【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线
【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线
前言一者纪念这些年所走过的道路，二者旨在引导众人：如何顺利通过难溶性药物普通制剂生物等效性（BE）试验，以节省公司钱财与时间，因本人发现：依然有很多同仁在闷头盲干、闭门造车；依然在盲目迷信欧美公开的溶出度试验条件（很多都是烟雾弹），内心深感遗憾与焦虑，才如此「千叮咛、万嘱咐」、还请勿嫌弃本人唠叨。
回想这8 年，全行业耽溺于杂质研究，甚至已臻于「上天入地、走火入魔」之境界，若不是「仿制药质量与疗效一致性评价工作」的再次起航，若不是「部分国产仿制药安全无效的现实被各方高度重视」，也许大家仍在CDE 的带领下「大炼钢铁般地抠杂质」；且由于国家层面不重视药剂，使得仿制药BE 试验造假早已司空见惯、习以为常，导致本人8 年前就开始倡导的「通过溶出度深入研究撬动仿制制剂研发与品质提升」的专业观点被看作是「异类」，彼时，看到全行业的误入歧途深感痛心疾首、无可奈何，故唯有通过撰写文章来呼吁与呐喊，身不由己地在2013 年12 月又开办了杂质研究、第2个专栏。
现今，各专业网站都在讨论溶出、开拓药剂，众人也纷纷体会到本行业的高科技在「工业药剂学」上。这其中，无论是赞同本人溶出度观点的、还是反对的，看着众人热火朝天地
投入到制剂研发中，在下就由衷的感到欣慰与欢喜；且仅从专栏名称、已由「溶出度研究」改为「溶出‖一致性‖质量」这一点，就让本人依稀见到祖国制药产业的希望与未来，衷心祝愿国产制剂能尽快走出低谷，获得政府、医生和患者的全面认可。
最后，呈上该文，以飨众人，谢谢！
谢沐风随笔案例1解读
该案例研发人员遵循美国药典方法（0.5%SLS）剖析原研制剂溶出曲线，从水介质10min 和 6.8 介质20 min 就已85% 以上的结果便可洞悉：试验条件没有区分力，以该参比制剂溶出行为指导仿制制剂研发必将浅尝辄止，BE 试验失败情理之中。
针对此类BCS II 和IV 类普通制剂，本人多年前就曾撰文指出：
1．无需考虑渗透性，由此BCS IV 类等同于II 类，均属难溶性药物（本篇仅讨论普通制剂）。
2．在桨板法/50rpm 或转篮法/100 转、不加表面活性剂情形下剖析参比制剂溶出曲线，如在任何介质中120 min 均达不到85%（《日本指导原则》规定360 min，但可调整至2 小时），则需放宽试验条件（否则保持现有条件），但该放宽（加入表面活性剂或加大转速）不应照搬照抄欧美公开的或进口药品的质量标准（因为很多都是「烟雾弹」），更不能以漏槽
条件去推断表面活性剂加入浓度，而是应以45～120 min 达到85% 溶出量为「目标位」尝试摸索（加入浓度从0.01% 起始以1－2－5 级别递增；或是以既有质量标准中的浓度为起点、逐级降低），且以批内－批间精密度符合规定为另一评判指标来确立这条（或数条）溶出曲线；同时，曲线应呈平滑、缓慢上升趋势，不应有突跃和拐点。
本案例研究结果就是作者最终幡然醒悟的0.1% SLS：难溶性药物必定研究原料药粒度分布，以吻合上0.1%SLS 测得的参比制剂溶出曲线为目标的粒径就是我们期待结果，但该研究绝对无需采用人体试验来验证！
3．参比制剂所具备的此种形状溶出曲线就是：
(1) 体内外相关性（IVIVC）曲线；(2) 有区分力的曲线；(3) 力促仿制制剂生物等效性( BE ) 试验1 次性成功的曲线；
(4) 也是此类原研药必定存在的「那根筋」；(5) 还是……
这条「机密曲线」是日本国家药检所1993 年成立溶出度研究小组的「学术结晶」，并经数年实践得以验证的「科研成果」，故该机构在1998 年引领全国开展《药品品质再评价工程》时，就仅采用溶出度试验评价手段了。本人2003 年8 月前去进修时，他们已是应用得炉火纯青。
我们可通过查询日本药审中心( PMDA ) 网站上任何1 个《仿制药研发申报资料概述（简称日本IF 文件）》找到该技术要点被贯彻实施的印证。本人回国13 年，接触了几百个
品种的原研制剂多条特征溶出曲线剖析工作，均验证了日本专家的论断。令人深感遗憾的是，该案例研发人员却耽溺于：
1．理念：唯美国马首是瞻，按美国公开的实验条件将仿制制剂溶出行为做到与原研制剂一致后就信以为真地开展预BE 试验了。结果惨遭失败；且作者还使用「屡见不鲜」一词，可见被蒙蔽的次数还真不少！其实，本人多年前就已明确告知该位同仁「溶出度试验的要义与奥妙」，可对方不愿接受，还以此案例来否定溶出度试验的「作用强度」。
2．推荐：放下「多条溶出曲线均需与原研制剂一致」的执念，先小做 1 个BE 预实验也许是更好的选择。在下认为：在有N 条溶出曲线与原研药不一致的前提下去开展人体试验（这也说明制剂研发人员的水平仍有待提升），就是「赌博行为」，因为目前国内（预）BE 实验费用高企、周期漫长，所以该建议并不现实（莫非都去印度做？让印度人赚得盆满钵满？），请各家制剂研发人员和研发总监自行斟酌决断。3．观点：建立有预测力（与BE 相关）的溶出度方法，除了使其溶出介质与生理条件更加接近之外，只有通过获得BE 试验结果之后反推与体外溶出结果的关联性，才能验证和改进。这种漠视日本专家研究成果，非要「以身试法」，非要事必躬亲开展人体试验去筛选处方，或是去验证某种理论（如IVIVC、从而排除掉自认为不重要的溶出曲线）的学
术观点，不客气地讲、是一种不负责任的专业导向。
日本学者早在20 年多前就已找到并确立每一类口服固体制剂体内外相关性的、规律性的溶出曲线，并制订了详尽的《如何测得原研制剂多条特征溶出曲线指导原则》。本人2009 年伊始、将编撰完成的10 万多字译稿置于丁香园「溶出度研究专栏」内供大家借鉴，只可惜先前行业不重视药剂（因为BE 试验没有失败的潜规则导致无人研究溶出！），现在又不愿撷取日方早已成熟的、直截了当的、单刀直入的方法与技巧，真是令在下唏嘘不已、扼腕叹息。案例2解读研究单位1：
看来国内「被烟雾弹迷惑、深受其害」的同仁还真不少：依然是盲目迷信美国FDA 公开的《溶出曲线数据库》中试验条件【桨板法、75 转，6.8 介质（该介质还是溶解度最大的介质，即是最无区分力的介质）】。反观日本：任意翻阅截止目前批准的该品种（阿托伐他汀钙片）20 多家仿制药IF 文件，均有50rpm 条件下、比较至少4 个介质、溶出行为均一致的研究内容。
研究单位2：
该企业明显在处方上投机取巧（加入过量吐温），这种做法在国内司空见惯。但这些均可通过「有区分力的溶出度试验条件予以甄别」。恕本人臆断：该企业自欺欺人、找了个没区分力的溶出度试验条件比较一致后就贸然去做预BE 实
验，失败是自食其果。所以，以上情形均非本人所述的「90%」范畴【任何产品，做好溶出（在有区分力的试验条件下）便可保证BE 试验至少90% 成功率】，因为在没有区分力的条件下开展的溶出比较没有任何意义，只能将研发引入歧途，浪费企业资金与公司时间。
为此，借此文大声疾呼：研发工作比拼的是智慧与思考，绝非使蛮劲儿和轴劲儿，更不是钱财和人数；同时，工作中切忌闷头盲干、闭门造车，一定要抽出时间阅读大量相关文献与资料、拓展专业视角，做到「磨刀不误砍柴工」。
根据以上案例，恕在下顾盼自雄：倘若这些研发人员能够提前看到本人撰写的「烟雾弹文章」和「有区分力的溶出曲线」，就会恍然大悟的，随后厘清思路，多快好省地 1 次性完成BE 试验；公司老总也就无需捶胸顿足、追悔莫及了。
案例3巴西卫生监督机构从上万例BE 实验样本中随机抽取500 个进行统计，结果BCSI 和III 药物1 次性BE
成功率均超过90%，但BCSII 药物仅为65%。解读
其实，BCSI 和III 类普通制剂是完全可豁免BE 试验的品种，不知为何巴西同仁（包括研发人员和药监局技术审评人员）如此劳民伤财、大动干戈？寄望在我国最好不要发生。对于BCS II 类，恕本人「以小人之心妄加猜测」：巴西研发人员一定是参照美国公开的溶出度试验条件才得到如此令
人沮丧的结果；若是参照日本IF 文件中有区分力的试验条
件（PMDA 极为重视溶出，企业根本不敢糊弄），相信此类药物也能轻松达到90% 以上（BCS IV 类药物同理）。
案例4
解读「体外溶出/ 释放行为不一致、但体内生物利用度一致」的客观事实当然存在，但日本PMDA 与美国FDA 不同，为保证仿制药在临床上能够彻底替代原研药，当出现以上情形时（4.5介质中溶出行为不一致），尤其是针对较为特殊的缓控释制剂时，会要求企业在开展BE 试验时必须采用「胃酸缺乏人群（体内pH 值接近4.5）或适应症患者」作为受试者，以保证仿制制剂在该条件下的溶出行为与原研制剂的显著性差异不会影响到此类患者体内生物利用度与原研药
的不同；倘若BE 实验成功，审评通过；若失败，做退审处理。面对国家设定的如此科学严谨的要求，不知该案例研发人员或国内有相同观点的同仁还敢贸然实施代价不菲的BE 试验吗？所以在日本，仿制药企业一般均是「老老实实、心无旁骛」地将仿制制剂所有溶出曲线均做到与原研制剂一致后再去开展BE 试验（此举极大地促进了工业药剂学发展和制造业提升），随后便可「舒舒服服」地采用正常的、年轻力壮的小伙子作为试验对象了，随之而来的就几乎均是 1
次性成功的水到渠成和镇定自若！
PMDA 更是「开恩」般地出台了扶植企业政策：以体外溶出行为比较得详尽充分为前提，当8～12 例预BE 试验结果
就已十分理想时，允许试验提前结束，这可颇有些「给罪犯松绑」的意味啊！不信，请登录日本橙皮书网站，这种情形比比皆是。
反观我国目前的指导原则，尚未确立体外溶出比较结果与受试者差异化的相关性规定，导致仿制制剂研发依然会有缺陷，临床上依然会出现相比于原研制剂而言、对于某类患者的质量问题。
友情提示(1)「n值越小，要求越高」是数理统计学原理决定的。将这一理念应用于溶出度测定，日本允许：如n＝6 时结果良好、已具代表性，则无需再测定至n＝12，因为结果肯定理想。
（2）日本药监局设定的技术门槛是全世界最为严格的。所以，国内企业纷纷剑指美国FDA 并已小有斩获，却至今未有1 个在日本获得仿制药批准文号的口服固体制剂品种。总结本人确实从来没有「压过片子、灌过胶囊」，但「美食家不需要会烹饪」。此番与望开鹏等同仁联手，将此类原研制剂「核心性、机密性溶出曲线」公布于众，可谓已将原研药剖析得「体无完肤」。衷心寄望：未来国内企业能够把握住该要点，切勿再犯以上相同错误，力促BE 试验1 次性成功，事半功倍地完成仿制药一致性评价工作，在下也会深感经世致用的欣悦与舒展了。
最后，以一则小故事来结束本文：「乔布斯的寿司往事」一
文近期很火，其中有这样一段描述：
第一，纯手工制作的寿司和集高科技精华的苹果智能手机之间，其实有一种无形的相似之处——极至简约。寿司作为日本料理的代表形态之一，最高宗旨在于以最简单的处理方式，突出食材的原汁原味。iPhone 当年横空出世，颠覆常规审美的根本所在，不也是它简约到极致的外观和简洁到极致的操作方式吗？
另一个要点就是「专注」，这也是乔布斯和佐久先生间的惺惺相惜。产品是外在的形，背后是工匠的心。小小的寿司里，凝聚的是匠人双手传递出的专注力；轻薄如纸的iPhone 背后，则是乔布斯数十年如一日的厚积薄发和突破传统设计思路的横空出世。总之，简约和专注、两者结合起来就是「禅心」。
阅罢，不禁联想到：日本专家能将溶出度试验研究得如此透彻，应用得淋漓尽致、长袖善舞，也就不足为奇了！在下只是个「幸运儿」，当年阴差阳错前去进修，鬼使神差地成为「那个捡到贝壳的小男孩」，故应义不容辞、责无旁贷地把这份「宝贝」献给祖国人民，如斯而已。
至于「成色如何」，让时间来验证吧！声明：本文曾经在insight 数据库公众号发布，谢沐风老师再行更新后推荐药事纵横转发，转发本文应获得作者授权。
酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂溶出曲线测定
酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定 （草案） 【酒石酸美托洛尔】 中文名：酒石酸美托洛尔 英文名：Metoprolol Tartrate 分子式：(C 15H 25NO 3)2·C 4H 6O 4 分子量：684.82 结构式： 解离常数（25℃）： pKa ≈9.7 pH1.2 ：1.0g/ml 以上 pH4.0：1.0g/ml 以上 在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH6.8 ：1.0g/ml 以上 pH 1.2：24小时内稳定 pH 4.0：24小时内稳定 在各溶出介质中的稳定性（37℃）：pH 6.8：24小时内稳定 光：未测定 《标准溶出曲线》 <25mg 规格 片剂 >
<50mg规格片剂> 溶出曲线测定方法： 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1mol/L高氯酸钠溶液（用0.85％高氯酸调节pH值至3.2）-乙腈(3:1)为流动相，检测波长为274nm，柱温为30℃，调整流速使美托洛尔主峰保留时间约为8分钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于2000，拖尾因子不大于1.5。 测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，分别以规定的三种溶剂900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量（5～10ml），滤过，并及时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为供试品溶液；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml 中约含28μg（25mg规格）、56μg（50mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以12片的平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。
溶出曲线相似性f2因子法评价
溶出曲线的相似性f2因子法评价 时间点 n 输入 n=8 时间点Rt(参比制剂平均累积释放度)Tt(受试制剂平均累积释放度) 1129 21712 32615 43728 55038 66652 77361 88473 f2=49 相似性判断：不相似 方法说明： Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：
因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。将10%代入式中计算： 因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。 f2因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。 2.f2计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上，或达到释放平台。 3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小（如果外推到释放100％，差值将为0），在该区域上取样点的增加会直接导致f2值偏大。因此，受试或参比制剂的药物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一个，否则，将会给判定结果带来误差。 4.f2因子比较一般选择每个处方的12个剂量单位的测定均值来进行处理。因为不考虑参比和受试制剂批内样本间差异，所以若参比或受试制剂批内样本间差异较大时，用f2因子来评价两者溶出曲线的相似性时需要谨慎，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。 5.f2值与平均偏差之间成非线性关系，它只适用于描述参比与受试制剂溶出曲线的相似性，而不能用于评价受试制剂样本间差异。
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原 则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa 常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值、和的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需 在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。
2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020 缓释、控释和迟释制剂指导原则 —、概述 调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中，缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用更持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。 本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。 缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者用药依从性的制剂。 控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者用药依从性的制剂。 迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规定的酸性介质（pH1.0～3.0）中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5～8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。 缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。 二、缓释、控释和迟释制剂的制备 1. 处方工艺研究 缓释、控释和迟释制剂研发应结合临床需求与药物特性进行可行性评价，并非所有的口服药物都适合制成缓控释制剂。设计缓释、控释和迟释制剂时应考虑的因素有：药物的理化性质、生物药剂学性质、药物动力学性质、药效学性质以及临床需求等。 缓释、控释和迟释制剂的设计要依据药物的溶解性、pH对溶解度的影响、稳定性、药物的吸收部位、吸收速率、首过效应、消除半衰期、药物的最小有效浓度、最佳治疗浓度、最低毒性浓度及个体差异等，根据临床需要以及预期制剂的体内性能进行可行性评估及处方设计。药物在胃肠道不同部位的吸收特性以及制剂在肠道的滞留时间是影响口服吸收的重要因素。胃肠道不同部位的pH、表面积、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在药物吸收过程中所起的作用可能有显著差异，因此，在研发前需充分了解药物在胃肠道的吸收部位或吸收窗，并在处方设计时考虑如何减小可能的个体差异。 口服缓释、控释和迟释制剂最常采用的剂型为片剂和胶囊（填充缓释小丸或颗粒），其他有缓释颗粒、缓释混悬剂等；常用的调释技术包括：膜包衣技术、骨架技术、渗透泵技术，以及胃内滞留技术、生物黏附技术、离子交换技术等。应根据药物的性质、临床用药特点、可釆用的辅料、工艺设备等情况确定具体剂型，选择合适的调释技术和体外评价方法，进行处方与工艺的筛选与优化。 在处方工艺设计和研究中，需要充分了解原料药与所用辅料的性质及彼此的相容性。由于缓释、控释和迟释制剂的制备较普通制剂更加复杂，故需对制备工艺中可能影响产品质量的环节和工艺参数进行详细的考察，确定影响制剂质量的关键工艺因素以及关键工艺参数的范围。在小试和中试生产的过程中，根据各个环节对考察参数与质量的分析结果，进一步评价缓释、控释和迟释制剂的处方工艺是否适合大生产。对多批的小试、中试和工业生产规模的产品进行质量对比研究，验证工艺的可行性与合理性，保证在设定的条件下批间差异的可控。 缓释、控释和迟释制剂的释放行为应在一定pH条件下保持稳定，符合临床需求，且不受
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则
附件2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常
数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大
采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题
发布日 20070806 期 栏目化药药物评价 标题采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题 正文审评四部审评八室马玉楠 在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。 近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因 为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美 国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。 F2因子的计算公式为： Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测 试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一 批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有： 。因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差 异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处 方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受 的。将10%代入式中计算： 。因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。 在某些情况下，如果对于任一取样点释放度的平均差异的限定不是10%，则可通过计算得出相应的f2值(临界值)。表1提供了一些释放度平均差异与 相应的f2临界值。 表1 释放度平均差异与f2临界值表 Table 1 Average difference of drug release percent and f2 Limit 平均偏差（Average difference） 2% 5% 10% 15% 20% F2临界值（f2 Limit） 83 65 50 41 36 f2因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但
2020年版《中国药典》通则调整—缓释、控释和迟释制剂指导原则
2020年版《中国药典》通则—缓释、控释和迟释制剂指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容） 一、概述 调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部 位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉 冲释放等功能。 本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相 关制剂参考。 缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应 的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。 控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的 普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且 能显著增加患者依从性的制剂。 迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位 制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0?3.0)中不释放或几 乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8 磷酸盐缓冲液中大部分或全部释 放药物的制剂。结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或 全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8 磷酸盐缓冲液中不释 放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5?8.0 磷酸盐缓冲液中大部分或 全部释放的制剂。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体 液中经过一定时间或一定pH 值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。 缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对 其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处 方工艺。缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能 评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质
实验十七 固体制剂的溶出度测定
实验十七固体制剂的溶出度测定 一、实验目的 1、掌握固体制剂（片剂、丸剂、胶囊剂）溶出度的原理、方法与数据处理。 2、熟悉溶出度测定的意义、溶出度测定仪的使用方法。 二、实验提要 溶出度系指在规定介质中药物从片剂或胶囊剂等固体制剂中溶出的速度和程度。崩解（或溶散）度无法反映崩解后微细颗粒的再分解和溶解过程。当溶解过程为影响吸收的主要限速过程时，崩解（或溶散）时限往往不能作为判断药物制剂吸收的指标。采用血药浓度法，尿药累计量法等等体内测定法虽可推测药物的吸收速度，但实验方法较复杂，成本高。固体制剂的溶出度测定法是一种较简单的体外实验法，对主药成分不易从制剂中释放，久贮后变为难溶物，在消化液中溶解缓慢，与其他成分共存易发生化学变化的药物，以及治疗剂量与中毒剂量接近的药物，均应作溶出度检查。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解（或溶散）时限检查。 溶出度的测定原理为Noyes－Whitney方程：dc/dt＝ks（Cs－Ct）式中：dc/dt为溶出速度，k为溶出速度常数，s为固体药物表面积，Cs为药物的饱和浓度，Ct为t时溶液的药物浓度。试验中，溶出介质的量必须远远超过使药物饱和的介质所需的量。一般至少为使药物饱和时介质用量的5－10倍。现行《中国药典》溶出度测定方法规定有转篮法和浆法，并对装置的结构和要求作了具体的规定。通常以固体制剂中主药溶出一定量所需时间或规定时间内主药溶出百分数作为制剂质量评价指标。 本实验以氨茶碱片为材料，测定氨茶碱的溶出度。 三、实验内容 仪器溶出度测定仪、紫外分光光度计、分析天平、10ml容量瓶、1ml移液管、0.8um 微孔滤膜等 材料氨茶碱片（0.1g）、氢氧化钠、牛黄解毒片等 1．氨茶碱片中茶碱溶出度的测定 取本品一片，照溶出度测定法（第一法：转篮法），以蒸馏水800ml为溶剂，转篮转速为每分钟100转，依法操作，经10分钟时，取溶液10ml，滤过（0.8um微孔滤膜），精密量取续滤液1ml，加0.01mol/L氢氧化钠溶液定量稀释成10ml的溶液，照分光光度法，在275nm 的波长处测定吸收度，按茶碱的吸收系数为650计算出每片的溶出量。限度为标示量的60％，应符合规定。 2.牛黄解毒片中黄芩苷溶出度的测定 （1）比较E值的测定 取样品10片，精密称定，计算平均片重，将称定的片子研细，再精密称取相当于 的量，置1000mL容量瓶中，加入人工胃液至足量，摇匀，置37度水浴中，浸渍24h，不时振摇，取样，滤过，用紫外分光光度计在276nm的波长处测定吸收度E值。 （2）样品E i的测定
溶出曲线F2的使用
药物溶出曲线 一致性评价的气息让不少公司不少战友憋足了气，接下来会怎样发展我不想做任何预测或评论。但对于固体仿制药，如需做体外溶出曲线考察评价，则首推采用F2因子，这点已经无疑。近来与同事讨论F2相关方法，各有秉持，虽不是什么大分歧，终归还是不利于工作的开展。因此笔者有意翻阅谢沐风老师撰写的溶出系列，读后虽觉已多方考虑，但难免无法涵盖工作中遇到的所有情况，故又查找相关的国外文献进行解疑。自己稍稍总结之后又将谢老师几十页的溶出贴从头学习一遍，且做为“实战”丰富经验。在此将我的一点心得贴出，希望能为大家的工作稍作一些补充（不仅限于一致性评价，对于3类6类药的开发也适用）。同时也恳请大家分享一些相关的心得经验。 一、基础原理 1、F2因子是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。不妨先看其中的计算原理，Rt为参比制剂的溶出量，Tt为自研样品的溶出量，（Rt-Tt）2是同一时间点，参比制剂与自研样品的溶出量的差值的平方。此刻应该注意到接下来是直接除以n（即样本数），故所谓的F2=50时所代表的10%的偏差是指，所取样品点平均相差10个百分点的标示溶出量，即平均偏差，而不是平均相对偏差。以下将列举一组数据作为解释（见表一）。
常见的问题是如何取点。谢沐风老师的溶出系列里面已经分列多种情况，但我思考的是究竟不同选点意味着什么？请见表二。 表二4个自研样品与参比制剂的F2值 此处不用在意选点是否符合要求，列举这些并计算旨在揭示选点的奥妙。参比制剂在第四个时间点溶出85%，计算时随着超过85%的点的增加，F2值有增加的趋势。样品2的F2之所以减少，是因为74与72两者之间代表的偏差极小，而且样品2的曲线与参比制剂的曲线近似平行，可视为正常波动。而48到52、32与36那却是个质的不一样。也因此才有超过85%只取一个点。 表三中，样品1与参比制剂各点差值均不超过8%，F2计得60.03；样品2在第1个点有15%的差异，其他点均少于8%，F2计得51.09；样品3在第3个点有超过12%的差异，其他点均少于10%，F2计得51.20；样品4在第1个点有超过19%的差异，其他点完全一致，F2计得50.06；样品5在第2个点有超过17%的差异，其他点均少于10%，F2计得48.05。由此可看出，F2因子其实是有很大的局限性的，因为其计算原理是平均了所有选取点的偏差。 表三5个自研样品与参比制剂的F2值 一般来说，在接近溶出平台后，自研样品与参比制剂的差值相对前面会比较小，这也从本质上说明高溶出点选择越多，F2将越趋向增大。不同的内在品质体现在整个过程而非终点，因此选点必须有品质的代表性。（注意，此处是说代表性，而非谢沐风老师提及的尽量以等分原则选点）何谓品质的代表性？比如说延迟释放（有5至15分钟溶出缓慢，一般低于10%，而后开始较大幅度溶出）、拐点、溶出平台等。笔者有一比较“直观”的想法，就是仅依靠最
No.5 —— 溶出曲线的测定与比较
上海市药品检验所
谢沐风
撰写
【No.5 —— 溶出曲线的测定】
—— 上海市药品检验所 谢沐风 撰写
1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。 取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质
(2) 参比制剂标准批号的选择
中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。 在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。 如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。 (3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不
少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
3. 累积释放度校正计算公式 在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但 必须保证每次抽取体积的固定性。累积校正计算公式如下： (1)补液时：
(C n?1 + ? ? ? ? ? ? +C 2 + C1 ) × V1 Cn L / V2 各时间点校正后的累积溶出量(%) = [ + ] × 100% L / V2 V2
其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ；
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L为制剂标示量（单位需与Cn一致）
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手把手教你做出仿制药四条溶出曲线
手把手教你做出仿制药四条溶出曲线 原创2016-03-09书立 读完本文大约需要8分钟 2016 年 3 月 5 日，国务院办公厅印发了《关于开展仿制药质量和疗效一 致性评价的意见》，仿制药一致性评价工作正式展开。 仿制药一致性评价工作中，首先需要评价的是仿制制剂与参比制剂在体外溶 出曲线要一致。然而，将仿制制剂与参比制剂做到体外四条溶出曲线一致， 并不是一件容易的工作。 作者将平日的工作经验总结出来，欲与大家交流分享。 开始前的准备 将 BCS 再次分类 生物药剂学分类系统（BCS，biopharmaceutics classification system）是 1995 年由 Amidon 提出的基于药物溶解性质和渗透性差异的分类系统，分为四类。 对于体外四条溶出曲线而言，溶解性性质比渗透性更实用，因此根据溶解性质的差异将BCS 再次分类，分为 A 类（Ⅰ和Ⅲ）和 B 类（Ⅱ和Ⅳ）。之所以这样二次分类，是因为Ⅰ和Ⅲ、Ⅱ和Ⅳ分别在体外呈现出相同的溶解度性质。 将化合物根据pH-溶解度差异来分类
《仿制药质量一致性评价·口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中提出，在进行溶出度实验之前，建议绘制化合物 pH-溶解度图。 那么根据 pH-溶解度的差异性，也可以将化合物分为两类： 一类是溶解度不存在 pH 依赖性或差异性。暂且将饱和溶解度无 pH 依赖性的原料药分为 a 类。 另一类是溶解度存在 pH 依赖性或差异性，其饱和溶解度随 pH 值增加而增加，或随 pH 值增加而降低。将这类化合物分为 b 类，比如 NAISD 类的布洛芬、双氯芬酸钠等。 这样分类如何应用呢？举个例子。 如表 1 所示，双氯芬酸钠在不同介质中的饱和溶解度差异性较大，再结合根据上述 BCS 的二次分类，那么可将双氯芬酸钠可定义为 Bb 类化合物。 之所以这样区分，是为了建立自我工作模型，以后在工作遇到相同的化合物，直接进行套用，从而降低工作量。 如何快速有效地做出四条溶出曲线？ 根据化合物性质不同，其溶出曲线难易程度也是各有差别。 － Aa 类－ 首先，最简单的化合物模型属于 Aa 类，即高溶解性无 pH 依赖性药物。 如果Aa 类药物的参比制剂（RLD）呈现出四条溶出曲线如图 1，那么在处方筛选工作中可选择任意一种介质作为区分介质。
溶出度测定法
1．目的 建立溶出度测定法操作规程。 2．适用范围 本规程适用于溶出度测定法。 3．编制依据 《药品生产质量管理规范（1998年修订）》国家药品监督管理局（1999）4．责任 QC主管、QC质检员对本规程的实施负责。 5.正文 5.1简述 5.1.1溶出度（中国药典2010年版二部附录X C）是指药物从片剂\胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件中溶出速率和程度。它是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。 5.1.2溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮（或烧杯）中，在37.0±0.5℃恒温下，在规定的转速、溶剂中依法操作，在规定的时间内测定其溶出量。 5.1.3中国药典2010年版收载三种测定方法，第一法转篮法，第二法桨法及第三法小杯法。 5.1.4除另有规定外，凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 5.2仪器与用具 5.2.1溶出度仪 5.2.1.1仪器原组成溶出度仪主要由电动机、恒温水浴、篮体、篮轴、搅拌桨、圆底烧杯及杯盖组成，详见中国药典2010年版二部附录X C。 5.2.1.2仪器的装置与使用按仪器使用说明书及中国药典的规定进行安装与使用。5.2.1.3仪器的校正为使药物的溶出度测定结果准确、可靠，应对新安装的溶出度仪采用溶出度校正片进行校正，对已使用过的仪器也应定期（或在出现异常情况时）进行校正。 5.2.1.4仪器的调试 5.2.1.4.1检查仪器水平及转动轴的垂直度与偏心度（使用水平以检查仪器是否处于水平状态；转轴的垂直程度应与容器中心线相吻合，用直角三角板检查转动轴与溶出杯平
溶出度对比研究四种溶出介质的比较样本
001【求助】溶出度对比研究-四种溶出介质的比较 作者: wangjianglin332(站内联系TA)发布: -10-21 Sample Text 溶出度作为工艺筛选和质量研究的重要评价指标, 按当前的审评要求必须做详尽的研究, 现今一上市品种的仿制, 溶出度研究碰到比较棘手的问题, 望园中的前辈不吝赐教。 1.主药易溶于水, 溶解度为0.1g/ml, 一剂量( 240mg) 的主药在250ml四种溶出介质( 酸(0.1mol/L盐酸溶液)、 pH=4.5(醋酸-醋酸钠缓冲液)、 pH=6.8(磷酸盐缓冲液)、水) 能完全溶解。胶囊剂崩解时限为3分钟, 胶囊崩解药物即可溶出, 实验结果也表明在水中, 10分钟药物的溶出量即可达到90%以上, 此种情况还是否需要经过溶出曲线的相似性来判定自制样品和市售品溶出行为的一致性? 园中有帖子谈到用ICH指导原则的三步法进行考察, 那么最后一步证明崩解和溶出具有相关性如何考察? 2.溶出度的比较研究一般需考察自制品和市售品在四种溶出介质( 酸(0.1mol/L 盐酸溶液)、 pH=4.5(醋酸-醋酸钠缓冲液)、 pH=6.8(磷酸盐缓冲液)、水) 中的溶出行为, 溶出量的测定方法也一般采用UV法进行测定。本品取样后, 需进行衍生化反应后才有紫外吸收(一般情况紫外最大吸收波长为195nm, 衍生化后为525nm), 但在实验研究过程中我们发现, 介质酸中样品1小时后吸光值在0. 1至0.2的范围, 不符合紫外吸收值的误差范围; 介质pH=4.5(醋酸-醋酸钠缓冲液)中1小时后样品吸光值为0, 推断无衍生化反应发生; 介质pH=6.8(磷酸盐缓冲液)中1小时后样品吸光值也在0.1至0.2的范围内, 不符合紫外吸收值的误差范围。综合推断, 除水以外, 另外三种介质对衍生化反应均有不同程度影响, 溶出量无法准确测定, 此种情况下能否以水一种介质进行溶出度的对比研究? 举报删除此信息caoyuan521(站内联系TA) 问题一: 在国内一般有溶出检测项目的制剂都不再检测崩解项目了。我个人认为在质量标注中指定了溶出的指标就不要研究与崩解的关系了。
USP体内生物等效性试验指南(第二部分)
【重磅推送】USP<1090>体内生物等效性试验指南第二部分 本文翻译自USP39-NF34 <1090>Assessment of drug product performance-Bioavailability, Bioequivalence, and Dissolution. 溶出度和体外产品性能 作为法定物质，USP专论提供了公开的质量标准，包括一系列检查方法，分析用对照以及限度标准。大多数口服固体制剂，包括口服悬浊液，需要进行溶出度或者药物释放度检查。药物溶出度和药物释放度检查分别在USP 通则溶出度<711>与释放度<724>章节中有描述。这些公开的质量标准用来进行质量控制检查以及上市获准。只有获得管理机构允许时，USP专论中的溶出度检查才与BA及BE相关联。如果没有这个关联，其将仅仅作为批放行的质量控制检查的方法。FDA的指导原则包括1.《行业指导原则-速释口服固体制剂溶出度检查Guidance for Industry—DissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms（1977）》(https://www.360docs.net/doc/4117375012.html,/; 请以文件名检索)，2.《行业指导原则-延迟释放制口服制剂：开发、评估及体内外相关性的应用Guidance forIndustry—Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, andApplication of In Vitro/In Vivo Correlation（1977）》(https://www.360docs.net/doc/4117375012.html,/; 请以文件名检索)。 溶出度和体外生物利用度 药物溶出度和释放度检查在药物制剂开发过程中非常有用，可鉴别关键生产属性如辅料性质、生产工艺等对药物制剂特性的影响。在药物开发过程中，需要确定最优溶出度条件以辨别药物制剂处方及生产工艺变更。最终制剂成品获得批准上市后，药物溶出度和释放度检查在预测由于放大或上市后变更（SUPAC）造成的可能发生的特性变化方面非常有用。参考以下FDA指南： 《行业指导原则-速释口服固体制剂，放大及上市后变更：化学，生产及控制，体外溶出度试验及体内生物等效性证明Guidancefor Industry—Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up andPostapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In VitroDissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation（1995）》(https://www.360docs.net/doc/4117375012.html,/; 请以文件名检索) 《行业指导原则-SUPAC-MR：调释固体口服制剂：放大及上市后变更：化学，生产及控制；体外溶出度试验及体内生物等效性证明Guidancefor Industry—SUPAC-MR: Modified-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up andPostapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In VitroDissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation（1995）》(https://www.360docs.net/doc/4117375012.html,/; 请以文件名检索) 对于一些口服药物制剂，体外溶出度可能与体内表现相关，比如生物利用度和/或全身暴露量。USP通则章节制剂的体外和体内评价<1088>描述了不同的获得体外-体内相关性（IVIVC）的方法。 溶出度和体外等效性 溶出度测定方法是一种非常强有力的体外物理化学检查手段，可检测不同制剂产品的药物制剂质量和特性，例如口服固体制剂，透皮制剂，混悬液，特定半固体制剂。对于成品的USP检查可以分为两种类型：（1）药物制剂质量检查，（2）药物制剂特性检查。药物制剂质量检查是用于属性评估，例如含量测定，含量均匀度等；制剂特
中国药典-缓释、控释和迟释制剂
Sustained ，Controlled and Delayed Release Preparations 缓释、控释和迟释制剂 Sustained Preparations They are a kind of preparations which slowly release drug or drugs a t a nonsteady rate in a stipulated medium, and the dosing frequency should be reduced to half of or less than that of the corresponding ordinary preparations , thus can improve the patient ’s compliance evidently. 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。 Controlled release preparations T h e y are a kind of preparation s which slowly release drug or drugs a t a steady in a stipulated medium, and the dosing frequency should be reduced to half of or less than that of the corresponding ordinary preparations ， the drug plasma concentration should be more steady than that of sustained release preparations , thus can improve the patients compliance evidently. 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。 Delayed Release Preparations They are a kind of preparations which do not release drugs rapidly after administration, including intestinal dissolution preparations ,colon-specific preparations and pulsatile release preparations. 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。 Intestinal dissolution preparations are a kind of intestinal specific preparations which do not or almost do not release drugs in a certain acidic solution with in a fixed duration ， but can release drugs completely or almost completely in phosphate buffer solution pH 6 .8 . 肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于P H 6 . 8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂 Conlon-specific preparations are a kind of preparations which do not release drugs a t the up p e r part of the gastrointestinal tract, but can release most or all of drugs in the colon. That is to say they can not or almost can not release the drugs in an acidic medium or a phosphate buffered solution of pH 6. 8 with in a fixed duration ， but can release most or all of the drug s in a phosphate buffer solution pH 7. 5-8. 0. 结肠定位制剂系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内 大部分或全部释放的制剂，即在规定的酸性介质与PH6.磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于P H7. 5 8. 0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂
溶出曲线的测定与比较
上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@https://www.360docs.net/doc/4117375012.html, 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
【No.5 —— 溶出曲线的测定】
1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。 取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质
(2) 参比制剂标准批号的选择
中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。 在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。 如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。 (3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不
少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
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9013缓释、控释和迟释制剂指导原则
9013 缓释、控释和迟释制剂指导原则 一、概述 调释制剂，系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。调释制剂可分为缓释、控释和迟释制剂等。其中缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用可能降低、用药次数减少，可提高患者用药依从性。迟释制剂可延迟释放药物，从而发挥肠溶、结肠定位或脉冲释放等功能。 本指导原则以口服缓释、控释和迟释制剂为重点，也可供其他给药途径的相关制剂参考。 缓释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。 控释制剂，系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。 迟释制剂，系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。肠溶制剂，系指在规定的酸性介质(pH1.0?3.0)中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。结肠定位制剂，系指在胃肠道上部基本不释放、在结肠内大部分或全部释放的制剂，即一定时间内在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5?8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的制剂。脉冲制剂，系指不立即释放药物，而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。 缓释、控释和迟释制剂的处方工艺设计可能影响其质量和疗效等，因此必须对其进行全面深入研究，并结合实际生产的具体情况，筛选出适合工业化生产的处方工艺。缓释、控释和迟释制剂体外、体内的释放行为应符合临床需求，应建立能评估体内基本情况的体外释放度实验方法和控制指标，以有效控制制剂质