第9章 代谢综合及细胞信号转导-2014

Cytosolic side
1、G蛋白的结构特点 • ①由α 、β 和γ 亚基组成 • ② 有两种形式 • 非活性形式：G α β γ 三聚体形式(Gα -GDP) • 活性形式： G α 与G β γ 分离( G α –GTP)
2.G蛋白的类型 • Gs ：激活腺苷酸环化酶（AC） • Gi ：抑制AC • Gp ：激活磷脂酶C
2.根据分泌方式分类
1. 激素：内分泌信号(endocrine signal) 血液循环 2.局部化学介质：旁分泌信号(paracrine signal • 扩散 3．神经递质：突触分泌信号（synaptic signal） • 扩散 4、自分泌信号(autocrine signal)：如一些癌蛋白 5.气体信号：NO 、CO（gas signal) • 扩散 6.个体间信息物质：昆虫性激素
二）激素水平的调节
• 主要方式 • 特点：微量、高效；有较高的组织和作用效应的特异性 三）神经水平的调节 最高水平的调节方式 能够协调几种激素的分泌，从多途径进行调节 信号 : 危险、饥饿、 摄食、 血液成分和压力等
1. 应激 • 交感神经兴奋 • 肾上腺素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素等水平 升高，胰岛素水平降低 • 酶活性改变 2.饥饿 • 短期饥饿：血糖降低（胰高血糖素升高，胰岛素 降低）。肌蛋白分解加强；糖异生加强；脂肪动 员加强；组织对葡萄糖的利用减弱 • 长期饥饿：脂肪动员进一步加强，酮体生成和利 用加强；肌肉以肌酸为主要能源；肌蛋白分解减 少，肾脏糖异生加强
6.肾脏
可进行糖异生和生成酮体 • 正常时：肾脏糖异生生成的G仅占10%，饥饿5-6天， 可合成50g/每天 7.哺乳动物成熟红细胞 • 葡萄糖为唯一燃料，只能进行无氧酵解
（四）ATP是机体利用能量的共同方式 • （五）NADPH是机体内还原性合成的共同还原力
•
二 、三大物质的联系
• （一）在能量代谢上的联系 • 1.都能转化为乙酰辅酶A进入TCA • 2.可互相替代，又相互制约 • （1）正常时，供能以糖为主 • 低糖高脂肪膳食：脂肪为主 • 高蛋白膳食：氨基酸是重要的燃料 • （2）禁食 • 动用体蛋白和体脂作为燃料
第二部分 细胞信息（号）转导
Cell Communication and Signal Transduction • 细胞的信息转导：细胞间跨膜的信息传递 过程。
细胞信号传递的一般过程
• 特定细胞产生信息物质
• 信息物质经扩散或血液循环到达靶细胞 • 信息物质与靶细胞的受体特异性结合 • 受体转换信号并启动细胞内信使系统 • 靶细胞产生生物学效应 信号的终止
G蛋白激活后，可激活或抑制酶的活性（催化第二信使产生的相 关酶）
（三）G蛋白偶联受体介导的信号转导途径
1.cAMP蛋白激酶途径 2.Ca2＋依赖性蛋白激酶途径
1、cAMP蛋白激酶途径
也叫蛋白激酶A途径（PKA途径） （1）cAMP是该途径的第二信使 cAMP的作用：是PKA的变构激活剂合成 合成：由 AC(腺苷酸环化酶)催化 分解：磷酸二酯酶催化
（二）物质之间的联系
• • • • •
通过关键代谢物联系在一起 糖与脂肪 糖与氨基酸 脂肪与氨基酸 糖与核苷酸 氨基酸与核苷酸
三、代谢的调节
(一)基本原则 • 1.活细胞维持着动态平衡（Dynamic Steady State） • 2.在细胞内，每个代谢途径都不可避免地从不同层面 上同其他代谢途径交错在一起。
2.骨骼肌 （1）能合成和贮存肌糖原和磷酸肌酸 （2）休息状态：以脂肪酸和酮体为主要原料 • 适度运动：除脂肪酸和酮体外，还利用血液葡萄 糖 • 剧烈运动： 动用肌糖原，无氧酵解 磷酸肌酸(10 to 30 mM) • （3）可以动员肌蛋白作为燃料
3.心肌 不同于骨骼肌 • 贮存的燃料极少 • 在正常时也主要利用脂肪酸为燃料，同时也利 用葡萄糖和酮体 • 进行完全的有氧呼吸（线粒体更多 ） • 动脉硬化或冠状动脉血栓：缺氧，心肌死亡 （心肌梗死）
（４） ＰＫA途径的信息传递途径 • • H＋ R • • G
α βγ
-GDP AC
α
HR* Gβγ ＋ G
-GTP AC* ATP cAMP
生物学效应
靶蛋白 P 化
PKA*
PKA
（５）实例 胰高血糖素和肾上腺素调节糖原代谢的机制
胰高血糖素 或肾上腺素 胰高血糖素受体 或肾上腺素受体 cAMP浓度升高
2）糖原合成抑制（糖原合酶活性降低）
磷蛋白磷酸酶PP
糖原合成酶b
糖原合成酶a
（P化，低活性） （去P化，高） 糖原合酶激酶3 PKA激活： 1)使糖原合酶激酶3被磷酸化，活性升高，使糖原合成酶a 磷酸化为糖原合成酶b，糖原合成被抑制 2）使磷蛋白磷酸酶PP抑制剂磷酸化（激活），抑制磷蛋 白磷酸酶PP活性，抑制糖原合成酶b去磷 酸化
（６）ＰＫA途径信号的终止 • 激素与受体解离 • G蛋白结合的GTP裂解为GDP+Pi • cAMP转化为5’-AMP
3.通过调节酶活性来实现代谢途径的调节 • 通过调控代谢途径中的限速酶的活性或含量来实 现的 4.在选择压力下，生物的调控机制在逐步进化 • 人类：约 4,000 genes (~12%) 编码调控蛋白
பைடு நூலகம்
(二）调节的多层次性
一）细胞水平的调节 1.酶在细胞内的区域化分布；代谢物的穿梭来实现 相互联系 避免代谢途径相互干扰 2.通过对限速酶的调节实现代谢调节
第一部分 代谢综合
一、代谢的特点 二、几大代谢物的相互联系 三、代谢的调节
一、 代谢的特点
• • • • • （一）整体性 各物质的代谢彼此联系，相互依赖和制约 （二）代谢受到严密的调节 机体存在复杂完整的代谢调节网络 （三）不同组织器官的代谢各具特点
1.肝脏 “生物化工厂” “分配中心” • Processes and distributes nutrients • the liver has remarkable metabolic flexibility （1）负责维持血糖水平 • 可合成肝糖原（约150g） • 分解的葡萄糖可释放入血 • 是糖异生主要场所
• 需要复杂的调控机制使每个代谢途径精确地朝正常的方向以及以合适的速率进行， 以保证细胞或机体能够适应生存的环境。
例如G- 6-P (肝脏）
• Glycolysis（ATP）
• pentose phosphate pathway （ NADPH and pentose phosphates）, • hydrolysis to glucose and phosphate to replenish blood glucose. • a number of other possible fates; • be used to synthesize other sugars （such as glucosamine, galactose）, • for use in protein glycosylation （糖基化） • provide acetyl-CoA for fatty acid and sterol synthesis.
5、膜受体类型 • G蛋白偶联受体 • 酶偶联受体 • 非酪氨酸蛋白激酶受体 • 离子通道偶联受体 • 粘附受体
二、G蛋白偶联受体
（一）特点 受体与靶蛋白（酶或离子通道）之间的联系是 通过G蛋白实现的。 （二）G蛋白 鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein）。
Oligosaccharide unit
4.脂肪组织 以甘油三酯形式贮存和提供脂肪酸 • （1）能量充足时：利用G合成脂肪酸并形成TAGs， 并贮存来自肝脏的TAGs • （2）禁食：TAGs动员 • （3）婴儿和冬眠动物的棕色脂肪：产热
5.大脑 • （1）神经元细胞正常时以G为唯一燃料，饥饿时 可利用酮体，不能利用脂肪动物产生的脂肪酸作 为燃料 • （2）无氧酵解的效率很低 • （3) 耗氧量占全身20-25%
Ｇ蛋白的类型 Ｇs Ｇi Ｇp Ｇo* ＧT * * 亚基 s i p o Ｔ 功 能 激活腺苷酸环化酶 抑制腺苷酸环化酶 激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶Ｃ 大脑中主要的Ｇ蛋白,可调节离子通道 激活视觉
*o表示另一种(other) ＊＊T：传导素 (transductin)
两种G蛋白的作用
一、受体概述 1.概念 • 受体(receptor）： 能与信息物质特异结 合，而且能把识别和接受的信号正确地放 大和传递，进而引起生物学效应的物质。 2.受体化学本质 • 多为蛋白，少数是糖脂 3.受体位置 (1)膜受体 (2)胞内受体
4、膜受体特点 （1）配体特点 分子大或极性强，不能通过细胞膜 （2）膜受体特点 • 多为膜镶嵌糖蛋白 • 结构特点： 细胞外结构域：特异地识别信号分子 细胞内结构域：功能区域
（２）PKA（依赖性cAMP的蛋白激酶） 有两个R亚基和2个C亚基 R结合cAMP后，释放C亚基 C亚基单独时具催化活性
（３）PKA的作用 磷酸化效应蛋白 １）对代谢的调节 • 如：调节糖原和脂肪代谢相关酶活性 ２）调节基因表达 磷酸化某些转录激活因子，使基因转录水 平发生变化 ３）细胞兴奋
•
• 定义：由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学 物质（第一信使，primary messenger）。 配体（ligand）:能与受体特异结合的生物活性分子
（一）分类 • 1.根据化学本质分类 • 蛋白质和肽类（水溶性） • 氨基酸及其衍生物（水溶性） • 类固醇激素（脂溶性） • 脂酸衍生物（脂溶性） • 甲状腺素（脂溶性） • 气体分子（如NO、CO）
• 第一节 • 第二节 • 第三节 • 第四节
信息物质 受体 膜受体介导的细胞信号转导途径 细胞内受体介导的信号转导
第一节 信息物质 Signal Molecules
信息物质：能够调节靶细胞生命活动的特殊化 学物质
一、 细胞间信息物质 （ extracellular signal molecules）
二、细胞内信息物质(intracellular signal molecules)
• 在细胞内传递细胞调控信号的化学物质 • 改变酶活性、开启或关闭离子通道、调节基因转录等 （一）种类 • 小分子物质:第二信使 • 信号蛋白分子：如Ras蛋白、底物酶等 （二）第二信使 • (secondary messenger) 1、定义：能够代替第一信使行使功能并放大第一信使信号 的细胞内小分子信息物质 2、作用 对胞外信号起转换和放大的作用 3、种类 cAMP、cGMP、IP3（1，4，5－三磷酸肌醇）和 DAG（甘油二酯）、Ca2+ 等。
（三）第三信使(the third messenger) • 负责细胞核内外信息传递的物质：DNA结合蛋白
• • 转录因子 转录调节因子
•
第二节 膜受体及其介导 的信号转导途径
一、受体概述 二、G偶联受体受体及其介导的信号转导 三、酶偶联受体及其介导的信号转导 四、非酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导 五、离子通道受体 六、粘附受体
激活G s 激活AC
磷酸化酶b激酶磷酸化 磷酸化酶被磷酸化 糖原分解加强
PKA激活
PP抑制剂被磷酸化 糖原合酶磷酸化 PP活性被抑制
糖原合成抑制
血糖
PP:磷蛋白磷酸酶
肾上腺素和胰高血糖素对糖原代谢的调节 1）促进糖原分解（糖原磷酸化酶活性升高）
磷蛋白磷酸酶
磷酸化酶b 磷酸化酶a （去P，低活性）磷酸化酶b激酶（磷酸化，高活 性） PKA激活： 磷酸化酶b激酶被磷酸化修饰，活性升高，使磷酸 化酶b磷酸化为磷酸化酶a，糖原分解加速
（2）肝脏脂肪代谢特点 • 在一般情况下，以脂肪酸作为主要燃料； • 是脂肪酸、胆固醇合成的主要部位； • 是酮体合成部位； • 脂蛋白合成部位 （3）是合成血浆蛋白的主要器官；将氨转变为尿素 （4）贮存某些营养物质（如 Fe ions 和 vitamin A） （5）解毒器官（drugs, food additives, preservatives, and other possibly harmful agents with no food value ）.