国药典》2005 法和桨法还可用于缓释 、控释和肠溶制剂 。
版《, 美国药典》30 版 《, 英国药典》2005 版 《, 日本药
论证 。溶出介质的体积一般为 500～1 000 ml (篮法 min ,桨法的转速最适为 50 r/ min ,这与美国和日本
一种具有区分力的溶出度方法选择
一种具有区分力的溶出度方法选择华益泰康药业股份有限公司海南海口570311摘要：近年来，口服制剂在药物制剂研究中得到快速发展。
在口服制剂中，其生物利用度、治疗效果以及胃肠道环境中药物活性成分的释放能力、吸收能力等均与药物的溶出度有密切关系。
因此在对口服制剂进行质量评价时往往需要对其溶出度进行检测。
溶出度试验目前不仅应用于口服制剂中，在透皮制剂、微球等剂型均均有应用，当前对制剂溶出度的检测多采用篮法与浆法进行检测，但是由于药物中溶出介质以及药物辅料理化性质的不同，使药物在溶出度检测中的区分力较低。
基于此，本文对口服制剂具有区分力的溶出度方法进行探讨，以期能够为处方开发、质量控制及临床用药提供借鉴依据。
关键词：肠溶缓释制剂；溶出度；区分力；方法选择前言：近年来，随着医药行业的快速发展，各类仿制药层出不穷，但是在仿制药中，其质量却与原研药存在一定的差异。
口服制剂作为目前最为常见的主要药物剂型，其质量检测对于药物的药效以及生物利用度有着中有作用，通过进行溶出度检查能够对仿制药与原研药之间的差异进行明确，并对处方工艺、制备方法进行评估，甚至可作为预测药物体内吸收、排泄等行为的重要方式。
由于口服制剂主要在机体胃肠道内进行溶剂、吸收，进入血液循环发挥药效，但是由于药物以及药用辅料等理化性质的不同，使制剂在机体内呈现出易溶解与难溶解的差异，使生物利用度存在显著差异，由此可知，药物的溶出速度是药物在机体内发挥作用的重要因素。
基于此，在本文中对肠溶缓释制剂的溶出度检测方式进行探讨，及探求提升溶出度检测方法的区分力，为药物的质量提升以及处方优化等提供依据。
一、药物溶出度的检测溶出度主要为药剂在一定溶出介质及条件下其药物活性成分的溶出速度与程度。
对于药物溶出度的测试通常采用体外试验法，通过模拟人工胃液或人工肠液及不同PH值的缓冲溶液等，进行溶出速率的检测。
药物溶出度检测在口服制剂中可作为评价药剂质量以及制备工艺水平的重要方式，在一定程度上反映药物的处方组成、生产工艺等方面与原研药的差异，进行质量与疗效的一致性评价。
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美国药典溶出度4法联合高效液相色谱分析低释放眼用植入制剂
David C. Browne and Shawn Kieselmann*
Intertek, 291路东22号，塞勒姆工业园，白宫，美国新泽西州08888
目的
建立美国药典溶出度4法联合高效液相色谱分析低剂量缓释眼用植入制剂的方法
背景
眼部植入制剂是一种体积小，以聚合物为基底的圆盘或者圆柱形的药用制剂，可改善药物进入眼睛后的治疗释放（1）。
植入剂一些常见的类型包括巩膜外层植入剂，放置在眼睛的中纬线上；和玻璃体内植入剂，经外科手术放置在眼睛（2）玻璃体内。
图1展示了眼睛的解剖图和各种植入剂的放置位置。
眼植入物用于治疗各种疾病，如糖尿病视网膜病变和黄斑变性（1）。
选择USP4法来测试该类产品的溶出度是由于该法采用层流的方式与体内条件具有良好的相关性，并且开环的配置方式提供的漏槽条件有利于难溶药物的溶出。
实现目标
该方法的建立主要有三个目标。
第一，由于眼部植入制剂药物释放浓度低，需要优化色谱条件以获得定量限≤1ng/ml。
其次，确定美国药典溶出度4法在测试过程中产生的干扰或吸附。
最后，用美国药典溶出度4法联合高效液相色谱法获取溶出曲线。
方法学
实验初期，选取Sotax CE 7 smart溶出仪（开环），pH 7.4的磷酸盐缓冲液作为溶出介质进行实验。
泵流速设置为最低流速（1.5ml/min），用以模拟体内条件，因为人体眼部玻璃体的流速大约为2μl/min（3）。
一个剂量单位的药物置于铺有玻璃珠的22.6mm的流通池内。
溶出液直接在线注入高效液相色谱仪进行分析，几天内每小时采样一次。
不推荐使用收集器和自动进样器，因为待分析物与一些塑料会发生化学反应。
图1 眼部解剖图和局部给药的主要方法
为使溶出液直接注入高效液相色谱仪，溶出仪出口管路经缩小接头与一PEEK管相连，然后进入进样阀。
在进样位置，溶出液流经阀门，进入废液接口。
在载样位置，溶出液充满进样环。
阀开关由电子控制。
进样阀是连接到Perkin Elmer Series 200高效液相色谱系统（不包括进样器）。
由于采用的是低流速1.5ml/min，进样环的后压很小，不会对系统的配件和连接部分造成损害。
样品分析使用直径2.1mm 的SB -苯基色谱柱，进样量500μL以提高检测灵敏度。
HPLC流速为0.5ml/min，检测波长为280nm。
优化的色谱条件可分析浓度低至1ng/ml的样品。
实验初期评估结果显示，待测物在pH值7.4的磷酸盐缓冲液中难溶，且产生降解。
在该溶液中添加0.1%的十二烷基硫酸钠（SDS）显著增加药物的溶解度和稳定性。
实验表明，使用氯化钠代替SDS也可增加药物的溶解度和溶液稳定性。
最终，选取按英国药典制备的pH值7.4磷酸缓冲盐生理盐水作为药物释放介质，既有生物意义，又有功效。
在溶出条件下测试空白溶媒，10ng/ml的标准溶液和定量限浓度的标准溶液1ng/ml，24h，用于观测可能产生的干扰。
图2是上述3种溶液的叠加图。
图2 空白溶媒，最低定量限和10ng/ml标准溶液HPLC叠加图一旦仪器参数优化完成，将单个样品在溶出条件下测试14天。
在第一个24小时内，采用自动程序进样器连接到液相色谱进样阀，每隔1h采样分析一次。
从24到72小时，每两小时取样一次。
72h后，每4小时采样一次。
经2周测试，获取待分析物的溶出曲线。
图3是14天内,以浓度ng/ml为单位的溶出率曲线图；图4显示以质量为单位的溶出率曲线图。
图3 待测物的洗脱速率
图4 待测成分的溶出曲线
结果
优化的条件下确保待测物具有足够的检测灵敏度，保留时间只需约4.3min。
溶出无干扰。
由于进样重复性较差，导致1ng/ml时回收率较高。
这主要是自动进样器清洗和填充样品环时间不足所致。
这导致响应值低而含量测定值偏高。
然而，该数据表明在溶出试验过程没有发生吸附。
随后的实验中，经设定进样器清洗程序，增加进样量至500μL，进样重复性得以提高，。
14天的溶出曲线中，药物溶出率最初为17ng/min，在48h逐步下降到6ng/min 。
14天的实验，溶出率稳定在3ng/min。
溶出趋势呈规律性变化，由于植入剂的特殊设计，药物溶出度释放缓慢。
结论
研究开发了一种ng/ml水平眼部植入制剂溶出度测定方法。
使用窄口径HPLC柱，进样量500μL。
检测限小于1ng/ml，适于分析低浓度释放的眼部植入剂。
Sotax CE 7 smart溶出度4法测定仪实现与HPLC的在线分析。
在溶出度测试条件下，溶媒无干扰，1ng/ml水平无吸收。
生成为期两周的单一眼植入制剂的溶出度曲线。
因该方法与体内溶出相关，具有潜在的广阔的应用前景。
参考文献
1. Lee, S. S.; Yuan, P.; Robinson, M. R. Ocular Implants for Drug Delivery. In Encyclopedia of
Biomaterials and Biomedical Engineering; Bowlin, G. L., Wnek, G., Eds.;Informa Healthcare: New York, 2004; Vol. 2, pp 1105–1119.
2. Kim, H.;Robinson, M. R.; Lizak, M. J.; Tansey, G.; Lutz, R. J.;Yuan, P.; Wang, N. S.; Csaky, K. G. Controlled Drug Release from an Ocular Implant: An Evaluation Using Dynamic
Three-Dimensional Magnetic Resonance Imaging. Invest. Ophth. Vis. Sci. 2004, 45 (8),
2722–2731.
3. Bill, A. Blood circulation and fluid dynamics in the eye. Physiol. Rev. 1975, 55 (3), 383–417.。