JXHL0900401_棕榈酸帕利哌酮注射液进口标准

国家食品药品监督管理局
进口药品注册标准
标准号：JX20100263
棕榈酸帕利哌酮注射液
Zonglvsuan Palipaitong Zhusheye
Paliperidone Palmitate Injection
本品含棕榈酸帕利哌酮按帕利哌酮（C23H27FN4O4）计算，应为标示量90.0%~110.0%。

【性状】本品为白色至灰白色的混悬液。

【鉴别】（1）取本品1支，摇匀，取1滴至溴化钾片的表面。

照红外分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV C）测定，其红外光吸收图谱在3200-2600cm-1,1800-1500cm-1和1200-750cm-1范围内应与对照品的红外光吸收图谱一致。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】重混悬性与抽针试验取本品3支，在10秒钟内振摇30次，振摇幅度约为25cm，振摇后溶液应均匀，不得检出可见异物或团块物。

用23号针头（蓝色针座）的注射器抽取，应顺利通过，不得阻塞。

pH值应为6.5~7.5（中国药典2010年版二部附录VI H）。

粒度分布取本品1支，加水稀释至250ml（1.5ml规格稀释至500ml），混匀后测试。

应用Malvern Mastersizer 2000 激光粒度仪，红光检测，泵速为1250转/分，颗粒折射率为1.56，颗粒吸收率为0.01，遮光度在6.8%-7.2%之间稳定1分钟后测试，测试时间为30秒。

d(0.1)应为0.3-0.6μm，d(0.5)应为0.9-1.4μm，d(0.9)应为2.0-4.4μm。

有关物质照含量测定项下的色谱条件，精密量取含量测定项下供试品溶液和对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，加校对因子校正后，按外标法以对照品溶液中主峰面积计算各杂质的含量，单个杂质峰面积不得过0.2%，各杂质的总和不得过0.4%。

单个杂质含量计算公式如下：
式中G 为注射液的密度，1.037g/ml
q s为供试品称样量，g
P r为对照品纯度
F r为棕榈酸帕利哌酮与帕利哌酮的换算因子1.56
RRF为校正因子，杂质R130696为0.933（相对保留时间为0.70），其他杂质均为1.0 r i为供试品溶液中单个杂质色谱峰的峰面积
Q th为标示含量，100mg/ml
r r为对照品溶液色谱图中主峰的峰面积
q r为对照品溶液中对照品的称样量，mg
释放度取本品，照溶出度测定法（美国药典32版<711> 第二法），以0.489%聚山梨醇酯20的0.001mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，介质温度为25 ︒C±0.5︒C，转速为每分钟50 转，依法操作，向每个溶出杯中加入相当于0.5ml±0.025ml的均匀混悬液样品【加样方式：取本品足够支数，摇匀，预先混合，量取0.5ml±0.025ml，置样品杯（规格为高14mm，内径14mm，壁厚1mm）中，精密称定，使样品杯悬于释放介质正上方，接近溶出杯的边沿，在桨转动时将样品投入；或将预先混合注射液约0.5ml±0.025ml，置1ml规格的带针头注射器内，精密称定，当桨转动时，将上述混悬液加入每个溶出杯中，精密称定带有针头的空注射器】。

经1.5分钟、20分钟和45分钟时，分别取释放介质4.5ml，立即用0.2μm孔径的滤膜滤过，弃去初滤液至少3ml，取续滤液1.5ml作为供试品溶液；另取棕榈酸帕利哌酮对照品33.8mg，精密称定，置50ml 量瓶中，加四氢呋喃5ml，振摇溶解，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，精密量取10ml，置50ml 量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

精密量取对照品溶液10ml置于50ml量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，作为20%对照品溶液。

照含量均匀度项下的色谱条件，精密量取上述三种溶液20μl，按外标法以峰面积，分别计算出每杯中帕利哌酮在不同时间的释放量，本品每杯在1.5分钟，20分钟和45分钟的释放量应分别相应为不得过标示量的20%，48%-75%和72%-93%，均应符合规定。

（试验过程中不需要在操作容器中补充释放介质，计算公式中不需要对释放介质的体积进行校正。

）
含量均匀度取本品1支，摇匀，取22号针头（灰色针座）安装在注射器上，将内容物转移置50ml（0.25ml规格）或100ml（0.5ml规格）或150ml（0.75ml规格）或200ml（1.0ml 规格）或300ml（1.5ml规格）量瓶中，加适量稀释溶液【四氢呋喃-二甲基甲酰胺（5:95）】振摇溶解，加稀释溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取棕榈酸帕利哌酮对照品约78mg，精密称定，置100ml量瓶中，加5ml四氢呋喃，振摇溶解，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

照高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以流动相A （0.01mol/L醋酸铵溶液1000ml中加入1ml甲酸）-流动相B（取700ml乙腈，加入300ml异丙醇，加入1ml甲酸）（25:75）为流动相，流速为1.2ml/min，检测波长为275nm，柱温为35 C。

取对照品溶液进样5针，帕利哌酮峰面积的相对标准偏差不得过2.0%。

精密量取上述两种溶液10 μl，按外标法以峰面积，分别计算出每支注射液中帕利哌酮的含量，应符合规定（美国药典32版<905>）。

每支注射液中帕利哌酮的含量计算公式如下：
式中P r为对照品纯度
F r为棕榈酸帕利哌酮与帕利哌酮的换算因子1.56
r m为供试品溶液色谱图中主峰的峰面积
r r为对照品溶液色谱图中主峰的峰面积
q r为对照品称样量，mg
q s注射液的包装规格，ml
V m为供试品溶液的稀释体积，ml
Q th为标示含量，100mg/ml
不溶性微粒取本品10支，摇匀，取内容物加空白试剂【冰醋酸-水（1:2）】385ml，振摇溶解，超声脱气后测定，测定结果用空白溶液进行校正，依法检查（中国药典2010年版二部附录IX C），应符合规定。

细菌内毒素取本品，依法检查（中国药典2010版二部附录XI E），每1mg棕榈酸帕利哌酮中含内毒素的量应小于2EU。

无菌取本品，用薄膜过滤法处理，滤过，以0.9%无菌氯化钠溶液为冲洗液，每膜约冲洗100ml（50ml/次，冲洗2次），以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查（中国药典2010版
二版附录XI H），应符合规定。

其他应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录I B）。

【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录I B）。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（YMC Pro C18, ,
150mm ⨯ 3.0mm，5μm或效能相当色谱柱）；流动相A：0.01mol/L醋酸铵溶液，流动相B：甲醇-乙腈（20:80）；按下表进行梯度洗脱；检测波长为280nm；柱温为35 °C；进样器温度为10°C；流速为0.6ml/min。

系统适用性试验溶液记录的色谱图中，杂质R206474（相对保留时间为0.63）和R130696峰（相对保留时间为0.70）的分离度不小于2.0；取对照品溶液连续进样5针，帕利哌酮峰面积的相对标准差不得过2.0%。

定量限溶液记录的色谱图中，帕利哌酮峰的响应因子与对照品溶液中主峰的响应因子比应为0.7-1.3。

（系统适用性试验溶液的典型色谱图如附图所示）
系统适用性试验溶液的制备取棕榈酸帕利哌酮定性对照品约40mg，精密称定，置50ml 量瓶中，加5ml四氢呋喃，振摇溶解，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，即得。

定量限溶液的制备精密量取对照品溶液5ml，置100ml量瓶中，加稀释溶液【四氢呋喃-二甲基甲酰胺（5:95）】稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。

对照品溶液的制备取棕榈酸帕利哌酮对照品约80mg，精密称定，置100ml量瓶中，加5ml四氢呋喃，振摇溶解，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液的制备取本品5支，摇匀，将内容物置具塞试管中，摇匀，精密称取适量（相当于帕利哌酮100mg），置200ml量瓶中，加50ml稀释溶剂，振摇至完全溶解，加稀释溶剂稀释至刻度，摇匀。

测定法取供试品溶液与对照品溶液各10 μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中帕利哌酮的含量（棕榈酸帕利哌酮与帕利哌酮的换算因子为1.56）。

含量计算公式如下：
式中G为注射液的密度，1.037gml
q s 为供试品称样量，g
P r 为对照品纯度
F r 为棕榈酸帕利哌酮与帕利哌酮的换算因子为1.56
r m为供试品溶液色谱图中主峰的峰面积
r r为对照品溶液色谱图中主峰的峰面积
Q th为标示含量，100mg/ml
q r为对照品溶液中对照品的称样量，mg
【类别】精神分裂症治疗药物
【规格】（1）0.25ml：25mg，（2）0.5ml：50mg ，（3）0.75ml：75mg，（4）1.0ml：100mg，（5）1.5ml：150mg（按帕利哌酮计）
【贮藏】30°C下常温保存。

请勿冷冻保存。

【有效期】24个月
【生产国家及生产厂】Belgium（比利时）Janssen Pharmaceutica N.V.
【复核单位】中国药品生物制品检定所。