引起QT延长的抗菌药物药学监护
抗菌药物药学监护
广州军区武汉总医院辛华雯药物选择的药学监护1给药方案的药学监护2特殊病理状况下的药学监护3抗菌药物不良反应的药学监护4药物选择的药学监护半衰期（hr）蛋白结合率（%）抗肠杆菌科抗铜绿假单胞菌抗G+菌*厌氧菌排泄组织浓度高部位对β-内酰胺酶稳定性患者，男性，72岁。
2006.3.住院期间因用双氯芬酸钠栓和双黄连注射液出现过敏反应而首次请临床药师会诊。
2006.4因拟行前列腺电切术入院。
术前一天予头孢唑肟钠4g VD。
ADR：躯干、面部、四肢出现密集的红色丘疹，T38.5℃，BP210/110mmHg。
临床药师会诊意见：停抗生素，予地塞米松注射液10mg im，异丙嗪注射液25mg im，酮替酚片2mg，3/日。
一周后皮疹基本消褪。
2006.4.20改行膀胱穿刺造瘘术。
2006.9.因“右下肺炎”住院。
克林霉素、喹诺酮类及头孢菌素类药物过敏，选药困难。
IgE1801（<240）。
临床药师意见：阿奇霉素0.5 VD 1/日。
1周后，无发热，其余症状体征明显好转。
停阿奇霉素。
10天后，胸片：右侧肺炎病灶基本吸收。
2008.1因“脑梗塞”入院。
2008.2尿频、尿急、尿痛，尿常规：尿隐血++，尿蛋白质+++，尿WBC+。
血常规正常。
尿培养+药敏：大肠埃希菌。
阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、氯霉素、庆大敏感，环丙沙星、氧氟沙星、哌拉西林耐药。
曾用阿奇霉素静滴，效欠佳。
临床药师建议：0.25%氯霉素400ml膀胱冲洗，每次保留0.5-1h，2/日。
5天后，膀胱刺激症状明显缓解，尿隐血弱阳性，尿蛋白质+，尿WBC-。
8天后症状体征完全消失，尿常规除尿蛋白+，其余正常。
给药方案的药学监护Cmax/MIC依赖型：Cmax/MIC＞10 效佳，氨基苷类抗生素属此类，基于此，每日一次用药。
AUC/MIC和峰浓度依赖型：AUC 0-24h /MIC ＞125和Cmax/MIC＞10效佳），喹诺酮类药物属此类。
莫西沙星引起QT间期异常延长
后均 未有异 常改变。
【 键 词 ｌ 莫 西 沙 星 ； Ｔ间期 延 长 ； 品 不 良反 应 关 Ｑ 药
【 中图分类号 】 Ｒ ６ ． ９９ ３
【 文献标 识码 Ｉ Ｂ
【 文章编号 】 １７ —８ ５ （０ １０ —０ ５ － ２ ６ ２ １ ７２ １）４ ２ ７ ０
Ａｂ ｏ ｍａ ｔｒ ａ ｒ ｌｎ ａｉｎａｓ ｃａｅ ｔ ｘｆ ｘ ｃ ｎｒ ｌ ＱＴ ｉ ｅｖ ｌ ｏｏ ｇ ｔ ｓｏ ｉｔｄｗｉ ｍｏ ｉｏ ａ ｉ ｎ ｐ ｏ ｈ ｌ ｎ
检查诊断 为慢性 阻塞性 肺疾病 ， 颤 、 心病 史 ２ 余 房 冠 ０ 年， 抑郁症 。家族 中无长 Ｑ Ｔ间期综合征病史 。５ｄ 前
因发热伴 咳嗽 、 咳痰加重 ，自行服 用头孢丙烯 片后无
患 者一直 予 以干扰 素 、 胸腺 肽 Ｏ． 疗 ， 未发生 不 ｔ治 从
床使 用该 药时除监测血压外 ， 还应 注意监 测患者心脏
郑 策 ， 甄健存 （ 北京积水潭医院药剂科， 北京 １ ０５ ０ ３） ０
Ｉ 摘要 ｌ 例 ８ 岁男性 患者 ， １ ７ 房颤 、 冠心病 史２ 余年 ，因怀疑肺部感 染静脉 用莫西沙星４ ０ｍｇ ｑ 。次 日， Ｏ ０ ， ｄ 患者 出现胸 闷、头 晕， 电图显 示Ｑ ｃ ８ ， 心 Ｔ ９ ４ ｍｓ 较入院 时的 ４ ５ｍｓ ３ 延长 了５ 。立即停 用莫西沙星 ， 后 ， ｃ ４ ， 近入 院时水平 ，以 ４ｍｓ ８ｈ ＱＴ ２ｍｓ 接 ４
Ｉ ＫＥＹ ＯＲＤＳ Ｍｏ ｉｏ ａｉ； Ｔｉｔ ｖｌ ｒｌｎ ａ ｏ ； ｄ ｅｓ ｒｇｒａｔ ｎ Ｗ ｌ ｘｆ ｘｃ Ｑ ｅ ａｐｏｏ ｇｔ ｎ Ａ ｖｒｅ ｕ ｃｉ ｌ ｎ ｎｒ ｉ ｄ ｅ ｏ
１ 临床 资料
抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识
难识别!因此识别这些波并了解何时必须将其作为
cD3间期的一部分非常重要'cD3T 校正公式为.
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二+cD3间期正常值
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'指南'规范'共识'
中国防痨杂志%&%U年'月第U,卷第'期J416XS6@1@9>5A3%X0690AL%&%U%Y<2FU,%Z<;'
抗结核药物所致 >;*间期延长临床监测和 管理专家共识
中国防痨协会中国防痨杂志编辑委员会首都医科大学附属北京胸科医院
摘要贝达喹啉)德拉马尼)氯法齐明及氟喹诺酮类药物"如左氧氟沙星)莫西沙星#对于提高耐多药和广泛 耐药结核病的治疗成功率至关重要(然而%这些药物可能导致心电图的 cD3间期延长%若不及时发现和处理%严 重者可危及患者生命(因此%临床医师需要采取积极措施进行预防)监测和妥善处理(本共识旨在解决抗结核药
了比较 .J[ 不同时间点的 cD 间期!必须使用公式
根据心率对 cD 间期进行校正!获得的数字称为(校 正 cD)#cD3$!应用于指导临床决策%*&'WR! 建
议对使用影响 cD 间期药物的患者采用心电图来监
测 cD 间期!并建议优先选择TA1:5A1310校正法%cD
莫西沙星导致QT 间期延长
莫西沙星导致QT 间期延长摘要】一例31 岁男性患者，因发热一周入院，最高体温41℃。
给予盐酸莫西沙星0.4g，1 次/d，住院当天心电图正常。
5 天后患者出现胸闷症状，复查心电图，结果示窦性心动过缓，QT 间期延长，于当日停用莫西沙星。
停药6 天后复查心电图示窦性心率，心电图正常范围。
【关键词】莫西沙星；QT 间期延长；不良反应【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）09-0418-01莫西沙星作为呼吸喹诺酮类抗菌药物，广泛应用于上下呼吸道感染，如：社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作；以及皮肤和软组织感染。
莫西沙星能够延长一些患者心电图的QT 间期，并且QT 间期延长的程度可能随着药物浓度的增加而增加。
本病例分析拟通过一例莫西沙星导致患者QT 间期延长的不良反应，探讨莫西沙星引起QT 间期延长的相关危险因素、发生机制、防范措施。
一、病史简介患者，男，31 岁，身高173cm，体重57kg，既往无心脏病病史。
住院1 周前受凉后出现头痛、咽干，无咳嗽、咳痰。
5 天前出现发热，体温37.9℃，解3 次稀便，就诊于当地医院，查血常规、尿常规、便常规均未见明显异常，未给予特殊处理。
但患者仍持续发热，体温38℃左右，自行口服退烧药（具体不详）后体温能降至正常。
昨日晨起患者体温升至39.5℃，伴寒战，当地医院给予盐酸左氧氟沙星和赖氨匹林静滴后，体温降至正常，但昨日夜间患者体温最高达41.0℃，就诊于我院发热门诊，查血常规示：白细胞计数5.01×109/L、中性粒细胞0.662、单核细胞0.114 ↑、C- 反应蛋白测定2.3mg/dl ↑，肺CT 示：左下肺炎性病变可能，结核不除外，给予头孢美唑、盐酸莫西沙星抗感染，赖氨匹林退热治疗，今晨患者体温仍40℃，为进一步检查及治疗，门诊以“肺部阴影待查”于2014 年4 月24日收住入院。
病程中患者无明显咳嗽、咳痰，无尿频、尿急，无盗汗。
四大可导致心脏QT间期延长的抗菌药物
演讲人：
时间：
1 抗细菌药物 2 抗真菌药物 3 抗分枝杆菌药物 4 抗病毒药物
ห้องสมุดไป่ตู้
1
抗细菌药物
抗细菌药物
抗细菌药物
阿奇霉素、红霉素、泰利霉素、克拉霉素
环丙沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、普卢利沙星
2
抗真菌药物
抗真菌药物
抗真菌药物
氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑 备注：艾沙康唑可导致QT间期缩短。
3
抗分枝杆菌药物
抗分枝杆菌药物
抗分枝杆菌药物
阿奇霉素、克拉霉素 左氧氟沙星、莫西沙星 、氯法齐明、德拉马尼、普瑞玛尼
4
抗病毒药物
抗病毒药物
抗病毒药物
帕拉米韦、阿扎那韦、卡贝努瓦(Cabenuva)、依非韦仑、Fostemsavir、洛匹那韦/利托那韦。
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抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展_
抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展?长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）是以临床体表心电图QT间期明显延长为特征的一组症候群，包括先天性长 QT综合征 (congenital LQTS cLQTS)和获得性长 QT综合征 (acquired LQTS， aLQTS)。
QT间期延长的主要危害是患者对致命性心律失常的易感性明显增高，患者可发生室性心动过速（ventricular tachycardia, VT），当 QTc (Bazett公式:QTc = QT/RR-2)值超过 500ms时易发生尖端扭转性室性心动过速（torsades de pointes，TdP），可演变为室颤（ventricular fibrillation,VF），临床症状可表现为晕厥（syncope）、癫痫样发作（epileptic attack）和心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD) ,患者死亡率据约为 10%～17%。
QT间期延长并发上述一种或多种致命性心律失常称为LQTS。
药物性长QT综合症（drug induced Long-QT syndrome ，dLQTS）是aLQTS临床常见形式之一。
根据目前的研究结果，可引起LQTS的药物主要包括Ia类和Ⅲ类抗心律失常药及多种非抗心律失常药如抗生素类物药物、抗疟药物、抗组胺药物、抗精神病药物、抗抑郁药物、抗惊厥药物、抗肿瘤药物、胃肠道药物，以及非抗心律失常的心血管药物等。
其中非抗心律失常药的致LQTS作用以往易在临床医疗工作中被忽略，往往导致严重后果，目前已经成为国际高度关注的药物安全性问题。
1 具有致LQTS作用的常见抗生素类药物1.1大环内酯类抗生素该类药物的致心律失常作用较为突出，可引起心律失常的药物包括红霉素 ( erythr omycin)、克拉霉素 ( clarithr omycin)、阿奇霉素 ( azithromycin)、螺旋霉素( sp iramycin)和吉他霉素( kitasamycin)、泰利霉素(telithromycin)等。
引起QT延长的抗菌药物药学监护
[6]热病(桑福德抗微生物治疗指南新译)(第41版)
避免TdP发生风险的药物应用注意事项
给药 途径
药物 剂量 药物选择
[7]
大环内酯类的药物选择
大环内酯类致心律失常能力依次为：
红霉素>克拉霉素>阿奇霉素
[8] J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):218-25
喹诺 酮类
阻断心室肌细胞膜Ikr，使心肌 复极时间延长 经肝细胞微粒体内细胞色素 P450依赖性酶系代谢。当体内 药物浓度过高时或通过药物相 互作用，延长QT间期，诱发TdP
抗真 菌药
[4]牛淑冬.抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展.中外健康文摘,2010.
抗菌药物分类
化学名 阿奇霉素
剂量 大剂量
对心律失常影响 氟康唑大剂量800mg/d可引起QT间期延长
常规剂量
酮康唑可延长QT间期
杜鹏飞等[9]在抗菌药物致心律失常115例分析
中，有114例在常规剂量治疗时出现心律失常
反应；
[9]杜鹏飞. 抗菌药物致心律失常115例分析. 医药导报,2012,31(10):1381-84.
监护药点
商品名
Zithromax® Biaxin®
备注
红霉素
喹诺酮类 莫西沙星 司帕沙星
Erythrocin®
Avelox® Zagam®
女性>男性
[2] /
可能发生TdP风险的药物
抗菌药物分类
化学名
商品名
备注
喹诺酮类
大环内酯类 抗真菌药
加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星 罗红霉素 泰利霉素
备注
喹诺酮类
喹诺酮类抗菌药致QT间期延长影响因素的研究进展
第25卷1期2019年1月天津i t科太摩摩报Journal of Tianjin Medical UniversityVol. 25, No. 1Jan. 201997文章编号1006-8147(2019)01-0097-03喹诺酮类抗菌药致(JT间期延长影响因素的研究进展李陆1综述，王雪2审校(1.天律市天津医院药学部，天津300211;2.天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070)摘要查诺酮类抗.菌药因抗菌谱广、时药率低，在感染性疾病的治疗中占据重要位置。
由于其可阻断HEGR基因，阻碍心脏电 压门拉式钾离子通道，致悉者QT间期延长，引发尖端扭转型室性心动过速，甚至导致患者死亡的严重.不良反应，在一史释度上 限制了该药_的应用s为减少此类产重:不良反身的发生，文章针对近年来关于奎诺贿类抗菌药引发QT间期延长的影响因素进行 汇总分析，旨在胳床药物=选择上提供参考与帮助，尽量规避高危人群，保证用药安全^关键词喹诺酮类抗菌药；QT间期;心脏不良反应;.尖端扭转型室_性心动过速中图分类号R9 文献标志码A社区获得性肺炎(CAP)以发病率高、致病菌耐药性不断增强、随患者年龄增长病死率增加为主要特点，是感染性疾病的主要死亡原因ra。
在我国，社区获得性肺炎常见的致病原为G+菌（革兰阳性菌）中的肺炎链球菌和非典型病原体中的肺炎支原体。
治疗方面,由于支原体对大环内酯类抗菌药物的耐药性逐年升高，，限制了该类药物的应用a喹诺酮类抗菌药物因其具有抗菌谱广、耐药性低、服用方便等特点，在临床上广泛用f治疗感染性疾病，特别是有“呼吸喹诺酮”之称的左氧氟沙星、环丙沙，星和莫西沙星，常被用于治疗社区获得性肺炎等呼吸系统感染性疾病。
随着喹诺酮类抗菌药物在临床上的广泛应用，陆续出现了一些关于其不良反应的文献报道。
最严重的莫过于喹诺酮类药物的心脏毒性，有些患者在服趙喹诺酮类药物后出现Q T间期延长，甚至引发尖端扭转型室性心动过速(TdP)，最终导致死亡这些都在一定程度限制了喹诺酮类药物的使用。
ICU中危重患者QT间期延长的预防和处理
ICU中危重患者QT间期延长的预防和处理长QT综合征是一种心律紊乱疾病，可能诱发尖端扭转性室性心动过速（Tdp），导致心脏骤停甚至猝死。
ICU危重患者，QT间期延长的发生率显著升高。
因此，ICU医生应熟悉Tdp发作时特征性心电图改变，去除病因和诱因，采取有效地预防措施，避免恶性心律失常的发生，预防心脏骤停及猝死。
标签：QT间期延长；ICU危重患者；尖端扭转性室性心动过速自1975年以来被统一命名为“长QT综合征”（Long QT Syndrome，LQTS）的一类疾病是指由于心肌细胞膜离子通道功能异常，延长心肌细胞动作电位复极时间，从而诱发尖端扭转性室性心动过速的一类疾病，根据病因不同可分为先天性和获得性2种类型。
先天性长QT综合征为离子通道蛋白基因编码的突变，致心肌细胞动作电位复极延长，促使早期后除极（EADs）触发多形性心律失常。
获得性长LQTS较先天性LQTS常见，可继发于电解质紊乱、严重心动过缓、蛛网膜下腔出血、药物、心肌缺血和自主神经疾病等。
ICU中的患者病情危重，多为重型颅脑创伤、感染性休克和心肺肝肾功能不全等，此类患者QT间期延长发生的发生率显著升高，死亡率也明显增加。
该研究复习近期相关文献，就获得性长LQTS的病因、发病机制、临床及心电图表现、诊断和处理作一综述。
1 病因与发病机制长QT间期综合征（Long QT Syndrome，LQTS）的心电图表现为QT间期延长，QTc>0.44 s，容易导致尖端扭转性室速（torsade de paintes，Tdp）发生，临床主要以晕厥、心脏骤停或猝死为表现。
自1966年法国电生理学家Dessertenne 发现尖端扭转性室速（torsade de paintes，Tdp）[1]以来，LQTS逐渐被认识。
美国每年有30万以上的人发生心源性猝死，其中3 000-4 000名LQTS的儿童和青少年患者发生心脏猝死。
先天性长QT综合征是一种主要由于编码心肌细胞离子通道的基因发生突变所致的遗传性疾病，。
1例左氧氟沙星导致QT间期延长的案例分析
1例左氧氟沙星导致QT间期延长的案例分析徐娜;朱曼【摘要】One 87-year-old male patient who had undergone the postoperative esophageal cancer radiotherapy was hospitalized because of cough and expectoration for 20 days. The patient was diagnosed as pulmonary infection and treated with ceftriaxone (2 g, qd, ivgtt) after admission. Eight days later, the lesion of bilateral lung showed by CT examination was aggravated. Then ceftriaxone was changed toimipenem/cilastatin (0.5 g, q 8 h, ivgtt) and levofloxacin (0.5 g, qd, ivgtt) on June 8. During the treatment, the QTc interval was 472 ms showed by electrocardiogram on June 12 and 475 ms on June 15. The QTc interval prolongation was considered as the adverse reactions of levolfoxacin. So the levolfoxacin was stopped on June 18. In the meantime, the QTc interval returned to normal (392 ms) on June 20. The patient's infective indicators improved on June 21, and the imipenem/cilastatin was changed to cefoperazone/sulbactam (3 g, q 12 h, ivgtt) and levofloxacin (0.5 g, qd, ivgtt), then the QTc interval extended to 500 ms three days later. The levolfoxacin was stopped in time. The QTc interval was still 499 ms which did not return to normal on June 27. And the next day, the patient was discharged and the electrocardiogram was no further monitored.%1例87岁男性患者，既往食管癌放疗术后，主因咳嗽、咳痰20 d入院。
警惕！引起QT间期延长的药物“黑名单”
警惕！引起QT间期延长的药物“黑名单”QT间期是体表心电图的关键部分，而QT间期延长与一种可能致命的心律失常--尖端扭转型室性心动过速（TdP）有关。
虽然QT间期延长可由几种罕见的遗传性长QT综合征（LQTS）引起，但是药物引起的QT间期延长更常见。
《英国医学杂志》最新一期《Drug and Therapeutics Bulletin》发表的一篇文章，讨论了QT间期与药物治疗之间的关系。
体表心电图中从QRS波群起点至T波终点为QT间期，代表心室除极和复极全过程所需的时间。
QT间期的变化性很大，且受年龄、性别、交感神经张力及昼夜模式等因素影响。
QT间期延长与TdP和心源性猝死相关，患者QTc每增加10 ms，进展为TdP的风险增加5%~7%，通常认为，当绝对QTc>500 ms时，TdP风险显著增加，需考虑实施必要的干预措施。
引起QT间期延长的因素有很多，最常见的是药物因素（表1），除药物本身外，还有许多因素可增加或放大药物引起的QT间期延长或TdP风险（表2），而先天性LQTS是较罕见因素。
一般来说，药物引起QT间期延长，与其应用剂量和血浆浓度直接相关，药物相互作用也可引起QT间期延长。
虽然TdP是罕见的药物不良反应，药物引起的QT间期延长和T dP也相对少见，但TdP是严重不良反应，因此，对可引起QT间期延长药物的监管非常重要。
如何最大限度降低药物引起QT间期延长的风险？首先，需在药物开发时进行筛选。
人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）已发布指导原则，用于在药物开发的临床前和临床研究阶段，监测药物对QT间期的影响。
其次，重视监管和上市后的监测。
在监管层面，需判断药物引起的QT间期延长程度、威胁生命的心律失常风险与临床获益之间的关系，评估可引起QT间期延长药物的风险获益。
最后，在临床实践中最小化风险。
目前对药物引起QT间期延长管理的推荐很少，也无精确估计药物与QT间期延长和TdP之间相对和绝对风险的方法。
药物致QT间期延长的临床意义和处理
营养改变（神经性食欲缺乏、饥饿、 酒精中毒） 心动过缓（<50次/分） 脑血管疾病（颅内和蛛网膜下出血、 中风、颅内创伤） 先天性QT间期延长综合征 糖尿病
9
老年 电解质紊乱（低钾血症、低镁血症、低钙 血症） 女性 心力衰竭（心肌病、心肌肥大或扩张） 高血压 低血糖 低温 甲状腺功能减退症 心肌缺血或梗死 肥胖 中毒（砷、有机磷、神经气体） 垂体功能不足
4
图1 心肌细胞的动作电位
5
心电描记器的波形和间期：图2是心肌细胞动 作电位在心电图上的反映。这些波形包括： P波（心房除极化） QRS波群（心室除极化） T波（心室复极化） U波（图中未显示，它沿着T波延长，代表浦肯 野纤维复极和心室松弛。)心电图的间期也很重要。 PR间期是心房除极化和脉冲从房室接合点传播的时 间。 QT间期是心室除极化和随后复极化的时间。 （即是从QRS波群到T波终末的时间间隔） 健康心组织的QT间期是400msec左右；经心 率校正的间期称QTc，一般为440msec。
20
2.5 文拉法辛（venlafaxine）：仅有的文献 报道表明本品与其他已知能影响QT间期延长 药物同用时会出现QT间期延长。 产品说明书提示要注意QT间期延长。
3. 抗组胺药
3.1 特非那定和阿司咪唑：可使QT间期延长， 特别是在药物相互作用存在时。此二药已从 美国市场撤去。这二药使QT间期延长的机制 是继发于钾通道阻滞，导致复极延迟。
17
1.3.5 腺苷（adenosine)：虽然传统上本品 不是一种同QT间期延长相关的药物。但是有 病例报道。一名病人发生了QT间期延长综合 征；2名心功能正常和QT间期正常的病人发 生了尖端扭转型室速。 2. 抗抑郁药 2.1 三环类和四环类抗抑郁药可影响QT间期， 但心脏毒性主要出现在超剂量时。
临床药师在阿奇霉素致QT间期延长不良反应中的实践与分析
临床药师在阿奇霉素致QT间期延长不良反应中的实践与分析蔡柔荧;郑琛;林梅玉;刘琴;张良;林魁
【期刊名称】《北方药学》
【年(卷),期】2021(18)8
【摘要】一例69岁男性患者,诊断为急性冠脉综合征(ACS)伴肺部感染,有青霉素、克林霉素、头孢类过敏史,入院后予阿司匹林、替格瑞洛、美托洛尔、阿奇霉素、
阿托伐他汀、硝酸甘油治疗,用药第二日QTc间期由入院时的374ms延长至
511ms并发生室速,考虑为阿奇霉素所致。
临床药师查阅相关文献,根据药物致QT
间期延长的高危因素评分表,评估后建议停用阿奇霉素,医师认可并采纳。
停用阿奇
霉素后,患者QTc间期逐渐恢复正常且未再发生QT间期延长。
临床药师应同医师
协同合作,密切开展药学监护,避免不良事件的发生。
【总页数】2页(P142-143)
【作者】蔡柔荧;郑琛;林梅玉;刘琴;张良;林魁
【作者单位】福建医科大学药学院;福建省老年医院药剂科
【正文语种】中文
【中图分类】R969.3
【相关文献】
1.临床药师干预前后苄星青霉素致严重不良反应分析
2.阿奇霉素致不良反应120
例临床分析3.阿奇霉素致不良反应10例临床分析4.临床药师参与1例西酞普兰致
QT间期延长的实践与分析5.临床药师在莫西沙星致QT间期延长不良事件中的实践
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致Q-T间期延长的药物及预防措施
致Q-T间期延长的药物及预防措施白彩珍;庄洁;韩容【摘要】药物导致Q-T间期延长引发多形性室性心动过速或尖端扭转型室性心动过速(TdP)，导致心室扑动或颤动比较罕见，但其为致命性心律失常，容易引起心源性猝死。
本文介绍了容易引起Q-T间期延长的药物种类、作用机制与诱发Q-T 间期延长的危险因素，以期加强对这些药物的认识，提供对此类药物的使用指导，促进合理安全用药。
% Some Drugs can induce Q-T interphase prolongation, even torsades de pointes(TdP). Though the side effect of drugs is no common, but is a fatal arrhythmia, and can cause sudden death. This paper introduces the drugs that can induce Q-T prolongation, their mechanism causing Q-T prolongation and some related risk factors, in order to strengthen the understanding of these drugs, provide guidance for the use of the drugs, and to promote rational and safe drug usage.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2012(000)035【总页数】3页(P11-13)【关键词】药物;不良反应;Q-T间期延长【作者】白彩珍;庄洁;韩容【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院药剂科,北京100050;首都医科大学附属北京天坛医院药剂科,北京100050;首都医科大学附属北京天坛医院药剂科,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R96心电图是心脏在每个心动周期中，由起搏点，心房，心室相继兴奋，伴随着生物电的变化，通过心电描记器从体表引出的多种形式电位变化的图形。
药物对QT间期的影响及监测
药物对QT间期的影响及监测随着药物研发技术的不断进步，越来越多的药物被投入市场。
然而，药物的潜在危害往往被忽略，其中包括心律失常的风险。
QT间期是心电图上的一个重要指标，也是药物导致心律失常的主要源头。
因此，在药物治疗过程中，对QT间期的监测是非常关键的。
什么是QT间期？QT间期是指心电图上心室收缩起始时间（Q波）到心室复极完成时间（T波）的时间间隔。
QT间期的变化会导致心律失常的发生，尤其是Torsades de pointes （TdP）等严重的室性心律失常。
哪些药物会影响QT间期？许多药物都会影响QT间期，包括抗心律失常药物、抗精神病药物、抗生素和抗寄生虫药物等。
以下是一些常见的影响QT间期的药物：1. 心律失常药物：如普鲁卡因胺、胺碘酮等；2. 抗精神病药物：如氯丙嗪、氟哌啶醇等；3. 抗生素：如红霉素、万古霉素等；4. 抗寄生虫药物：如喹啉类药物、硝基嘧啶等。
这些药物会抑制心室肌纤维的复极，从而延长QT间期，导致心律失常。
如何监测QT间期？监测QT间期可以通过心电图来实现。
在用药前和用药期间均应进行定期的心电图监测，以评估药物对QT间期的影响。
在某些情况下，还可以使用24小时动态心电图监测（Holter监测）或手持式移动心电图仪（Event记录仪）进行更长时间的监测。
如何避免药物对QT间期的不良影响？为了避免药物对QT间期和心律的不良影响，应该采取以下措施：1. 使用药物时一定要征询医生的建议，并按照医生的处方来使用药物；2. 定期进行心电图监测，以便及时发现QT间期的异常；3. 避免与其他药物同时使用，尤其是其他会影响心电图的药物；4. 对于心律失常等高风险患者，需要密切监测。
总结QT间期的监测对于预防药物引起的心律失常非常重要。
医生和患者都应该重视药物对QT间期的影响，并采取相应的措施来避免不良影响。
与此同时，药品监管部门也应该加强对药物安全性的监管，确保患者的用药安全。
药物引起的QT间期延长的潜在危险
药物引起的QT间期延长的潜在危险目的对药物引起的QT间期延长的潜在危险进行探讨分析。
方法结合我院收治的实际患者病例，并结合数据库中所收集到的QT间期延长患者的资料，进行分析，并综合论述。
结果引起患者出现QT间期延长的药物有很多，分为直接引起和间接引起，在引起患者QT间期延长的患者中，也存在一定数量的多因素叠加所致，且与患者猝死有极其相关性。
在临床治疗QT间期延长的患者中，由于QT间期延长风险评估具有较强的专业性，在会诊时，依赖会诊医生解决非专业问题经常存在，因此必须要加强QT间期延長患者的TdP进行风险评估。
结论药物引起的QT间期延长的风险极大，后果十分严重，必须要对QT间期延长患者进行风险评估。
标签：QT间期延长；药物引起；潜在危险QT间期是人体心室从开始去极化到完全复极化所经历的一个时间段。
而QT 间期延长可导致患者心率市场，导致患者心室腹肌不一致，从而引起单向传导阻滞和传导减慢，导致患者出现尖端扭转型室性心动过速（TdP）的现象，这种现象临床危害非常大，严重的可导致患者死亡[1]。
在研究中发现，引起患者出现QT间期延长的最主要原因是药物。
因此，在临床医学研究中，必须要加强对药物引起QT间期延长的潜在危险进行研究，以有效降低医院发生TdP的发生率。
为了进一步研究药物引起的QT间期延长的潜在危险，选择了我院收治的病理患者，以及数据库中所收集到的QT间期延长患者进行研究，现总结如下：1 方法选取我院收治的实际患者病例，并结合数据库中所收集到的QT间期延长患者的资料，进行对比研究和综合论述。
2 结果2.1 QT间期延长与TdP的发生QT间期是心电图上QRS波起点到T波终点的时程，反映了心室肌动作电位去极化和复极化的全过程的时间指标。
QT间期延长至一定阈值滞后，就会导致患者出现室性早搏和心室颤动，同时并引起患者出现心室复极不一致，进而引起患者出现TdP。
并且TdP还可进一步演变成为心室颤动，容易导致患者出现猝死。
容易引起QT间期延长的药物
容易引起QT间期延长的药物QT间期是心室从开始去极化到完全复极化的一个时间段。
QT间期延长至一定阈值后，极易出现尖端扭转型室性心动过速（TdP），TdP还可进一步演变成为心室颤动。
已有大量研究表明QT间期延长是心源性猝死的独立危险因素。
对药物引起 QT 间期延长和 TdP 的认识可追溯到90多年前。
当时奎尼丁是治疗心房颤动的主要药物，临床上观察到一些患者应用奎尼丁后可出现奎尼丁晕厥。
由于当时心电监护和动态心电图尚未问世，奎尼丁晕厥持续时间短，很难记录到奎尼丁晕厥时的心电图图形。
在以后的观察和研究中，心血管学家逐渐发现奎尼丁晕厥患者有两个特征：（1）这些患者均有QT间期延长；（2）奎尼丁晕厥时心电图为TdP。
获得性QT延长是院内患者心源性猝死的重要原因之一，以药物性最常见哪些药物可能引起QT间期延长？● 抗心律失常药物是最早报道的引起QT间期延长和TdP的药物，如奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、多非利特、伊布利特、阿齐利特、索他洛尔、胺碘酮，钙通道阻滞药苄普地尔● 抗菌药物大环内酯类：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素，心律失常多发生于静脉给药时。
喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星；抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、酮康唑等● 抗疟药氯喹● 抗精神病药物硫利达嗪、氯丙嗪、美索达嗪、氟哌利多、氟哌啶醇、匹莫齐特等● 抗组胺药物特非那定、阿司咪唑● 胃肠动力药近年来不断有西沙比利导致TdP发作的报道。
西沙比利相关性 TdP多发生于并用红霉素，咪唑类抗真菌剂等CYP3A4 抑制剂时。
总的来说，西沙比利相关 TdP 的发生率是较低的。
● 其他如三氧化二砷、阿片类药物左醋美沙多和美沙酮、普罗布考、含铯制剂等。
目前将药物引起 QT 间期延长和 TdP 的危险因素分为三类：（1）与药物有关一些药物引起QT间期延长和TdP的发生率较高，如多非利特、索他洛尔；而其他药物引起QT 间期延长和TdP的发生率相对较低。
药物的每日用药剂量、用药时间、给药途径等也有关联，每日用药剂量越大、用药时间越长，发生率越高；静脉给药比口服给药的发生率高。
对药物引起QT间期延长的认识
7
QT间期延长综合征分类
先天性QT间期延长综合征
由基因缺陷引起复极异常的遗传性心脏病。
获得性QT间期延长综合征
由药物、心脏疾病[心力衰竭(心衰)、心肌缺
血、心动过缓等]或者代谢异常等因素引起的
以可逆性QT间期延长伴TdP发作的临床综合征 ，其中药物性QT间期延长综合征最常见。
《 2010获得性长QT间期综合征的防治建议》
8
药物所致QT间期延长的机制
• 由于心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功
能异常引起 • 直接阻滞Ikr • 抑制Ikr通道表达 • 心室复极储备降低
心肌细胞的动作电位
Ikr=快激活整流钾电流 Iks=慢激活整流钾电流 Ik1=内向整流钾电流
《 2010获得性长QT间期综合征的防治建议》
复极的钾离子流减弱，动作电位时限和ＱＴ间 期延长
9
可能引起QT间期延长的风险因素
• 老年女性 • 严重心脏病 • 应用其他直接或间接延长QT间期的药物（如利尿剂，可以 引起低钾血症） • 有家族猝死病史 • 有复杂用药方案，其中存在抑制代谢酶高风险的药物
患者病史中的一些简单特征须引起医生的注意… …
Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004. 350(10): 1013-22
1. Elming H, et al: The importance of the QT interval:a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2003,107:96-101. 2. Haverkamp W, et al. The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by nonanti-arrhythmic drugs: Clinical and regulatory implications Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res 2000, 47:219-33. 3. Rodriguez de la Torre B. et al. Serum Levels and cardiovascular effects of tricyclic antidepressants and selective serotonine reuptake inhibitors in depressed patients. Ther Drug Monit 2001, 23:435-440. 4. Cubeddu LX. QT prolongation and fatal arrhythmias: a review of clinical implications and effects of drugs. Am J Ther. 2003. 10(6): 452-7 5. Lee HA et al. Korean J Physiol Pharmacol. 2012 Oct;16(5):327-32
药物与qt间期延长2012
2019/8/26
28
TdP 发生的危险因素和促发因素
图11 器质性心脏病是TdP 发生的重要危险因素
心衰患者对Ikr 阻滞剂敏感，因为心衰患者心肌Iks 通道的密 度减少，因此对Ikr 的复极作用依赖性增强
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29
图12 晚钠电流
生理条件下，少数的钠 通道激活后不完全失活，引 起钠通道关闭不全而出现持 续的钠内流，这种峰钠电流 后的持续性内向钠流称为晚 钠电流，这时的钠内流很弱， 尽管晚钠电流的持续时间较 长(10~100ms)，但仅为峰钠 电流的0.1%，对动作电位的 影响不大。
图8
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图9 各型先天性LQTS 患者QT 间期延长的不同机制 A. 正常对照：INa、Ikr、Iks 均正常；B. LQT1：Iks 电流减弱使复极时间延长；C. LQT2：
Ikr 电流减弱使复极时间延长；D. LQT3：晚钠电流的增加使复极时间延长
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图10 T波形态同先天性 LQTS
——细胞外钾离子浓度升高时, 钾离子通道阻滞剂
易被钠取代。另外, 通道失活过程加速,
细而胞通外道环的境电酸流化强使 度及Ikr 电/ h压E 依R 赖G
性门控特性没有变化。
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Hondeghem等认为动作电位延长的形状比动作电 位延长本身更重要, 如果待测化合物使心肌动作电 位的延长表现为方型化, 即平台期的水平延长, （图1） , 则此化合物有抗心律失常的作用； 相 反, 若动作电位三角形化, 即动作电位时间的延长,
使跨室壁复极离散度增加及心室相对不应
期延长，结果不同部位心室肌之间电的异 步性加大，引发TdP 的几率也将升高。
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[6]热病(桑福德抗微生物治疗指南新译)(第41版)
避免TdP发生风险的药物应用注意事项
给药 途径
药物 剂量 药物选择
[7]
大环内酯类的药物选择
大环内酯类致心律失常能力依次为：
红霉素>克拉霉素>阿奇霉素
[8] J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):218-25
结论
患者高危因素 药物相互作用 药物选择 给药途径选择 药学监护要点：症状、检查 抢救措施
参考文献
[1]Pires dos Santos R, Kuchenbecker R. Azithromycin and the risk of cardiovascular death.
N Engl J Med. 2012 Aug 23;367(8):774-5;
[5]黄震华.药物所致的Q-T 间期延长和尖端扭转型室性心动过速.中国新药与临床 杂志,2009,28(8):625-628
挽救措施
挽救措施[10]
停药 药物治疗( 如镁或异丙肾上腺素） 非药物治疗方法( 心脏起搏或用非同步化直流电休克去颤)
[10]药物致QT间期延长的临床意义和处理.史美甫.浙江大学医学院附属第一医院
剂量 大剂量
对心律失常影响 氟康唑大剂量800mg/d可引起QT间期延长
常规剂量
酮康唑可延长QT间期
杜鹏飞等[9]在抗菌药物致心律失常115例分析
中，有114例在常规剂量治疗时出现心律失常
反应；
[9]杜鹏飞. 抗菌药物致心律失常115例分析. 医药导报,2012,31(10):1381-84.
监护药点
备注
喹诺酮类
环丙沙星 氟康唑
当剂量达到800mg/d可引起QT
抗真菌药
间期延长
伊曲康唑 酮康唑
延长QT间期
[2] /
引起QT延长机制及临床表现
引起QT延长机制
QT间期的长短由心室去极与复极时间决定，心室复极延长
主要是由钾离子的外流阻断引起，外向电流主要有快速延 迟整流钾电流（Ikr）和缓慢延迟整流钾电流（Iks）很多 药物正是由于阻断了Ikr而引起QT间期延长[3]。
监测要点 只要不存在易感因素，QTc间期小的延长（<10ms）是可以
接受的；（一般认为，QTc正常值应＜0.44s,男性QTc＞ 0.46s、女性QTc＞0.47s，视为异常。）
当QT>500ms，表明患者有实质性危险，应立即撤药。
患者心率：应将心室率控制在90-110次/分
电解质：血钾应保持在正常上限（4.5-5 mmol/L）
商品名 Zithromax® 克拉霉素 Erythrocin® 女性>男性 Rulide® 美国禁用
备注 Biaxin®
大环内脂类
红霉素 罗红霉素
泰利霉素
莫西沙星 喹诺酮类 吉米沙星 氧氟沙星 加替沙星
Ketek®
Avelox® Factive® Floxin® Tequin® 司帕沙星 左氧氟沙星 环丙沙星 06年撤市 Zagam® Levaquin® Cipro®
临床表现
当发生尖端扭转型室性心动过速时， 病人可出现心悸、
晕厥、抽搐， 严重时可导致心室颤动和心源性猝死。
[3]蒋桔泉. 药源性尖端扭转性室速的发生机制及防治.中国药业,2009,18(9):1-3.
常见抗菌药物引起QT延长的作用机制
药物 分类 大环内 脂类
作用机制
阻滞Ikr通道延长QT间期，并促 进EAD及TdP的产生
625—628． [6]热病(桑福德抗微生物治疗指南新译)(第41版) [7] Frothingham R Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin.pharmacotherapy 2001.21(12):1468-72 [8] Milberg P. Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despite similar QT prolongation: fast phase 3 repolarization prevents early afterdepolarizations and torsade de pointes. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):218-25. [9]杜鹏飞. 抗菌药物致心律失常115例分析. 医药导报,2012,31(10):1381-84. [10]药物致QT间期延长的临床意义和处理.史美甫.浙江大学医学院附属第一医院
[2]/ [3]蒋桔泉. 药源性尖端扭转性室速的发生机制及防治.中国药业,2009,18(9):1-3. [4]牛淑冬. 抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展.中外健康文摘,2010,7(19):95-97.
[5]黄震华.药物所致的QT问期延长和尖端扭转型室性心动过速.中国新药与临床杂志，2009，(8)：
引起QT延长抗菌药物的
药学监护
2013年3月27日
FDA发布阿奇霉素的安全通告
[1] N Engl J Med,2012,23;367(8):774-5;
专业网站
/
[2] /
有发生TdP风险的药物
抗菌药物分类 化学名 大环内酯类 阿奇霉素 克拉霉素
喹诺 酮类
阻断心室肌细胞膜Ikr，使心肌 复极时间延长 经肝细胞微粒体内细胞色素 P450依赖性酶系代谢。当体内 药物浓度过高时或通过药物相 互作用，延长QT间期，诱发TdP
抗真 菌药
[4]牛淑冬.抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展.中外健康文摘,2010.
抗菌药物分类
化学名 阿奇霉素
伏立康唑
Tequin® Factive® Levaquin® Floxin® Rulide® Ketek®
VFend®
06年撤市
美国禁用
[2] /
在一定条件下存在TdP风险的药物
抗菌药物分类 化学名
商品名 Cipro® Diflucan® Sporanox® Nizoral®
性别
年龄 电解质 药物因素
女性
>70岁 高钾血症、低镁血症 大剂量或快速给药；应用代谢抑制剂；同时服用 HERG通道的阻滞剂
[2] /
避免TdP发生风险的药物应用注意事项
应避免合用药酶抑制类药物 同时不要使用1个以上延长QT的药物[]
[5]黄震华.药物所致的QT问期延长和尖端扭转型室性心动过速.中国新药与临 床杂志，2009，(8)：625—628．
伏立康唑 抗真菌药
氟康唑 酮康唑
VFend®
Diflucan® Nizoral®
伊曲康唑
Sporanox®
800mg/d可引起QT间期延长 延长QT间期 [2] /
能够进一步加重TdP发生风险的因素
能够进一步加重尖端扭转室速发生风险的因素 基因 心功能 肾功能 基因多态性导致的遗传易感性增加 心动过缓、左室肥厚、充血性心衰 药物的清除能力受损
临床表现
患者心电图QT间期延长及恶性心律 失常，继之发生TdP，出现晕厥或 SCD。 可为轻度、无症状的潜在QT间期延 长，或在此基础上诱发恶性室性心 律失常，如多形性室性心动过速、 TdP，甚至VF。 突然晕厥
Ikr—快速延迟整流钾电流 EAD—早期后除极 TdP—尖端扭转性室性心 动过速 SCD—心脏性猝死 VF—室颤
商品名
Zithromax® Biaxin®
备注
红霉素
喹诺酮类 莫西沙星 司帕沙星
Erythrocin®
Avelox® Zagam®
女性>男性
[2] /
可能发生TdP风险的药物
抗菌药物分类化学名 Nhomakorabea商品名
备注
喹诺酮类
大环内酯类 抗真菌药
加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星 罗红霉素 泰利霉素
药物的用法用量
用法用量
给药途径避免快速给药 静脉>口服 QT间期延长的程度与药物滴注速度呈正相关，具有浓度依
赖性。与静滴给药方式相比，口服相同剂量红霉素出现心脏
毒性的机率较小[4]。
[4]牛淑冬.抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展.中外健康文摘,2010.
药物的用法用量
用量
避免TdP发生风险的药物应用注意事项
避免联合应用的药物 抗心律失常药 胺碘酮 丙吡胺 多菲利特 氟卡尼 伊布利特 普鲁卡因胺 奎尼丁、奎宁 索他洛尔 CNS药 氟西汀 氟哌啶醇 吩噻嗪 匹莫齐特 喹硫平 利哌酮 舍曲林 三环类 文拉法辛 齐拉西酮 抗高血压药 苄普地尔 依拉地平 尼卡地平 莫昔普利 其他 多拉司琼 氟哌利多 磷苯妥英 吲达帕胺 美沙酮 那拉曲坦 沙美特罗 舒马普坦 他莫昔芬 替扎尼定