第十章 重复给药

X1 X 0e-kt

t=0，体内最大药物量
( X 1 ) max = X 0

t=τ，即经过一个给药周期时，体内最小药物量
( X 1 ) min = X 0 e -kτ

第二次给药


第三次给药

体内最大药物量为
体内最大药物量为
( X 2 ) max = X 0 e -kτ + X 0 ( X 2 )max X 0 (1 e-k )
nk
（二）重复给药血药浓度与时间的关系
1 e nk kt C0 e k 1 e
Cn (Cn ) max e kt
（0≤t≤τ）
C0 e
kt
1 e k 1 e
nk
多剂量函数
（三）稳态血药浓度
重复给药后，体内血药浓度不断升高，经一定时间后达 到稳定。稳态时，药物在体内的消除速率等于给药速率
t max k a (1 e k ) 2.303 lg[ ] ka ka k k (1 e )
单剂量
t max 2.303 k a lg ka k k
重复给药稳态达峰时间<单剂量达峰时间
ss Cmax
FX 0 1 - ktmax ( e ) - k V 1- e
X
0
X [
( k 21 ) 0 Vc ( )
e 1e ( k 21 ) Vc ( )
(
)
( k 21 ) Vc ( )
(
e 1e
)]
e
( k 21 ) Vc ( )
e

式，当T与k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时 间间隔τ的取值应小 。
三、单室模型血管外给药
C
τ
T
（一）血药浓度与时间的关系
k a FX 0 1 - e - nk -kt 1 - e - nka -ka t Cn ( e e ) - k - ka V (k a - k ) 1 - e 1- e
+e
2 k
-2 kτ
++ e
- ( n-1) kτ
r e
k
e
e
( n 1) k
e
nk
多剂量函数
1 e nk r 1 e k ( X n ) max ( X n ) min
1 e nki r 1 e ki
1 e nk X0 1 e k 1 e k X0 e 1 e k

第n次给药

体内最大药物量为
- kτ -2kτ
( X n ) max = X 0 (1 + e + e

+ + e
-( n-1) kτ
)
体内最小药物量为
( X n )min X 0 (e-k e-2k e-(n-1)k e-nk )
令：
r =1+ e
e
k
- kτ
f ss (n) 1 e
n
2.303 lg(1 f ss ( n ) ) k
n 3.32t1 2 lg(1 f ss ( n) )

例：土霉素在体内t1/2=9h,V=12.5L,在长 期治疗方案中，希望病人的血药浓度>25 μg/ml，并<50 μg/ml，若每隔6h静注 250mg，是否合理？若规定每次剂量为 250mg，给药间隔应多长？
第一节 血药浓度与时间的关系
一、单室静注 二、单室模型间歇静脉滴注给药 三、单室模型血管外给药 四、双室模型重复给药 五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度
C
(Css)max
Css
(C2)max
(Css)min
(C1)max
(C2) min
(C1)min
τ
τ
T
一、单室静注
（一）多剂量函数

第一次静脉注射（0≤t≤τ）
（三）稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度
滴注过程中（0≤t≤T）的血药浓度Css为
k k 0 kT k0 e kt kt C ss (e 1)( ) e ( 1 e ) k kV kV 1 e
达稳态（n→∞）停止滴注给药后t′时的血药浓度
k0 1 kT kt C ss (1 e )( )e k kV 1 e
单剂量
C max FX 0 ktmax e V
（四）稳态最小血药浓度
C
（五）达坪分数
ss min
FX 0 e - kτ = ( - kτ ) V 1- e
fss(n) 1 e
-nk
四、双室模型重复给药
（一）重复给药血药浓度与时间关系

静脉注射
1 e n t 1 e n t Cn A( )e B ( )e 1 e 1 e
' kt '
停滴
k0 k0 kT (1 e ) (1 e kT )( e k 1) kV kV
k0 (1 e kt ) kV
0≤t≤T
滴注期
( n 1) k k0 k0 1 e kT k ( t ) kt Cn (e 1)( ) e ( 1 e ) k kV 1 e kV nk k0 1 e (C n ) max (1 e kT )( ) k kV 1 e 停滴期 nk k0 1 e kt Cn (1 e kT )( ) e kV 1 e k nk k0 1 e k (Cn ) min (e kT 1)( ) e kV 1 e k

( X 3 ) max = X 0 (1 + e -kτ + e -2kτ )
体内最小药物量为
-kτ
体内最小药物量为
- kτ

( X 2 ) min = X 0 (1 + e -kτ )e -kτ ( X 2 ) min = X 0 (e +e
-2 kτ
)
( X 3 ) min = X 0 (e
+ e -2kτ + e -3kτ )
e
kt
0
C ss
X0 - kt e V (1 - e -k )
C
ss max
X0 = - kτ V (1 - e )
（五）稳态最小血药浓度
达到稳态后，t=τ时，血药浓度最小
C ss
X0 - kt e - k V (1 - e )
C
ss min
X0 - kτ = . e - kτ V (1 - e )
(C2 ) max (C1 ) min e

kt
kT
k0 C 2 (C2 ) max e (1 e kT )( e k 1) e kt ' kV k0 k0 kT kT k k ( T ) (C2 ) min (1 e )( e 1) e (e 1)( e 2 k e k ) kV kV
k0 (1 e kT ) kV
0≤t≤T
(C1 ) max

停滴
'
k0 C1 (1 e kT ) e kt ' kV
(C1 ) min k0 (1 e kT ) e k ( T ) kV

第二次给药

滴注期
C2 (C1 ) min e
τ= 6.6 h
Cmin=30 μg/ml
（1）34~54 μg/ml； （2）Cmax=50
二、单室模型间歇静脉滴注给药

一、给药的特点
(Css)max
(C2)max (Css)min (C2)min (C1)min
C
(C1)max
T
τ
t’
T
二、血药浓度

第一次给药

滴注期
k0 C1 (1 e kt ) kV
（四）稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度
C
ss max
k0 1 kT (1 e )( ) k kV 1 e
C
ss min
k 0 kT 1 k (e 1)( ) e k kV 1 e
C 1 T ln k C
ss max ss min
ss ss C C 若以 max 和 min 作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此
1 e nk kt lim C n lim(C 0 e ) k n n 1 e
e
nk
0
C ss
1 kt C0 e 1 e k X0 - kt e V (1 - e - k )
（四）稳态最大血药浓度
在一个给药周期内，血药浓度有波动，血药浓度稳 定地在一个恒定的范围内波动。t=0时血药浓度最大
由于α>>β，若τ值较大时，
e

0
1 X X0 1 e
0
Baidu Nhomakorabea
(与静注一致 )
四、血药浓度预测——利用叠加原理预测 重复给药血药浓度


适用于线性动力学特征的药物 前提：


每一剂量不受其他任何剂量的影响而独立发挥作用 每个给药间隔内药物吸收的速度与程度以及平均全身 清除率相同 一次给药后，血药浓度-时间曲线图有比较完整的性质
（六）坪幅
稳态血药浓度的波动幅度
C
ss max
-C
ss min

X0
V (1 - e - k ) V (1 - e
-
X0
- k
)
.e - k
X0 V
（七）达坪分数
n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当
于坪浓度的分数
f ss ( n )
Cn nk 1 e Css
0.693n t1 2
单剂量 k a FX 0 C e kt e kat V (k a k )


（二）稳态血药浓度 当n→∞时
ka FX 0 1 1 - ka t - kt Css ( - k e e ) - ka V (ka - k ) 1- e 1- e
（三）稳态达峰时与稳态最大血药浓度
（一）单室模型特征药物负荷剂量求算
1．静脉注射给药负荷剂量求算

第1次静脉注射给以负荷剂量X 0 ，经过一个 给药周期时的血药浓度等于稳态最小血药浓 ss 度 Cmin ，即最小有效治疗浓度，则
C1
*
X0 e -k V
*
C C
*
1
ss min
X0
1 X0 - k 1- e

血管外给药
1 1 1 t t kat C ss L( ) e M ( ) e N ( ) e 1 e 1 e 1 e ka
三、负荷剂量（首剂量，Loading Dose）
为尽快达到有效治疗的目的，第 1次给予一个较大 的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，之后再 按给药周期给予维持剂量，使血药浓度维持在有 效治疗浓度范围，这个首次给予的较大剂量，称 为负荷剂量或冲击量，亦称首剂量，常用 X0* 表 示; 维持剂量：X0
*
X0 1 k e V 1 e k
当τ= t1/2时
X 0 = 2X 0
2．血管外给药负荷剂量求算
X0
*
1 X0 - k a - k (1 - e )(1 - e )
若τ值较大，ka >>k时
X0
*
1 X0 - k 1- e
(与静注一致)
（二）双室模型静注

血管外给药
1 e n t 1 e n t 1 e nka kat C n L( )e M( )e N( )e ka 1 e 1 e 1 e
（二）稳态血药浓度

静脉注射
1 1 t t C ss A( ) e B ( ) e 1 e 1 e
第十章 重复给药
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
达峰时间
最低中毒浓度(MTC) 峰浓度 最低有效浓度(MET)
安 全 范 围
潜 伏 期
持续期
残留期
重复给药的两种情况
⑴ τ＞7 t1/2 —— 实质上是单剂量给药 ⑵ τ较小 —— 药物在体内不断积累，经过一定 时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔” 的条件下讨论

优点：

该法不需作动力学模型假设 可估算剂量间隔相等及剂量间隔不相等的重复给药
第二节 平均稳态血药浓度