中国人群家族性高胆固醇血症LDLR基因突变研究进展

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家族性高胆固醇血症的遗传机制及治疗方法

家族性高胆固醇血症的遗传机制及治疗方法家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见的遗传疾病，其主要特点是血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平高于正常水平。

FH患者易患冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病，严重影响生命质量。

FH的遗传机制FH是一种常染色体显性遗传的疾病，由位于较长臂上的低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变引起。

正常情况下，LDL-C通过血液循环进入肝脏被代谢，但FH患者由于该基因突变无法正常代谢血液中的LDL-C，导致其在体内积聚。

人类LDLR基因有18个外显子，其中Exon 3和Exon 4是最常见的突变点。

FH患者的LDLR基因缺陷可以分为两大类：未完全丧失功能的突变和完全丧失功能的突变。

前者包括部分缺失、单一氨基酸突变和剪接异常等，虽然导致LDL-C水平增高，但其效应常与后者相比较弱；后者则包括非义突变、极性氨基酸突变、以及在LDLR基因内含子区内的巨重复突变等。

FH的诊断和治疗FH的诊断主要依据血液中LDL-C水平的测量和家族史的调查。

由于FH是一种常染色体显性遗传的疾病，因此如果家族中有一位患者，则其他家庭成员也可能患有此病，应当进行LDL-C的测量。

治疗FH需要以降低LDL-C为目标的治疗方案。

目前治疗FH的方法主要包括药物治疗和非药物治疗。

药物治疗主要有他汀类、胆酸螯合剂、福氏脱脂菜油和PCSK9抑制剂等。

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶活性，减少肝脏内胆固醇合成，从而降低LDL-C水平。

胆酸螯合剂通过与肠道内胆固醇结合，促使其被排泄。

而福氏脱脂菜油则通过抑制肠道吸收LDL-C来减少LDL-C水平。

PCSK9抑制剂可以使LDLR基因外表达，从而促进体内LDL-C的代谢和排泄。

非药物治疗主要包括饮食调节、体育运动等。

适当的饮食和运动可以增强体质，减少LDL-C的积聚。

此外，对于极端高LDL-C水平的患者，可考虑使用血液净化或LDL-C分离技术等方法。

结语FH是一种常见的遗传疾病，其遗传机制是由于LDLR基因突变导致。

家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病

家族性高胆固醇血症，细说这种绝对吃心的遗传病家族性高胆固醇血症（FH）作为一种常染色体（共）显性遗传病，其主要特征表现为血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显升高，多部位皮肤黄色瘤形成，以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。

该病其实并不罕见，但患病率却一直被低估；虽然降脂治疗在不断发展，但该病的治疗率却非常不乐观。

FH患者终生受累于高水平LDL-C的困扰。

早筛查、早治疗可以降低FH患者早发ASCVD 的风险，改善存活率。

本期将从临床表现、筛查诊断以及治疗等各个方面带你认识这种绝对'吃'心的遗传代谢性疾病：FH。

一.概况FH是由于低密度脂蛋白在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致，可以分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子和双重杂合子这四种类型，以杂合子型最为常见。

杂合子型FH在总人群中的患病率约为1/137，患者的动脉粥样硬化进程加速5倍，较非FH患者的冠心病发病风险增加15倍；在早发心肌梗死患者中FH的患病率高达7.1%。

纯合子型FH则是一种严重的罕见病，患病率在1/100万到3/100万，患者的动脉粥样硬化进展更早更快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20~30岁之前死亡。

FH发病的主要机制在于基因突变导致低密度脂蛋白受体（LDLR）表达缺失或功能异常，使血清LDL无法在肝脏得到有效清除，进而导致血清总胆固醇和LDL-C浓度升高，并在组织内过度蓄积，最终出现动脉粥样硬化等临床症状。

目前已检测到的致病基因包括编码LDLR、载脂蛋白B（Apo B）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）、LDL 受体衔接蛋白1（LDLRAP1）等多个基因。

其中以LDLR基因突变最为常见，该基因突变直接导致LDLR表达缺失及功能障碍。

Apo B是LDLR的主要配体，该基因突变将阻碍LDLR与血清LDL正常结合。

PCSK9基因突变会导致LDLR被过度降解以及肝细胞内胆固醇的加速合成。

低密度脂蛋白受体及其调节机制研究进展

ＬＤＬＲ位于细胞表面被膜凹的浆膜部位，广泛
分布于各种细胞和组织，如肝细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞、淋巴细胞、单核细胞、肾上腺及卵巢等，主要功能是参与ＬＤＬ的分解代谢，可介导血中２／３的ＬＤＬ进入细胞降解，它在肝脏、肾上腺皮质、睾丸及卵巢等甾源性组织的脂蛋白代谢中发挥重要作用，但其在各组织或细胞中的活性差别较大。
一２９一
ｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｐｒｏｍｏｔｅｓｏｅｒｅ· ｂｒａｌａｎｇｉｏｇｅｎｏｓｉｓｗｉｔｈｍｉｎｉｍａｌｂｒａｉｎｅｄｅｍａ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，
２００２；５０（３）：５８９—５９８
３７
ＭａｎｏｏｎｋｉｆｉｗｏｎｇｓａＰＳ，ＳｃｈｕｈｚＲＬ，ＭｃＣｒｅｅｒｙＤＢ日
“．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｅｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｅｂｒａｉｎｂｙｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉ－
ａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｄｅｐｅｎｄｅｎｔｏｎｐｒｏｐｅｒｄｏｓａｇｅａｎｄ
，ｍａｙｂｅｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｂｙａｎｇｌｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗ
当细胞内胆固醇及其衍生物在细胞内较多时，
ＳＲＥＢＰ通路被抑制，ＬＤＬＲ及其它参与脂质合成的
基因的转录被关闭。胆固醇可以直接结合ＳＳＤ，从
而引起ＳＣＡＰ构象的改变，使它可以与另外一对内
质网膜蛋白胰岛素诱导的基因（Ｉｎｓｉｇ）１和２结
合，形成ＳＲＥＢＰ／ＳＣＡＰ／Ｉｎｓｉｇ复合体，与Ｉｎｓｉｇ结合
后，ＳＲＥＢＰ／ＳＣＡＰ复合体被固定在内质网，因此
Ｍｅｔａｂ，２００４；２４（６）：６９３—７０２

211233882_儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展

㊃综述㊃儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展沈天舟㊀胡利娟㊀江龙330008南昌大学第二附属医院心血管内科(沈天舟㊁江龙);330031南昌大学玛丽女王学院(沈天舟);330036南昌医学院护理系(胡利娟)通信作者:江龙,电子信箱:skyiadx@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.02.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀家族性高胆固醇血症(FH)是一类显性遗传病,主要特点为低密度脂蛋白胆固醇水平升高及早发致动脉硬化性心血管疾病㊂目前,我国对于儿童和青少年FH群体的筛查和诊治率仍存在不足㊂新型疗法如PCSK9抑制剂㊁CRISPR/Cas9基因编辑技术等为儿童和青少年FH患者的治疗带来希望㊂本文将对儿童和青少年FH患者的诊疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀家族性高胆固醇血症;㊀儿童;㊀青少年;㊀诊疗基金项目:国家重点研发计划(2022YFE0209900㊁2021YFC2500600㊁2021YFC2500602);国家自然科学基金青年项目(81700792);江西省杰出青年基金(2018ACB21035);江西省自然科学基金青年项目(20171BAB215004);南昌大学青年教师培育基金(PY201821);江西省卫生健康委员会课题(20185208)Progress in diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia in children andadolescents Shen Tianzhou,Hu Lijuan,Jiang LongDepartment of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang330008,China(Shen TZ,Jiang L);Nanchang University Queen Mary School,Nanchang330031,China(Shen TZ);Nursing Department,Nanchang Medical College,Nanchang330036,China(Hu LJ)Corresponding author:Jiang Long,Email:skyiadx@ʌAbstractɔ㊀Familial hypercholesterolemia(FH)is a type of dominant genetic disorder characterizedby elevated levels of low density lipoprotein cholesterol and early onset arteriosclerotic cardiovascular disease.Currently,the screening,diagnosis and treatment of children and adolescents with FH is still inadequate.The novel therapies such as proprotein convertase subtilisin/kexin type9(PCSK9)inhibitors,clustered regularly interspaced short palindromic repeats(CRISPR)/Cas9gene editing technology,providehope for the treatment in children and adolescents with FH.This review will focus on the progress in the diagnosis and treatment of FH in children and adolescents.ʌKey wordsɔ㊀Familial hypercholesterolemia;Children;Adolescent;Diagnosis and treatmentFund program:National Key R&D Program of China(2022YFE0209900,2021YFC2500600,2021YFC2500602);National Natural Science Foundation of China(81700792);Excellent Youth Foundation of Jiangxi Scientific Committee(2018ACB21035);Youth Project of Jiangxi Natural Science Foundation(20171BAB215004);Young Teacher Training Foundation of Nanchang University(PY201821);Project of Jiangxi Provincial Health and Family Planning Commission(20185208)㊀㊀家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常见的常染色体显性遗传代谢性疾病㊂该病通常会导致患者出生时血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平显著升高,增加动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的发病风险[1]㊂临床上分为杂合型FH (heterozygous FH,HeFH)和纯合型FH(homozygotic FH, HoFH)㊂其中,HeFH患者的LDL-C水平较正常人高患冠状动脉疾病的风险是正常人的3.5~16.0倍[2]㊂而HoFH患者的LDL-C水平在儿童时期就非常高,甚至大于10.0mmol/L,故儿童时期就会出现明显的腱黄色瘤和皮肤黄色瘤;如不治疗,10~20岁即可发生冠心病[3]㊂该病常见的致病基因包括:低密度脂蛋白受体(LDL receptor,LDLR)(85%~90%)㊁载脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100)(1%~12%)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin type9,PCSK9)(2%~4%)[4]㊂国际上,对于儿童FH群体的诊断率和治疗率尤为不足,只有约5%的FH患者是在儿童时期被诊断,且其中只有很小一部分患者得到了有效治疗㊂在一项涉及730万人的荟萃分析中,儿童FH的患病率为1/364,低于总体FH的发病率(1/311)㊂可能与缺乏统一有效的FH儿童筛查和诊断标准有关㊂长达20年的随访研究表明,尽早诊断并从儿童时开始启动降脂治疗,可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展,降低成年期心血管病的风险,并极大改善FH患者远期生活质量[5]㊂近年来,针对这一特殊人群的相关指南和专家建议也相继出台,如2021年由塞尔维亚预防儿科协会㊁Mighty Medic和国际脂质专家小组共同发布了针对儿童和青少年FH患者的专家共识[6]㊂2022年,澳大利亚FH专家共识工作小组也发布了最新的加强儿童和青少年FH管理的专家建议[1]㊂按发病率计算,我国约有80万名潜在的FH患儿,但这部分患者在实际临床工作中诊断率及接受降脂治疗率非常低,及早诊断和治疗这类患者将有助于减轻将来带来的巨大经济负担㊂因此,本文就近年来儿童和青少年FH的诊疗进展做一综述,为我国临床医生对这类人群的筛查和诊治提供一定的依据㊂1㊀儿童及青少年FH的筛查尽早地筛查㊁诊断和治疗FH能够显著改善患者后期的生活质量㊂但是,目前对儿童和青少年FH的筛查仍严重不足㊂如表1所示,全球推荐的儿童和青少年FH的筛查方式有四种㊂其中,级联筛查是目前临床上最常使用的筛查方法,但存在单独使用无法识别足够多新病例的问题㊂美国血液胆固醇管理指南以及欧洲动脉粥样硬化协会(European Atherosclerosis Society,EAS)专家共识建议在5岁以上儿童中进行普遍筛查,但该筛查需耗费大量的人力和财力,并不适用于大多数国家[7]㊂在最新的儿童和青少年FH指南中建议在普遍筛查的基础上加上反向级联筛查,能提升普遍筛查的成本效益比[8]㊂表1㊀儿童和青少年FH的不同筛查方式筛查方式定义普遍筛查对所有目标个体进行检测选择性筛查对一特殊人群(通常是高风险人群)进行检测级联筛查对指示病例的家属进行检测反向级联筛查/亲子筛查对儿童指示病例的家属进行检测2㊀儿童及青少年FH的临床特征HoFH患者在童年时,体内的胆固醇会在皮肤和肌腱等部位沉积,表现为腱㊁皮肤黄色瘤,并在10~20岁即可发展为颈动脉斑块以及早发冠心病㊂而大多数HeFH儿童和青少年不会在早期显现出特有的临床特征㊂FH患者可能存在认知功能方面的问题㊂动物研究显示,FH模型小鼠(高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠)存在认知缺陷和海马血脑屏障破坏[9]㊂在两项样本量较小的临床试验中,与没有患FH的人相比,50岁以上FH患者表现出轻度的认知障碍比例明显升高(21.3%比2.9%)[10];在18~40岁FH患者的群体表现出更多的执行功能和记忆障碍[11]㊂由于相关的试验及样本量少,FH患者,尤其是儿童和青少年FH患者的认知功能的影响有待进一步的研究㊂3㊀儿童及青少年FH的心血管风险因素目前认为儿童及青少年FH的心血管风险因素主要为高LDL-C水平(特别是胆固醇中以小而密的LDL为主的低密度脂蛋白亚型B)㊂其他心血管危险因素包括:较低的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平㊁高三酰甘油(triglyceride,TG)/HDL-C比值㊁高脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]水平㊁高体质指数和不良的生活方式等[6]㊂此外,颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脉冲波速度(pulse wave velocity,PWV)可作为评估儿童和青少年FH患者心血管风险指标㊂研究建议在6岁或身高120cm以上的儿童中可进行亚临床动脉损伤的检测㊂4㊀儿童及青少年FH的诊断标准‘家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(2018)“建议的儿童FH的诊断标准为未治疗的血清LDL-C ȡ140mg/dl(3.6mmol/L)㊁且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者㊂同时,也应与甲状腺功能衰退㊁肾病综合征等因素诱发的继发性高胆固醇血症,以及植物固醇血症区分[12]㊂研究显示,父母相对年轻㊁尚未发生心血管事件会导致FH患儿在进行临床诊断时缺乏FH或早发冠心病家族史㊂这会为儿童FH的临床诊断带来挑战[13]㊂此外,国际上常用的儿童FH诊断标准还包括:(1)EAS 的专家共识对HeFH儿童诊断标准:①生活方式改善后,间隔3个月㊁并连续两次未经治疗的LDL-Cȡ190mg/dl;②未经治疗LDL-Cȡ160mg/dl㊁且近亲中有早发冠心病的家族史或双亲中有较高的胆固醇水平;③LDL-Cȡ130mg/dl㊁且双亲中有一方有基因确认的FH;HoFH儿童诊断标准:未经治疗LDL-Cȡ500mg/dl或经过治疗LDL-Cȡ300mg/dl,同时伴有皮肤或肌腱黄色瘤和双亲中都有未经治疗的LDL-C水平升高㊂(2)美国心脏协会(American Heart Association) 2019年降低高危儿科患者心血管风险的指南,推荐儿童FH 诊断标准为LDL-Cȡ160mg/dl,且一级或二级亲属中有相似的LDL-C情况或早发冠心病或阳性的基因检测结果[14]㊂在临床诊断FH后,推荐进行基因检测㊂阳性的检测结果可以使患者更加配合治疗,确定家族成员的患病风险㊂若没有检测到致病性或可能的致病性变异,不应排除FH,如果临床表型强烈提示FH,这种情况可能是由于未检测到的遗传变异所致[1]㊂5㊀儿童及青少年FH传统治疗方案我国㊁美国和欧洲共识均提出对FH儿童的治疗目标是LDL-C<130mg/dl(3.4mmol/L);若无法达到则建议至少将LDL-C降低50%[12,14]㊂考虑到儿童生长发育需求,FH儿童的降脂目标往往不如成年人严格(LDL-C:3.4mmol /L 比1.8mmol /L)[12]㊂治疗时,具体的治疗策略和降脂目标也应该根据儿童的其他ASCVD 风险因素,早发ASCVD 家族史和诊断时LDL-C 和Lp(a)水平等具体情况进行选择;同时,应对FH 儿童的体重㊁生长发育及健康状况进行监测[1]㊂儿童和青少年FH 的诊断和治疗流程图如图1所示㊂注:ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;FH:家族性高胆固醇血症;HeFH:杂合型家族性高胆固醇血症;HoFH:纯合型家族性高胆固醇血症:;PCSK9:前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型图1㊀家族性高胆固醇血症儿童及青少年患者的诊断和治疗流程图5.1㊀健康的生活方式生活方式可以从饮食控制㊁日常锻炼㊁避免肥胖和戒烟几个方面来改善㊂应尽早向FH 患儿引入健康生活方式的概念,采用健康的生活方式和定时服药有利于加强家庭中所有FH 患者对药物的依从性[1]㊂日本儿童FH 指南和EAS的儿童FH 专家共识中都建议减少饱和脂肪酸的摄入(总能量摄入占比小于7%),胆固醇每日摄入量小于200mg,多食用蔬菜㊂5.2㊀药物治疗5.2.1㊀他汀(statins)类㊀在一项为期20年,对平均年龄13.0岁的FH 患儿他汀类药物使用的随访研究中,患者的LDL-C 平均降低32.0%,且心血管事件和cIMT 都得到了有效的控制[5]㊂因此,美国指南推荐8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[7];欧洲共识推荐6岁可使用瑞舒伐他汀,8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[15];在日本推荐10岁以上的FH 患儿使用匹伐他汀㊂然而,过早地对FH 患儿进行他汀治疗㊁抑制胆固醇合成可能会对大脑发育和类固醇激素的合成产生不利影响[16];对于HoFH 造成的LDL-C 水平极度升高,建议在患儿2岁时就应开展最大剂量的他汀联合依折麦布的降脂治疗㊂联合用药时应注意:大环内酯类和抗真菌唑类药物与他汀具有相同的酶代谢,可能增加其相关不良反应㊂在患有慢性肾病的儿童中,需调整他汀剂量,建议仅应用通过肝脏代谢的辛伐他汀和阿托伐他汀㊂此外,由于他汀类药物可能致畸,因此在妊娠和哺乳期禁用他汀类药物[17]㊂同时,所有使用他汀的患者应常规监测肝转氨酶㊁葡萄糖㊁肌酸激酶等变化[1]㊂5.2.2㊀依折麦布(ezetimibe)㊀依折麦布可以抑制胆固醇在肠道的吸收,往往与他汀组合使用[1]㊂美国和欧洲允许10岁以上的FH 患儿使用依折麦布㊂在一项评价依折麦布单药(10mg /d)治疗在年龄6~10岁的HeFH 和LDL-Cȡ160mg /dl 的非FH 患儿的随机对照实验中,依折麦布能够降低27%的LDL-C 水平,患儿耐受性良好,且没有发现依折麦布对性成熟或固醇类激素的临床影响[18]㊂5.2.3㊀胆汁酸螯合剂(bile acid sequestrant)㊀胆汁酸螯合剂通过螯合胆汁酸,减少胆固醇在肠道中的吸收㊂新一代的盐酸考来维伦(colesevelam hydrochloride)更易服用,且副作用较前一代更小,是唯一被FDA 批准用于10岁以上HeFH 患儿的胆汁酸螯合剂㊂由于胃肠道的副作用,儿童对于此类药物的依从性往往比较差[1]㊂5.2.4㊀脂蛋白单采(lipoprotein apheresis)㊀在一项对平均年龄8.5岁的FH 患儿平均随访12.6年的研究中,每两周一次的脂蛋白单采治疗可降低约72%的LDL-C 水平,并能改善大部分(62%)患儿的腱黄色瘤等临床特征[19]㊂新指南推荐FH 患儿在强化降脂药物治疗后LDL-C 仍不能达到目标值时可采取脂蛋白单采治疗,且治疗可从5岁即可开展[1]㊂5.3㊀肝移植欧洲共识推荐情况严重的HoFH 患者在难以找到更有效的治疗途径时可采用肝移植治疗[20]㊂6㊀儿童及青少年FH 新的治疗策略部分儿童和青少年FH(尤其是HoFH)的LDL-C 水平经传统的治疗后仍无法降低到指南推荐的目标值㊂当前随着大量临床研究的数据公布,新的降脂药物如PCSK9抑制剂,血管生成素样3蛋白抑制剂等均已获批用于成人FH 患者,其中部分药物已批准用于儿童㊂此外,新型基因治疗策略也已开始走向临床,AVV8和脂质纳米颗粒等基因治疗的介导手段以及基于CRISPR /Cas9技术的基因改造策略在动物试验中取得了不错的成果㊂2022年,宋宝亮院士团队在Nature 上发文揭示了抑制去唾液酸糖蛋白受体1(asialoglycoproteinreceptor 1,ASGR1)蛋白在促进胆固醇外排㊁降低血脂和肝脏脂肪水平的机制,这一机制的发现会为FH 治疗的药物研究提供新思路[21]㊂以上全新的治疗思路的发现将会为儿童和青少年FH 患者带来了新的曙光㊂6.1㊀PCSK9抑制剂PCSK9单克隆抗体,通过阻止循环中PCSK9与LDLR 相结合,减少LDLR的分解,从而加强LDLR对LDL-C的清除能力㊂目前主要用于临床的PCSK9抑制剂包括:依洛尤单抗(evolocumab),阿利西尤单抗(alirocumab)和因利司然(inclisiran)㊂其用法包括每两周一次或每月一次皮下注射,因利司然为6个月一次㊁皮下注射㊂在HAUSER-RCT试验中,纳入157例10~17岁的HeFH患者㊂在24周时依洛尤单抗组(每月注射420mg)LDL-C水平平均降低44.5%,安慰剂组为6.2%,相差38.3%,同时降低载脂蛋白B(34.9%)和Lp(a)水平(7.4%)[22]㊂继续治疗80周的HAUSER-OLE 试验证实依洛尤单抗是安全的㊁耐受性良好,且对儿童的生长㊁性发育㊁认知功能和神经发育没有影响,对类固醇激素㊁脂溶性维生素㊁肌肉㊁肝脏和葡萄糖稳态参数没有明显影响,最常见的不良事件为鼻咽炎(15%)㊁头痛(9%)和流感样疾病(9%)[23]㊂因此,2021年FDA批准依洛尤单抗用于10岁以上的HeFH患儿㊂阿利西尤单抗已经被FDA批准用于成人FH患者的治疗㊂一项评估阿利西尤单抗在8~17岁HeFH患儿中的长期疗效和安全性的临床试验已经完成,期待结果的公布(NCT03510884)㊂在先前评估阿利西尤单抗在HeFH患儿的2期试验中(ODYSSEY KIDS),在高剂量PCSK9抑制剂组LDL-C水平降低45%~46%,且未发现严重不良事件;最常见的不良事件为鼻咽炎(14%),上呼吸道感染(12%)㊁病毒性胃肠炎(12%)和腹泻(12%)[24]㊂2020年,欧洲药品管理局批准因利司然用于治疗成人原发性血脂异常症㊂目前,因利司然在HoFH和HeFH患儿中的疗效及安全性临床试验正在进行中(NCT04659863㊁NCT04652726)㊂相较于他汀等传统药物,PCSK9抑制剂的一大优势为不需要每天口服药物,且该药已于2022年加入国家医保目录,价格较之前大幅下降㊂6.2㊀血管生成素样3蛋白抑制剂(angiopoietin-like3 inhibitor,ANGPTL3inhibitor)ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂,会导致TG和其他脂质水平升高㊂依维苏单抗(evinacumab)是针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体,可结合并抑制ANGPTL3蛋白的功能,独立于LDLR发挥作用,能够改善LDLR严重缺少的HoFH患者的血脂水平㊂依维苏单抗的用法为每四周一次静脉注射㊂在动物试验中,使用亲和ANGPTL3的全人源单克隆抗体可降低血脂异常小鼠和食蟹猴的血脂,即使在基线TG大于400mg/dl的食蟹猴中也能够使血浆TG水平降低至46mg/dl[25]㊂在一项双盲㊁安慰剂对照㊁临床三期研究中(NCT03399786),其中包括了75例HoFH患者,依维苏单抗组患者的LDL-C平均降低47.1%,而安慰剂组为+1.9%,相差-49.0%㊂治疗期间的总体不良事件依维苏单抗组显著低于对照组(66%比81%)[26]㊂依维苏单抗的长期安全性和对高危患者心血管事件结局的影响仍需要更多的试验证据来进一步支持㊂目前依维苏单抗在HoFH患儿中的疗效和安全性临床试验正在进行中(NCT04233918)㊂2021年FDA批准依维苏单抗作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物,用于治疗12岁以上的HoFH 患儿㊂6.3㊀基因治疗2021年,一项为期5年㊁在成年HoFH患者中注射腺相关病毒血清型8(adeno-associated virus serotype8,AAV8)载体所搭载的LDLR基因进行基因治疗的临床试验(NCT02651675)已经完成,目前尚未发布结果㊂CRISPR/ Cas9技术所展现的直接㊁精准的优点也为HoFH的基因治疗提供了新的方向㊂2020年,研究人员首先构建了LDLR基因E208X纯合突变的小鼠,再通过AAV传递CRISPR/Cas9系统,实现了小鼠肝脏中LDLR突变的部分修复㊂小鼠动脉粥样硬化斑块负荷显著减小了61.7%,TC㊁LDL-C㊁TG等脂质指标也显著下降68.5%(TC)㊁66.8%(LDL-C)和55.6% (TG)[27]㊂2021年,有研究通过脂质纳米颗粒装载CRISPR 系统对小鼠肝脏ANGTPL3基因进行特异性敲除,即使在单次给药100d后也能够显著降低ANGTPL3蛋白㊁LDL-C和TG(分别为60%,48.1%和28.6%)[28]㊂2022年,第71届美国心脏病学会科学年会报道了一篇有关使用脂质纳米材料装载CRISPR碱基编辑器对食蟹猴体内PCSK9和ANGPTL3基因的研究,结果表明CRISPR碱基编辑器高效准确的修改了食蟹猴中的PCSK9和ANGPTL3基因(分别为69%和52%的全肝编辑),均能有效降低体内ANGPTL3蛋白(~85%),且治疗效果在临床上具有良好的耐受性[29]㊂基因治疗技术为FH治疗提供了新的思路,但是考虑到脱靶效应㊁永久性敲除体内基因所带来的潜在风险等诸多因素,大部分的基因治疗仍停留在动物实验阶段㊂随着科技的发展,基因治疗会在不久的将来为FH疾病的治疗带来全新的革命㊂7　总结与展望本综述重点总结了对儿童和青少年FH的诊断㊁新的治疗方式和治疗靶点的研究进展㊂优化对FH患儿的诊疗可降低患者未来发生心血管的风险㊂随着PCSK9抑制剂等更强效的降脂药物在儿童患者中临床试验结果的公布,儿童FH患儿的药物选择也将会增多㊂而基因治疗的研发也有望推进儿童FH的终身治疗㊂建立我国规范化的FH诊疗中心,了解我国FH患儿的临床特征,提高其诊断率有助于发现更多的儿童和青少年FH患者,从而延缓冠心病风险,减轻该病带来的经济负担㊂未来期待开展更多的中国儿童和青少年FH的多中心临床研究,为我国FH患者的诊治提供依据㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Horton AE,Martin AC,Srinivasan S,et al.Integrated guidanceto enhance the care of children and adolescents with familialhypercholesterolaemia:Practical advice for the communityclinician[J].J Paediatr Child Health,2022,58(8):1297-1312.DOI:10.1111/jpc.16096.[2]Hovingh GK,Kastelein JJ.Diagnosis and Management ofIndividuals With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia:Too Late and Too Little[J].Circulation,2016,134(10):710-712.DOI:10.1161/circulationaha.116.023942.[3]Tromp TR,Hartgers ML,Hovingh GK,et al.Worldwideexperience of homozygous familial hypercholesterolaemia:retrospective cohort study[J].Lancet,2022,399(10326):719-728.DOI:10.1016/s0140-6736(21)02001-8. [4]Goldberg AC,Hopkins PN,Toth PP,et al.Familialhypercholesterolemia:screening,diagnosis and management ofpediatric and adult patients:clinical guidance from the NationalLipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia[J].J Clin Lipidol,2011,5(3Suppl):S1-8.DOI:10.1016/j.jacl.2011.04.003.[5]Luirink IK,Wiegman A,Kusters DM,et al.20-Year Follow-upof Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia[J].NEngl J Med,2019,381(16):1547-1556.DOI:10.1056/NEJMoa1816454.[6]Bjelakovic B,Stefanutti C,ReinerŽ,et al.Risk Assessmentand Clinical Management of Children and Adolescents withHeterozygous Familial Hypercholesterolaemia.A Position Paperof the Associations of Preventive Pediatrics of Serbia,MightyMedic and International Lipid Expert Panel[J].J Clin Med,2021,10(21).DOI:10.3390/jcm10214930.[7]Grundy SM,Stone NJ,Bailey AL,et al.2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol:AReport of the American College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Clinical Practice Guidelines[J].JAm Coll Cardiol,2019,73(24):e285-e350.DOI:10.1016/j.jacc.2018.11.003.[8]Groselj U,Wiegman A,Gidding SS.Screening in children forfamilial hypercholesterolaemia:start now[J].Eur Heart J,2022,43(34):3209-3212.DOI:10.1093/eurheartj/ehac224.[9]de Oliveira J,Engel DF,de Paula GC,et al.High CholesterolDiet Exacerbates Blood-Brain Barrier Disruption in LDLr-/-Mice:Impact on Cognitive Function[J].J Alzheimers Dis,2020,78(1):97-115.DOI:10.3233/jad-200541.[10]Zambón D,Quintana M,Mata P,et al.Higher incidence ofmild cognitive impairment in familial hypercholesterolemia[J].Am J Med,2010,123(3):267-274.DOI:10.1016/j.amjmed.2009.08.015.[11]Ariza M,Cuenca N,Mauri M,et al.Neuropsychologicalperformance of young familial hypercholesterolemia patients[J].Eur J Intern Med,2016,34:e29-e31.DOI:10.1016/j.ejim.2016.05.009.[12]中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组,中华心血管病杂志编辑委员会.家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2018,46(2):99-103.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.02.006.㊀Atherosclerosis and Coronary Heart Disease Group of the ChineseSociety of Cardiology of Chinese Medical Association,花筒Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology.Chinese expertconsensus on screening,diagnosis and treatment of familialhypercholesterolemia[J].Chin J Cardiol,2018,46(2):99-103.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.02.006.[13]Matsunaga K,Mizobuchi A,Ying Fu H,et al.UniversalScreening for Familial Hypercholesterolemia in Children inKagawa,Japan[J].J Atheroscler Thromb,2022,29(6):839-849.DOI:10.5551/jat.62780.[14]de Ferranti SD,Steinberger J,Ameduri R,et al.CardiovascularRisk Reduction in High-Risk Pediatric Patients:A ScientificStatement From the American Heart Association[J].Circulation,2019,139(13):e603-e634.DOI:10.1161/cir.0000000000000618.[15]Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Healthand Risk Reduction in Children and Adolescents;NationalHeart,Lung,and Blood Institute.Expert panel on integratedguidelines for cardiovascular health and risk reduction in childrenand adolescents:summary report[J].Pediatrics,2011,128Suppl5(Suppl5):S213-256.DOI:10.1542/peds.2009-2107C.[16]Steinberg D.The rationale for initiating treatment ofhypercholesterolemia in young adulthood[J].Curr AtherosclerRep,2013,15(1):296.DOI:10.1007/s11883-012-0296-2.[17]Fiorentino R,Chiarelli F.Treatment of Dyslipidaemia inChildren[J].Biomedicines,2021,9(9):1078.DOI:10.3390/biomedicines9091078.[18]Kusters DM,Caceres M,Coll M,et al.Efficacy and safety ofezetimibe monotherapy in children with heterozygous familial ornonfamilial hypercholesterolemia[J].J Pediatr,2015,166(6):1377-1384.e1-3.DOI:10.1016/j.jpeds.2015.02.043.[19]Palcoux JB,Atassi-Dumont M,Lefevre P,et al.Low-densitylipoprotein apheresis in children with familialhypercholesterolemia:follow-up to21years[J].Ther ApherDial,2008,12(3):195-201.DOI:10.1111/j.1744-9987.2008.00574.x.[20]Cuchel M,Bruckert E,Ginsberg HN,et al.Homozygousfamilial hypercholesterolaemia:new insights and guidance forclinicians to improve detection and clinical management.Aposition paper from the Consensus Panel on FamilialHypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society[J].Eur Heart J,2014,35(32):2146-2157.DOI:10.1093/eurheartj/ehu274.[21]Wang JQ,Li LL,Hu A,et al.Inhibition of ASGR1decreaseslipid levels by promoting cholesterol excretion[J].Nature,2022,608(7922):413-420.DOI:10.1038/s41586-022-05006-3.[22]Santos RD,Ruzza A,Hovingh GK,et al.Evolocumab inPediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia[J].NEngl J Med,2020,383(14):1317-1327.DOI:10.1056/NEJMoa2019910.[23]Santos RD,Ruzza A,Hovingh GK,et al.Paediatric patientswith heterozygous familial hypercholesterolaemia treated withevolocumab for80weeks(HAUSER-OLE):a single-arm,multicentre,open-label extension of HAUSER-RCT[J].LancetDiabetes Endocrinol,2022,10(10):732-740.DOI:10.1016/s2213-8587(22)00221-2.[24]Daniels S,Caprio S,Chaudhari U,et al.PCSK9inhibition withalirocumab in pediatric patients with heterozygous familialhypercholesterolemia:The ODYSSEY KIDS study[J].J ClinLipidol,2020,14(3):322-330.e325.DOI:10.1016/j.jacl.2020.03.001.[25]Gusarova V,Alexa CA,Wang Y,et al.ANGPTL3blockadewith a human monoclonal antibody reduces plasma lipids indyslipidemic mice and monkeys[J].J Lipid Res,2015,56(7):1308-1317.DOI:10.1194/jlr.M054890. [26]Raal FJ,Rosenson RS,Reeskamp LF,et al.Evinacumab forHomozygous Familial Hypercholesterolemia[J].N Engl J Med,2020,383(8):711-720.DOI:10.1056/NEJMoa2004215.[27]Zhao H,Li Y,He L,et al.In Vivo AAV-CRISPR/Cas9-Mediated Gene Editing Ameliorates Atherosclerosis in FamilialHypercholesterolemia[J].Circulation,2020,141(1):67-79.DOI:10.1161/circulationaha.119.042476.[28]Qiu M,Glass Z,Chen J,et al.Lipid nanoparticle-mediatedcodelivery of Cas9mRNA and single-guide RNA achieves liver-specific in vivo genome editing of Angptl3[J].Proc Natl AcadSci U S A,2021,118(10):e2020401118.DOI:10.1073/pnas.2020401118.[29]Bellinger A,Rhode E,Kathiresan S.Sequential in VivoCRISPR Base Editing of the PCSK9and ANGPTL3Genes isNon-human Primates[J].J Am Coll Cardiol,2022,79(9,Suppl):953.DOI:10.1016/S0735-1097(22)01944-1.(收稿日期:2022-05-19)(本文编辑:李鹏)。

纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析(全文)

纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析（全文）家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，致病基因主要包括编码低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin kexin-9，PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）基因，其中LDLR 基因突变最为常见[1,2,3]。

根据基因型FH分为杂合型（heterozygous familial hyperlipidemia，HeFH）和纯合型（homozygous familial hyperlipidemia，HoFH），HoFH患病率约为1/（16万~100万），未经治疗青少年期即可发生冠状动脉粥样硬化性心脏病，甚至猝死[4]，属于严重的罕见病，2018年被列入国家第一批罕见病目录。

本研究对2018年10月于西安市儿童医院确诊的1例LDLR-E140K基因纯合突变的HoFH患儿及其家系进行遗传学及基因型与表型分析。

对象和方法一、对象前瞻性研究。

选择西安市儿童医院心内科2018年10月确诊的HoFH 先证者及其家系共20人为研究对象，本研究经西安市儿童医院伦理委员会批准同意（20190023），研究成员均签署了知情同意书，14岁以下由家长签署知情同意书。

HoFH诊断标准依据2014年欧洲动脉粥样硬化协会（European Association of Atherosclerosis，EAS）HoFH管理指南，基因诊断标准[5]：LDLR、ApoB、PCSK9和LDLRAP1基因检测到明确的2个突变位点；临床诊断标准：治疗前低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＞13 mmol/L或治疗后LDL-C＞8 mmol/L，并且10岁之前出现皮肤或肌腱黄色瘤或父母LDL-C水平与HeFH一致。

中国人群家族性高胆固醇血症LDLR基因突变研究进展

高血脂症的遗传背景研究

高血脂症的遗传背景研究概述：高血脂症是一种常见的代谢性疾病，主要特征是指血液中胆固醇及/或甘油三酯水平升高的情况。

尽管环境因素对高血脂症的发生和发展起着重要作用，但越来越多的证据表明基因也在其中扮演着关键角色。

本文将探讨高血脂症的遗传背景，并介绍最新的研究进展。

遗传因素与高血脂症：高血脂症具有明显的家族聚集现象，家族史是诊断该疾病的重要指标之一。

早期的家族和双子研究表明，有近亲属患有高血脂症会大幅增加个体罹患该疾病的风险。

近年来，借助先进的分子生物学技术和人类基因组计划等科学手段，我们对于遗传因素在高血脂发生机制中所起到的作用有了更深入的了解。

单基因遗传疾病与高血脂症：除了常见的多基因遗传方式，高血脂症还可以由单基因突变引起。

在先天性高胆固醇血症（FH）中发现了低密度脂蛋白受体（LDLR）和甘油三酯酯化酶（LPL）等关键基因的突变，这些突变会导致胆固醇无法从血液中被有效清除，进而导致高胆固醇血症。

这些单基因突变使得个体对于高血脂的易感性显著增加，并且具有较早的发病年龄。

多基因遗传模式与高血脂症：多数高血脂患者不仅没有单一明显突变引起的遗传缺陷，而是由多个位点上的各种大小效应等复杂遗传因素造成，这种模式称为多基因遗传模式。

根据最新的大规模全基因组关联分析（GWAS），已经发现数百个与血脂代谢相关的遗传标记，其中包括APOE、PCSK9、LIPC和APOB等基因。

这些基因的突变与高血脂的发生密切相关，其遗传多样性可能是高血脂症的重要风险因素。

遗传背景与环境的相互作用：高血脂症不仅受到基因的影响，也受到环境因素的调控。

环境因素如不良的饮食习惯、缺乏运动以及吸烟等都会进一步增加患者罹患高血脂症的风险。

在遗传易感性较高的个体中，环境对于高血脂发展的影响尤为重要。

近年来，关于遗传背景和环境之间相互作用对高血脂风险影响的研究逐渐兴起，并取得了重要进展。

未来展望：通过对高血脂症遗传背景进行深入了解，我们可以更好地预测和干预该疾病。

基因突变与遗传疾病教学案例分析

基因突变与遗传疾病教学案例分析近年来，随着基因研究的不断深入和技术的进步，我们对基因突变与遗传疾病之间的联系有了更深入的认识。

基因突变是导致遗传疾病发生的主要原因之一。

本文将通过教学案例分析的方式，以生动的例子来阐述基因突变与遗传疾病之间的关系。

教学案例：家族性高胆固醇血症（FH）与LDLR基因突变家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种常见的遗传疾病，患者体内胆固醇水平异常升高，易患动脉粥样硬化和心血管疾病。

其中，低密度脂蛋白受体（Low-Density Lipoprotein Receptor, LDLR）基因突变是FH的主要病因之一。

在正常情况下，LDLR基因通过编码一种受体蛋白，能够识别和结合低密度脂蛋白（LDL），从而促进LDL的摄取和代谢。

然而，当LDLR基因发生突变时，会导致受体蛋白的结构或功能异常，从而失去了对LDL的识别和结合能力。

举个例子，小明是一个22岁的年轻人，家族中存在多人患有高胆固醇血症。

他最近做了一次血液检查，结果显示他的胆固醇水平明显高于正常范围。

通过基因检测发现，小明携带了LDLR基因的一种致病突变。

这种突变导致小明体内的LDLR受体蛋白结构异常，无法正常识别和结合LDL，进而使得胆固醇在体内无法正常代谢和降解。

基于以上分析，LDLR基因的突变是导致小明家族性高胆固醇血症发生的重要原因。

因此，在临床诊断和治疗过程中，针对LDLR基因的突变进行检测和分析，对于早期发现和干预遗传性高胆固醇血症的患者具有重要的意义。

结论：通过以上案例的分析，我们可以清晰地了解到基因突变与遗传疾病之间的密切关系。

基因突变能够改变基因的结构和功能，导致相应蛋白的异常，进而引发遗传疾病的发生。

在遗传疾病的诊断和治疗中，基于基因突变的分析可以为临床决策提供重要的依据，为个体化的治疗方法提供理论支持。

然而，基因突变为遗传疾病的发生只提供了一个部分的解释，仍需在遗传和环境因素交互作用等方面深入研究，以完善对遗传疾病的认识。

家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展

家族性高胆固醇血症(FH)致病基因的研究进展陈晨【摘要】家族性高胆固醇血症( familial hypercholesterolemia,FH)的临床特征为血总胆固醇升高,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)升高,沉积于组织,形成皮肤或肌腱黄色瘤,导致动脉粥样硬化甚至早发冠心病.FH的发病机制为LDL受体(LDL receptor,LDLR)或apoB基因突变引起LDL受体途径功能缺陷,主要为常染色体显性遗传疾患,具有基因剂量效应；部分患者为常染色体隐性遗传,机制为LDL受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1,LDLRAP1)失功能型突变,导致LDL内化活性降低.罕见的人类枯草溶菌素转化酶9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)发生功能型突变也可引起严重的FH表型.PCSK9通过降解LDLR蛋白间接下调LDL受体途径,其失功能突变可致血浆LDL水平下降.因此PCSK9是目前降脂药物的研究热点.%Familial hypercholesterolemia (FH) is characterized by raised serum low density lipoprotein cholesterol (LDL-c) levels, which result in excess deposition of cholesterol in tissues, and then lead to atherosclerosis and premature coronary heart disease. The mutations of LDL receptor or apoB play main roles in this disease. FH results from defects in the uptake and degradation of LDL via the LDL receptor pathway. FH is primarily an autosomal dominant disorder with a gene-dosage effect. An autosomal recessive form of FH caused by loss-of-function mutations in LDL receptor adaptor protein 1 (LDLRAP1), which encodes a protein required for internalization of the LDL receptor ( LDLR). Rare gain-of-function mutations in proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)cosegregate with hypercholesterolemia, and one mutation is associated with a particularly severe FH phenotype. Expression of PCSK9 normally down-regulates the LDLR pathway by indirectly causing degradation of LDLR protein, and loss-of-function mutations in PCSK9 result in low plasma LDL levels. Thus,PCSK9 is an attractive target for hypolipidemic drugs.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2012(039)002【总页数】5页(P207-211)【关键词】家族性高胆固醇血症(FH);载脂蛋白B;低密度脂蛋白受体(LDLR);LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1);人类枯草溶菌素转化酶9【作者】陈晨【作者单位】复旦大学附属中山医院内分泌科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R596.2家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种以血浆低密脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL－c）升高、外周组织黄色瘤、动脉粥样硬化甚至早发冠心病为特征的遗传性疾病。

家族性高胆固醇血症诊治进展

对所有育龄女性FH患者，在治疗前进行避孕和孕前教育，在怀孕前3个月以及妊娠期和哺乳期中应停止服用他汀和其他全身吸收的调脂药物；对于妊娠FH妇女胆汁酸螫合剂是唯一安全的降胆固醇药物；在哺乳期可采用树脂降低LDL—C；对于杂合伴冠心病的妊娠妇女以及HoFH妊娠妇女，应该考虑使用脂蛋白血浆置换术；对于绝经期的FH妇女，不应该采用绝经期激素治疗。指南建议FH女性患者首选低雌激素的口服避孕药，宫内上环以及阻隔屏障进行避孕。

所有HoFH 严重的HeFH LDL-C控制不达标常规药物不能耐受合并冠心病的妊娠、哺乳期妇女

目前在动物实验中，载体的选择主要有逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺病毒相关病毒载体和慢病毒载体。诱导性多潜能干细胞( induced pluripotent stem cells, iPS 细胞) 目前也已应用于 FH 的研究。但目前基因治疗大多还停留在动物实验中，极少进入临床研究阶段。

成人FH诊断：荷兰DLCNC(Dutch lipid clinic network criteria)评分标准，英国西蒙标准(Simon Broome system)以及美国早期诊断早期预防组织(make early diagnosis—preveLCNC评分标准
无锡市第二人民医院王仁荣

男，31岁，反复胸痛三年，加重10天，近三年发作劳力性胸痛， 10天来胸痛发作频繁，伴出汗，喉部紧缩感，持续2分钟左右，休息后自行缓解。否认吸烟史，否认高血压、糖尿病史。其母有高脂血症病史。 10年前婚检发现高脂血症，总胆固醇及低密度胆固醇显著高于正常。多次于上海华山医院、张家港、江阴等医院就诊，先后服用“辛伐他汀、瑞舒伐他汀”，总胆固醇最低9mmol/L，近两年自行停药。 10岁时即因眼部黄体瘤就诊，2010年7月因足跟部黄体瘤及臀部黄体瘤手术治疗。

家族性高胆固醇血症相关基因研究进展

520203962021403家族性高胆固醇血症（familial hypercholestero-lemia ，FH ）是一种常染色体（共）显性遗传病，其临床特征主要表现为低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol ，LDL-C ）水平升高、皮肤和（或）腱黄色瘤。

研究表明，FH 易合并早发冠状动脉疾病[1]。

目前，我国FH 诊断率及治疗率均不高，且缺乏关于中国人群FH 的流行病学相关研究。

江苏省营养研究数据显示，人群中FH 患病率为0.28%（标化后为0.18%）[2]。

孙荻等[3]研究发现，初发心肌梗死患者中FH 检出率为3.68%，早发心肌梗死患者中FH 检出率为7.28%。

随着基因测序技术的发展，有研究认为低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor ，LDLR ）、载脂蛋白-B （apolipoprotein-B ，ApoB ）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtil-isin/kexin type 9，PCSK9）、LDLR 衔接蛋白1（low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDL-RAP1）等基因可能与FH 发病有关[4]。

本文就FH 相关基因研究进展作一综述。

1LDLR 基因LDLR 基因是FH 的最主要致病基因。

LDLR 基因位于人19号染色体短臂，由839个氨基酸组成，包含18个外显子和17个内含子，在胆固醇代谢调节中起重要作用[5]。

近年来，关于LDLR 基因突变的报道越来越多。

相关研究证实，我国FH 患者LDLR 基因突变类型有143种（包括134种位点突变和9种基因重组）[6]，这些变异类型包括无义、错义、同义、启动子和剪切区域、短序列插入和缺失、大片段DNA 重组等[7]。

Wang 等[8]对156例高脂血症患者行门诊筛查，确诊FH 5例，患病率约3.2%；进一步作重测序芯片分析与Sanger 测序验证，结果显示FH 的基因突变包含纯合子FH （HoFH ）1例、杂合子FH （HeFH ）1例和复合杂合子3例；共鉴定出LDLR 基因中的8个突变，其中c.357delG 是一个新突变；生物信息学分析证实，c.357delG 是一种致病性突变，该突变使LDLR 的结合和内在活性分别降低了35%和49%，严重损害LDLR 的功能，进而导致高胆固醇血症。

家族性高胆固醇血症研究进展

家族性高胆固醇血症研究进展高岩;王晓建【期刊名称】《中国医药导刊》【年(卷),期】2024(26)1【摘要】家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体遗传病,是脂质代谢通路中低密度脂蛋白受体(LDLR)、载脂蛋白B(ApoB)或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)基因突变导致血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著升高所致。

FH 的危害远高于普通的高胆固醇血症,其中纯合型FH可导致患者在20岁之前就会发展成冠心病,寿命一般不超过30岁;杂合型FH患者若不进行及时治疗,通常男性在55岁之前,女性在60岁之前会发展成冠心病。

未进行他汀治疗的FH患者冠心病的发病风险较普通人群增加13倍甚至更高。

我国杂合型FH患者预计有260~650万例。

尽管他汀类药物等降脂治疗已明确能延缓或防止FH患者心脑血管疾病的发生,但由于很多患者在早期不知道自己患FH,或是知道血脂异常但不了解此病危害,导致大量患者治疗延误,往往直到发生心脑血管疾病才开始降脂治疗,给家庭及社会带来沉重负担。

鉴于以上原因,本研究梳理了FH流行病学、遗传学研究的进展,指出采用适当的筛查手段在中国开展血脂筛查,并对可能的FH患者进行基因诊断,尽早发现及精准管理高风险患者是改善FH管理的重要手段。

【总页数】5页(P94-98)【作者】高岩;王晓建【作者单位】中国医学科学院阜外医院【正文语种】中文【中图分类】R589.2【相关文献】1.家族性高胆固醇血症相关基因研究进展2.家族性高胆固醇血症双基因突变相关性研究进展3.家族性高胆固醇血症的诊断及治疗研究进展4.家族性高胆固醇血症诊治的研究进展5.纯合子家族性高胆固醇血症治疗药物的临床研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》要点

《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》要点家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）是一种常见的遗传性高胆固醇血症，它是导致早发性冠心病的主要遗传因素之一、为了更好地筛查和诊治FH，在中国专家的集体智慧和共识下，编制了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》。

本文将介绍该专家共识的要点。

家族性高胆固醇血症是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变导致LDLR功能障碍，使胆固醇无法被有效清除而导致积累。

该病病程长、缺乏典型症状，易被忽视或误诊，严重者可导致心血管疾病并提前发生。

因此，早期识别和有效管理是非常重要的。

专家共识提出了筛查FH的标准。

FH患者及其一级亲属中至少需满足以下两个条件：1.总胆固醇（TC）≥6.7mmol/L（260mg/dL）。

2.LDL-C≥4.9mmol/L（190mg/dL）。

患者无论是否携带突变基因，一旦满足这两个条件就可被诊断为FH。

患者有以下特点时，应高度怀疑FH：家族中有早发冠心病或认定为冠心病的亲属、家族早发心脏病死亡、血浆脂质水平持续增高、手段卫生生活干预措施后血脂无法满意控制等。

基于共识，提出了FH的治疗方针。

根据不同的年龄和胆固醇水平，FH患者可分为三个治疗阶段：儿童期、青少年期和成人期。

治疗目标是使患者的LDL-C水平降至安全水平。

在儿童期，主要依靠生活方式干预和针对危险因素的治疗。

生活方式干预包括合理饮食、体育锻炼等。

对于高风险患者，即TC和LDL-C达到高危范围，可使用药物治疗。

青少年期的治疗主要是药物治疗。

共识推荐使用他汀类药物作为首选药物。

根据患者的年龄和心血管风险，可选择不同的药物和剂量。

成人期的治疗也主要是药物治疗。

他汀类药物是成人FH的首选治疗药物，可用于预防和治疗心血管事件。

对于难以达到治疗目标的患者，可使用其他药物如EZETIMIBE等进行联合治疗。

总之，《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》提供了FH 筛查和诊治方面的指导。

高胆固醇血症患者LDL-R、CETP、PCSK9基因多态性分析的开题报告

高胆固醇血症患者LDL-R、CETP、PCSK9基因多态性分析的开题报告一、研究背景及意义高胆固醇血症是一种常见的代谢性疾病，其主要特征是血浆中LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平升高，而HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）水平降低。

长期的高胆固醇血症会增加心血管病等疾病的风险，因此我们需要及早识别高胆固醇血症患者，制定合理的治疗方案，以降低其心血管疾病的风险。

在高胆固醇血症患者中，有一部分人存在明显的家族性高胆固醇血症（FH），这是由于一些基因的突变导致的。

其中，LDL-R、CETP、PCSK9等基因的多态性与高胆固醇血症有密切的关系。

因此，对这些基因的多态性进行研究，不仅可以帮助我们更好地理解高胆固醇血症的发病机制，还可以为患者的个体化治疗提供参考。

二、研究内容和方法本研究旨在探讨LDL-R、CETP、PCSK9基因多态性与高胆固醇血症的关系。

具体研究内容包括：1. 对高胆固醇血症患者及正常人进行基因多态性分析。

2. 统计LDL-R、CETP、PCSK9基因多态性在高胆固醇血症患者和正常人中的频率，比较两组人群之间的差异。

3. 分析LDL-R、CETP、PCSK9基因多态性与高胆固醇血症的相关性。

本研究采用基因测序技术对受试者进行基因多态性分析，同时采集受试者的血样，检测其血脂水平。

通过分析基因多态性与血脂水平的关系，探讨LDL-R、CETP、PCSK9基因在高胆固醇血症发生发展中的作用机制。

三、预期结果通过本研究，我们预期可以得到以下结论：1. 高胆固醇血症患者中LDL-R、CETP、PCSK9基因多态性的分布情况与正常人有所不同。

2. LDL-R、CETP、PCSK9基因多态性与高胆固醇血症之间存在一定的相关性。

3. LDL-R、CETP、PCSK9基因多态性对高胆固醇血症的发生、发展可能产生不同的影响。

四、研究意义与应用价值本研究为进一步深入研究高胆固醇血症的病因及预防提供了理论基础。

在将来的临床实践中，本研究的结论可以为医生制定针对性治疗方案提供重要参考，帮助患者更好地治疗高胆固醇血症。

家族性高胆固醇血症诊治现状与展望(完整版)

家族性高胆固醇血症诊治现状与展望（完整版）1.背景家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia,FH）是常染色体显性遗传的血脂紊乱，多数情况下，由以下三个基因中的一个或多个的突变引起：低密度脂蛋白受体(LDLR)，载脂蛋白B（ApoB）或前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）[1]。

FH 分为纯合子（homozygote FH，HoFH）和杂合子（heterozygote FH，HeFH）两种类型。

国外HeFH 的发病率约为1/200－250[2,3]；而HoFH发病率约1/16万－30万[4]。

中国人FH的患病率为0.31％[5]，根据估算，我国约有2600万例潜在FH 患者[6]。

FH患者的临床特征为总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL －C）水平显著升高、广泛的黄色瘤以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardio vascular disease，ASCVD）[7]。

FH患者血液中过高的胆固醇在循环系统主要可沉积于动脉血管壁及瓣膜组织，进而引起相应的动脉粥样硬化及瓣膜狭窄[4]。

早发ASCVD是FH的主要临床特征之一，其中早发冠心病是常见的临床表型。

早发冠心病指男性在55岁前或女性65岁前患冠心病[8]。

如果不经治疗，约50％的FH男性和30％的FH女性在50岁以前会发生冠心病(co ronary artery heartdisease, CHD)[9]。

FH患者与普通人群相比，ASCVD的发生比例多16倍[10－13]。

一项丹麦的队列研究中，入组了69,016例FH患者，其中约33％患有CHD[10]。

ASCVD是FH患者最常见的死因[14]。

一项研究发现，189例FH死亡病例中42％的死亡原因为ASCVD[15]。

HoFH患者，从父母双方各获得一个异常的LDLR基因，因而体内没有或很少有功能性的LDLR，也因此病情更严重[16]，HoFH患者比HeFH患者更早发生ASCVD，通常在20岁以前，一般无法生存至30岁[17]。

家族性高胆固醇血症的诊疗进展

家族性高胆固醇血症的诊疗进展姜丽红，刘戈力△摘要：家族性高胆固醇血症是一种脂蛋白代谢异常的常染色体显性遗传疾病，是早发动脉粥样硬化性心血管疾病的一个常见遗传原因。

尽管该病的终末不良事件发生于中老年人群，但是血管的损伤却开始于胎儿时期。

大多数患者是由于低密度脂蛋白受体（LDLR ）、载脂蛋白B （APOB ）和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因突变所致。

对于儿童，间隔3个月的饮食控制2次低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）≥5mmol/L 高度提示该病。

通过索引患者的瀑布式筛查可以早期发现患者；从儿童时期开始给予他汀类药物治疗可以改善血管功能。

因此，早期诊断和早期干预对于改善预后至关重要。

本文从病因、诊断、治疗和筛查等方面对该病进行综述。

关键词：高胆固醇血症；胆固醇，LDL ；家族性；他汀类药物；瀑布式筛查中图分类号：R725.892.2文献标志码：ADOI ：10.11958/20190581Progress in diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemiaJIANG Li-hong,Liu Ge-li △Department of Pediatrics,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China△Revisor and Corresponding Author E-mail:liugeli2001@Abstract:Familial hypercholesterolemia is an autosomal dominant inherited disorder of lipoprotein metabolism.It is acommon genetic cause of premature atherosclerotic cardiovascular disease.Although the terminal adverse events of thisdisease occur frequently in middle-aged and elderly people,the damage to the blood vessels begins in the fetal period.Most patients with familial hypercholesterolemia are caused by mutations in the low density lipoprotein receptor (LDLR),apolipoprotein B (APOB)and proprotein converting enzyme subtilisin 9(PCSK9).For children,the level of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C)is more than 5mmol/L after dietary control for three months,which is highly suggestive of the disease.Early detection of patients can be achieved by cascade screening for index patients.Statin therapy fromchildhood can improve vascular function.Therefore,early diagnosis and early intervention are important for improving prognosis.This article reviews the etiology,diagnosis,treatment and screening of the disease.Key words:hypercholesterolemia;cholesterol,LDL;familial;statins;cascade screening作者单位：天津医科大学总医院儿科（邮编300052）作者简介：姜丽红（1973），女，博士，副主任医师，主要从事儿科内分泌研究△审校者及通讯者E-mail ：liugeli2001@家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia ，FH ）是一种脂蛋白代谢异常的常染色体显性遗传疾病，是早发冠心病（coronary heart disease ，CHD ）的一个常见遗传原因，是由于血浆低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol ，LDL-C ）增高引起的血管损伤［1］。

高脂血症的遗传机制及靶向治疗研究

高脂血症的遗传机制及靶向治疗研究高脂血症是一种血液脂质代谢紊乱的疾病，其主要特点是血液中胆固醇和三酰甘油水平升高。

高脂血症的发生与遗传因素密切相关。

遗传机制主要包括单基因遗传、多基因遗传和环境与遗传相互作用三个方面。

靶向治疗研究中，常采用药物治疗、基因治疗和基因编辑等方法。

高脂血症的单基因遗传主要涉及以LDL受体相关蛋白（LRP）和LDL受体（LDLR）基因突变为代表的遗传变异。

LRP和LDLR是胆固醇在肝脏和其他细胞中的主要摄取途径，其功能异常会导致胆固醇代谢紊乱，从而引发高脂血症。

研究表明，LRP和LDLR基因突变可以导致受体表达水平的下降、受体结构的改变以及受体介导的胆固醇摄取能力下降，进而引发高胆固醇血症。

多基因遗传是指高脂血症发生与多个基因异常相关。

其中，研究最为深入的是APOB、PCSK9、APOC3和LIPC等基因。

APOB基因编码载脂蛋白B，它是VLDL、IDL和LDL的主要成分之一，APOB的异常表达或突变会导致胆固醇代谢紊乱。

PCSK9基因编码蛋白质转运胆固醇受体的精细调节剂，其过度表达可导致LDLR的降解加速，从而增加胆固醇的摄取不足。

APOC3基因编码载脂蛋白C-III，它能抑制脂肪酸转运、胆固醇酯化酶活性，其突变会导致胆固醇水平的升高。

LIPC基因编码肝脏来源的胆固醇酯酶，其突变会增加胆固醇水平。

高脂血症的发生也与环境因素与遗传因素之间的相互作用有关。

饮食结构、生活习惯、体重控制等都可能影响高脂血症的发病风险。

例如，在高胆固醇饮食条件下，高胆固醇血症患者的血浆胆固醇水平大幅上升。

而饥饿、肥胖等生活习惯也可能通过影响胆固醇代谢途径的调节而影响高脂血症的发病风险。

针对高脂血症的靶向治疗研究主要包括药物治疗、基因治疗和基因编辑等方法。

药物治疗是目前高脂血症的主要治疗手段。

常用的药物包括他汀类药物、贝特类药物、胆汁酸类药物和PCSK9抑制剂等。

他汀类药物通过抑制胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶，在肝脏中减少胆固醇合成，同时增加LDLR的表达，从而降低血液中的胆固醇水平。

家族性胆固醇血症患者LDLR基因新突变位点的鉴定与分析

图3. LDLR c.2000delG预测模型
1.3.1 1号家系情况
突变影响LDL运输
LDL结合域
衔接 LDL 蛋白
网格蛋白
LDLR蛋白
网格蛋白包被窝结合域
网格蛋白包被窝
细胞外细胞内
正常的 LDLR蛋白
LDLR蛋白缺失突变体
质膜
1.3.1 1号家系情况
Ensembl数据库中这个突变位点在人、猴子、大鼠等动物中高度保守均编码同一氨基酸，即突变确实可能致病的。
突变检测与分析
1.1 14个家系血脂检查结果
14个家系先证者的血脂检查结果：
➢ 他们都是高胆固醇血症患者
➢ 呈现家族型
表1. 突变检出家系先证者临床数据（浓度单位：mmol/L）
先证者
年龄
性别
总胆固醇甘油三酯 HDL-C LDL-C
基因
突变
1 53 F 9.59
1.22
1.51 7.53 LDLR 2000delG
14 15 F 12.11
1.26
0.95 9.73 PCSK9 E670G
1.3.1 1号家系情况
1号家系共10人，先证者为II-1
1
I
M/N
2 N/N
1
2
3
4
II
M/N N/N M/N N/N
1
2
3
4
III
N/N N/N M/N N/N
图1. 1号家系系谱图
*M: Mutation; N: Normal
1.81 12.62 LDLR W483*
6 5 M 21.02
1.04
0.42 15.78 LDLR W483*

原发性高胆固醇血症家系成员载脂蛋白B-100基因突变的筛查

原发性高胆固醇血症家系成员载脂蛋白B-100基因突变的筛查庞庆丰;郭冬平;李晓宇;范乐明;陈琪【期刊名称】《中国药物与临床》【年(卷),期】2003(003)004【摘要】目的筛查原发性高胆固醇血症患者载脂蛋白B-100基因可能存在的突变体.方法通过改变参与巢式聚合酶链反应(PCR)反应的一个寡核苷酸引入酶切入点法检测载脂蛋白B-100基因发生R3500Q的突变情况.在其附近可能存在的突变位点用单链构象多态性分析(SSCP)和DNA测序分析法进行筛查.结果 34例样本均未发现载脂蛋白B-100基因突变位点.结论载脂蛋白B-100基因突变可能不是引起原发性高胆固醇血症的主要原因.【总页数】4页(P299-302)【作者】庞庆丰;郭冬平;李晓宇;范乐明;陈琪【作者单位】徐州医学院病理生理学教研室,221002;南京医科大学动脉粥样硬化研究中心;南京医科大学动脉粥样硬化研究中心;南京医科大学动脉粥样硬化研究中心;南京医科大学动脉粥样硬化研究中心【正文语种】中文【中图分类】R54【相关文献】1.家族性甲状腺功能亢进症合并高胆固醇血症家系LDLR基因突变筛查探析 [J], 柴晓文;刘旭峰2.载脂蛋白与家族性高胆固醇血症家系成员冠心病患病关系的研究 [J], 颜丽;何津春;王志禄;刘永铭;杨静;王世文;高秉仁;王沁3.一个家族性高胆固醇血症家系的基因突变筛查与评估 [J], 张佳虹; 张庆英; 张燕虹; 陈甲连; 谢芳; 刘锐国; 吴容; 吴龙飞4.高胆固醇血症患者载脂蛋白B-100缺陷的检测 [J], 俞锐敏;朱致惠;蔡启陆;冯建生;周羽并5.家族性甲状腺功能亢进症合并高胆固醇血症家系LDLR基因突变筛查 [J], 刘营;盛琦;王娈;李成乾;余霄龙;王颜刚因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

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首都医科大学附属北京安贞医院 , 北京市心肺血管疾病研究所 , 北京 100029
摘要 : 家族性高胆固醇血症 (Familial hypercholesterolemia, FH) 主要是由于低密度脂蛋白受体 (Low-density
lipoprotein receptor, LDLR)基因突变导致的单基因显性遗传性疾病。 FH 患者 LDLR 基因突变导致细胞膜表面 LDLR 减少或缺如 , 机体代谢胆固醇能力降低 , 血浆胆固醇增高并沉积在不同的组织和器官 , 常伴有全身黄色瘤和早发冠心病 , 因此 FH 也是最常见的严重代谢性疾病。世界范围内对 LDLR 基因突变的报道总共有 1 741 种 , 经整理我国目前报道的 140 例 FH 指示病例 , 包括 108 种 LDLR 基因突变类型。文章对已报道的中国 FH 患者 LDLR 基因突变特点进行系统分析和综述 , 旨在为 FH 诊断治疗提供参考依据。
HEREDITAS (Beijing) 2011 年 1 月 , 33(1): 1― 8 ISSN 0253-9772
综述
DOI: 10.3724/SP.J.1005.2011.00001
中国人群家族性高胆固醇血症 LDLR 基因突变研究进展
代艳芳, 孙立元 , 张新波 , 王绿娅
Keywords: hypercholesterolemia, familial; low-density lipoprotein receptor; gene mutation; Chinese
家族性高胆固醇血症 (Familial hypercholesterolemia, FH, OMIM # 143890)是一种严重的常染色体显性单基因遗传性疾病。世界范围内 FH 杂合患者的发病率为 1/500, 成为最常见的代谢性疾病之一。纯合子患者症状严重 , 发病率为 1/1000000, 血浆低密度脂蛋白胆固醇 (Low density lipoprotein cho-
1
1.1
LDLR 基因的生理功能
LDLR 基因的结构和功能 LDLR 为跨膜蛋白 , 广泛分布于肝脏、动脉壁平
滑肌、血管内皮细胞和白细胞 , 特异结合含 ApoB100 和载脂蛋白 E(Apolipoprotein E, ApoE)的脂蛋白进入细胞内进行代谢 , 可清除血中 2/3 的 LDL。人类成熟的 LDLR 由 839 个氨基酸残基组成 , 分子量为 93 102 Da, 可分为 5 个不同的功能区 : (1)半胱氨酸富集区 (Cysteine-rich region), 主要功能是结合配体 , 亦称为配体结合结构域 ( Ligand binding structure domain); (2) 表皮生长因子前体结构域 (EGF precursor structure domain), 大约由 400 个氨基酸残基组成 , 其结构与 EGF 前体有 33%的同源 , 有 5 个重复序列 ; (3)含 O-连接糖链结构域 (O-linked sugars structure domain), 位于膜外 , 由 58 个氨基酸残基组成 ; (4)跨膜结构域 ( Memberrance spanning structure domain), 由 22 个氨基酸残基组成 ; (5) 胞浆结构域 (Cytoplasmic structure domain), 位于受体的 C 末端 , 深埋于胞浆中。 LDLR 基因位于第 19 号染色体短臂 (Ch19pl3.113.3), 全长 45 kb, 由 18 个外显子和 17 个内含子组成 , 编码含有 839 个氨基酸的前体蛋白。LDLR 基因外显子区域可与 LDLR 蛋白 7 个结构域相对应 : (1) 启动子翻译信号区域 ; (2)外显子 1 编码的 5端序列及信号肽 ; (3)外显子 2~6 编码 LDLR 配体结合域 ; (4) 外显子 7~14 编码 EGF 前体结构域 ; (5)外显子 15 编码 LDLR O-连接糖链结构域 ; (6)外显子 16、17 编码跨膜结构域 ; (7)外显子 17、 18 编码的胞浆区 [1]。
Beijing Institute of Heart Lung and Blood Vessel Diseases-Beijing Anzhen Hospital, Affiliated of Capital Medical University, Beijing 100029, China
Abstract: Familial hypercholesterolemia (FH), one monogenic autosomal dominant disease, mainly results from genetic defects in the low-density lipoprotein receptor (LDLR) gene, which leads to the reduction or absence of cell surface LDLR, disorder of cholesterol metabolism, and cholesterol deposition in different tissues and organs. FH is a common metabolic disease clinically characterized by the presence of xanthomas and premature coronary heart disease. To date, about 1 741 variants have been identified in gene LDLR, among which 108 variants were identified in Chinese FH patients. To better understand the features of LDLR gene mutations and help to FH diagnosis and therapy, this review provides a comprehensive overview of LDLR gene mutations in Chinese FH patients.
关键词: 高胆固醇血症 , 家族性 ; 低密度脂蛋白受体 ; 基因突变 ; 中国人群
Research progression of LDLR mutations in Chinese Familial hypercholesterolemia
DAI Yan-Fang, SUN Li-Yuan, ZHANG Xin-Bo, WANG Lu-Ya
2
国外 FH 患者 LDLR 基因突变的研究
根据英国 FH 的 LDLR 突变数据库 (LDLR@www.
/ldlr/LOVDv.1.1.0/)报道 , 截至 2010 年 11 月 18 日 , 国内外共报道 1 741 种 LDLR 基因突变 , 其中碱基置换 1 280 种 , 插入突变 75 种 , 缺失突变 337 种 , 复制突变 64 种 , 插入和缺失突变 15 种 , 置换突变 2 种。大约 2/3 为点突变或小片段缺失和插入突变 , 1/3 为 DNA 大片段重排。 1 741 种突变中 1 122 种突变仅见一次报道。在 LDLR 全部 18 个外显子中, 第 4 外显子(E4) 发生突变例数最多, 一方面由于 E4 在染色体上的跨度最大所含碱基最多 , 另一方面可能与选择偏倚有关 , 即在 FH 筛查中 , 这些突变具有更高的外显率 , 第 2~6 号外显子编码 LDLR 临床表现血脂增高明显[2]。的结合区, 包括 7 个不完整的重复序列, 每个序列有
2
HEREDITAS (Beijing)
2011
第 33 卷
转化酶 9(Proprotein convertase subtilin/kexin type 9, PCSK9)等。 LDLR 基因突变是 FH 的主要病理基础 , 在临床确诊的 FH 患者中约 50%可检测到 LDLR 基因突变 , 因此研究 LDLR 基因突变对于深入探讨我国人群 FH 的分子基础具有重要意义。目前为止 , 英国 FH 的 LDLR 突变数据库 (http:// / ldlr/LOVDv.1.1.0/)报道世界范围内 LDLR 基因突变有 1 741 种。有关我国人群 FH 的报道较少 , 本文检索 PubMed、CNKI、VIP 及英国 FH 的 LDLR 突变数据库 , 搜集到 140 名中国 FH 指示病例并对其 LDLR 基因突变类型特点进行总结。
第1期
代艳芳等 : 中国人群家族性高胆固醇血症 LDLR 基因突变研究进展
3
40 个氨基酸。E4 编码重复序列 5, 这一区域在通过 ApoB 结合 LDL 的过程中和通过 ApoE 结合 VLDL 的过程中必不可少。Neff 等通过对瑞士 FH 家族的研究发现相对于其他区域这一区域突变临床表型更明显, 在一个瑞士家庭观察到 E4 的缺失导致 LDLR 的缺失, Leabharlann 者伴有极高胆固醇血症和早发冠心病。
收稿日期 : 20100803; 修回日期 : 20101014 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( 编号 : 30771986, 30772356)和北京市自然科学基金项目 ( 编号 : 7062010, 7092016)资助作者简介 : 代艳芳 (1983), 女 , 硕士研究生 , 专业方向 : 脂代谢异常。 E-mail: daiyanfang2006@ 通讯作者 : 王绿娅 (1956), 女 , 研究员 , 博士生导师 , 研究方向 : 血脂代谢异常与动脉粥样硬化。 E-mail: wangluya@
1.2
LDLR 基因突变的分类由于 LDLR 对于胆固醇代谢至关重要 , 以致该