肝细胞癌系统治疗研究进展

HCC的分子发病机制
HCC的分子发病机制还不明确 涉及多个信号通路失调
BAD
APOPTOSIS
BAX
p53
p14ARF
RB
可能的原因
• 点突变 • 拷贝数异常 • 表观遗传学改变
PI3K
HIF1
GLI
WNT TCF4 SMAD RTK APC
• 肿瘤抑制基因失活
RAS:GTP
ERK
E-cadh
ERK, extracellular signal-regulated kinase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; E-cadh, E-cadherin. Vogelstein B, Kinzler KW. Nat Med. 2004;10:789-99.
62/928(6.7)
27/928(2.9) 28/928(3) 12/928(1.3) 30/928(3.2) 9/928(1) 14/928(1.5) 12/928(1.3) 32/928(3.4) 29/928(3.1) 14/928(1.5) 9/928(1) 10/928(1.1)
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潜在的治疗靶点
肝癌中已识别的分子学变异众多
深度测序分析的HCC频发突变
通路 端粒稳定性 P53/细胞周期控制 靶点 TERT promoter TP53 CDKN2A ATM RB1 Wnt/ß-连环蛋白信号 CTNNB1 AXIN1 APC 染色质重建 ARID1A 变异率(%) 432/774(55.8) 251/928(27) 13/928(1.4) 30/928(3.2) 28/928(3) 244/928(26.3)* 45/928(4.8)* 15/928(1.6) 54/928(5.8)*
HCC重要通路与相关药物
Llovet JM, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jul;12(7):408-24.
潜在治疗靶点
- VEGFR - cMET
- EGFR
- mTOR - PD-1
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HCC中的血管生成
• VEGF在HCC血管生成中有重要作用
• 循环VEGF水平在HCC中具有预后价值
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雷莫芦单抗 ：REACH研究未达阳性终点
雷莫芦单抗 n=283 安慰剂 n=282 HR (95%CI) P值 (log-rank)
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小结
• HCC的发病涉及肝损伤、肝硬化及基因突变等复杂的组织病理变化 过程； • HCC涉及的基因及通路变异复杂，驱动基因尚不明确； • 不同HCC的基因突变存在很大的异质性； • 众多潜在的治疗靶点等待验证。
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主要内容
01 02
HCC潜在治疗靶点及药物
HCC 的分子生物学
03
HCC系统治疗的未来
肝细胞癌系统治疗研究进展
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主要内容
01 02
HCC潜在治疗靶点及药物
HCC 的分子生物学
03
HCC系统治疗的未来
HCC的组织病理学进展
慢性肝病
• HBV • HCV • 酒精 • 黄曲霉毒素 B1
肝硬化
坏死 损伤 增殖 • 异常肝脏结节 肝细胞增殖受阻 星形细胞激活
• 广泛结痂
高分化 中分化 低分化 显著的基因不稳定 P53丢失 肝细胞癌
对近1000个样本的 深度基因测序分析后得 到的主要潜在驱动因子：
A百度文库ID2
KMT2A KMT2C Ras/PI3K/mTOR 通路 KMT2B RPS6KA3 PTEN PIK3CA RAS 氧化应激 JAK/STAT 信号 血小板衍生生长因子受体（PDGFR） 信号 胰岛素样生长因子（IGF） 信号 Llovet, J. M. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jul;12(7):408-24. NFE2L2 KEAP1 JAK1 PDGFRA IGF2R
中度基因不稳定 增生性结节
发育不良的结节
HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus. SOURCE: Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:674-87.
8 mg/kg I.V. every 2 weeks
R
安慰剂 8 mg/kg I.V. infusion every 2 weeks
•主要终点：OS
•
次要终点： −PFS −客观反应率 −至影像学进展时间 −生活质量 −安全性 −药代动力学评估
Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):859-70
• Ramucirumab 是直接针对VEGFR-2的IgG1 单抗
Schoenleber SJ, et al. Br J Cancer. 2009;100(9):1385-1392. Zhu AX, et al. J Hepatol. 2016 Apr 27. [Epubahead of print]. Shinji Tanaka and Shigeki Arii. Semin Oncol 39:486-492
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HCC基因及通路变异
≥5%的HCC中，有11 条信号通路发生改变。 对于HCC，每个肿瘤平 均有30-40个突变，其 中5-8种可能是驱动突 变。
绿色字体：基因失活 红色字体：基因激活 白色字体：激活/失活未知 白色高亮：无变异的主要基因 FA：局部扩增 相关病因标识：HBV/酒精/未知 潜在可药物治疗的基因 −黄色高亮：FDA获批药物 −闪电标志：I-III期临床研究中 Nat Genet. 2015 May; 47(5): 505–511. Llovet, J. M. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jul;12(7):408-24.
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雷莫芦单抗（Ramucirumab）
• 针对VEGFR-2的单克隆抗体
雷莫芦单抗二线治疗HCC – REACH研究
多中心随机双盲III期研究，索拉非尼治疗失败后Ramucirumab （雷莫芦单抗）对比安慰剂治疗HCC(REACH)
雷莫芦单抗
• • • •
Sorafenib治疗后进展 BCLC C B/C期 Child-Pugh A级 ECOG PS 0 或 1 N=565