药理学特征与临床应用优秀课件
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齐拉西酮与食物同服生物利用度增加1倍
2000 1500
AUC Fasted
AUC Fed*
AUC百度文库(ng-h/mL)
1000
500
0
0
20
40
60
80
剂量 (mg)
*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat). Data on file. Pfizer Inc.
药代动力学
齐拉西酮药物代谢动力学参数
达到血浆最大浓度的时间 给药后生物利用度 平均半衰期 (t1/2) 达到稳态的时间
齐拉西酮血浆蛋白结合率 >99%
口服
肌注
6.8 小时
0.6小时
60%†
100%
6.6小时 1-3 天
2.8小时 NA
†20 mg，进食状态下
Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.
齐拉西酮: 在急性精神分裂症患者中 120 - 160mg/天的剂量有更好的疗效
作用大小
BPRS总分, 相对基线的平均变化
0.7
0.6
P=0.036
0.5 ***
0.4
0.3
0.2
**
0.1
n=335
0 40-80 mg/day
n=220
120-160 mg/day
作用大小 (Cohen’s d) = (齐拉西酮– 安慰剂)/合并SD. 作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度. BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale. **P<0.01, ***P<0.001. Masand P et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.
In vitro findings may not correlate with clinical results. Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.
药理学研究
齐拉西酮与其他非典型抗精神药物受体 药理学特征的差异
D2 5-HT1A
5-HT2C a1
Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393. Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201.
齐拉西酮的起始剂量
120-160 mg/day (n=289)
6-month retrospective study of a US pharmacy claims database Joyce AT et al. Schizophr Res 2006;83:285-292.
空腹药代动力学及食物的影响: Study 006
Dosing: 6-month retrospective claims database
齐拉西酮起始剂量更高依从性更好
研究终点时坚持服药的患者比例
6个月坚持治疗的患者比例 (%)
70
P=0.012 60
50
40
30
20
10
0 40-79 mg/day (n=413)
80-119 mg/day (n=356)
氯氮平
M1
5-HT2A
D2
5-HT2C
H1
a1
奥氮平
5-HT2A M1
D2 a1
H1
5-HT2C
5-HT2A
齐拉西酮
5-HT2A
H1
a1
D2
5-HT1D
5-HT1A 5-HT2C
• 对M1-胆碱受体亲和力可忽略
H1
• 对5-HT和NE再摄取有中度亲和力
利培酮
D2 5-HT2C
a1 H1
喹硫平
M1 5-HT2A
药代动力学
给药12小时后齐拉西酮血浆浓度 与D2受体结合百分比
抗精神病效用
非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2 受体结合率大约为60%-80%
D2 受体结合率为60% 时，口服齐拉西酮的剂量是120 mg/天
100
D2 受体结合率百分比%
80
60 40 20
0 0
60% D2 受体结合率=120 mg/天
起始剂量 80 mg/天
每天2 次，与食物同服
可以最早在第三天调整到 最大剂量160 mg/天
可以与地西泮和劳拉西泮 同服
肾脏损害和轻到中度肝功 能损害无需调整剂量
齐拉西酮(卓乐定) 治疗精神分裂症的疗效
齐拉西酮 vs 奥氮平 (6周随机，双盲, 多中心研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者)
药理学特征与临床应用
齐拉西酮(卓乐定)的 受体药理学和药代动力学特征
药理学研究
齐拉西酮的受体药理学特征 ——独特的受体作用机制
H1— 中等程度拮抗
a1— 中等程度拮抗
5-HT1D— 强效拮抗
可能与抗抑郁作用有关
5-HT2C— 强效拮抗
可能与抗精神病作用和 改善认知功能有关
5-HT2A
5-HT1D
D2 5-HT1A
5-HT2C
5-HT2A— 强效拮抗
可能与抗精神病作用, 减少EPS有关 (与单纯D2 受体拮抗相比)
D2— 强效拮抗
与控制阳性症状有关
5-HT1A— 强效激动
可能与抗抑郁、抗焦虑和 改善认知功能有关
• 对M1- 胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小 • 对5- HT 和 NE 再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关
5-HT2 受体 D2 受体
20
40
60
80
100 120 140 160
齐拉西酮血浆浓度(ng/mL)
Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.
齐拉西酮(卓乐定)的剂量选择
精神分裂症患者中的合并, 短期，固定剂量, 安慰剂对照研究
剂量研究
齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的 靶剂量为120–160 mg/天
齐拉西酮剂量滴定时间表
1 & 2天
3天
80mg/day
可以增加到 120-160 mg/天
与食物同服，每天2 次
药代动力学研究表明在与 食物同服时，齐拉西酮的 生物利用度可以增加到 100%
产品特性概要 Data on File, Pfizer Inc.
2000 1500
AUC Fasted
AUC Fed*
AUC百度文库(ng-h/mL)
1000
500
0
0
20
40
60
80
剂量 (mg)
*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat). Data on file. Pfizer Inc.
药代动力学
齐拉西酮药物代谢动力学参数
达到血浆最大浓度的时间 给药后生物利用度 平均半衰期 (t1/2) 达到稳态的时间
齐拉西酮血浆蛋白结合率 >99%
口服
肌注
6.8 小时
0.6小时
60%†
100%
6.6小时 1-3 天
2.8小时 NA
†20 mg，进食状态下
Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.
齐拉西酮: 在急性精神分裂症患者中 120 - 160mg/天的剂量有更好的疗效
作用大小
BPRS总分, 相对基线的平均变化
0.7
0.6
P=0.036
0.5 ***
0.4
0.3
0.2
**
0.1
n=335
0 40-80 mg/day
n=220
120-160 mg/day
作用大小 (Cohen’s d) = (齐拉西酮– 安慰剂)/合并SD. 作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度. BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale. **P<0.01, ***P<0.001. Masand P et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.
In vitro findings may not correlate with clinical results. Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.
药理学研究
齐拉西酮与其他非典型抗精神药物受体 药理学特征的差异
D2 5-HT1A
5-HT2C a1
Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393. Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201.
齐拉西酮的起始剂量
120-160 mg/day (n=289)
6-month retrospective study of a US pharmacy claims database Joyce AT et al. Schizophr Res 2006;83:285-292.
空腹药代动力学及食物的影响: Study 006
Dosing: 6-month retrospective claims database
齐拉西酮起始剂量更高依从性更好
研究终点时坚持服药的患者比例
6个月坚持治疗的患者比例 (%)
70
P=0.012 60
50
40
30
20
10
0 40-79 mg/day (n=413)
80-119 mg/day (n=356)
氯氮平
M1
5-HT2A
D2
5-HT2C
H1
a1
奥氮平
5-HT2A M1
D2 a1
H1
5-HT2C
5-HT2A
齐拉西酮
5-HT2A
H1
a1
D2
5-HT1D
5-HT1A 5-HT2C
• 对M1-胆碱受体亲和力可忽略
H1
• 对5-HT和NE再摄取有中度亲和力
利培酮
D2 5-HT2C
a1 H1
喹硫平
M1 5-HT2A
药代动力学
给药12小时后齐拉西酮血浆浓度 与D2受体结合百分比
抗精神病效用
非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2 受体结合率大约为60%-80%
D2 受体结合率为60% 时，口服齐拉西酮的剂量是120 mg/天
100
D2 受体结合率百分比%
80
60 40 20
0 0
60% D2 受体结合率=120 mg/天
起始剂量 80 mg/天
每天2 次，与食物同服
可以最早在第三天调整到 最大剂量160 mg/天
可以与地西泮和劳拉西泮 同服
肾脏损害和轻到中度肝功 能损害无需调整剂量
齐拉西酮(卓乐定) 治疗精神分裂症的疗效
齐拉西酮 vs 奥氮平 (6周随机，双盲, 多中心研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者)
药理学特征与临床应用
齐拉西酮(卓乐定)的 受体药理学和药代动力学特征
药理学研究
齐拉西酮的受体药理学特征 ——独特的受体作用机制
H1— 中等程度拮抗
a1— 中等程度拮抗
5-HT1D— 强效拮抗
可能与抗抑郁作用有关
5-HT2C— 强效拮抗
可能与抗精神病作用和 改善认知功能有关
5-HT2A
5-HT1D
D2 5-HT1A
5-HT2C
5-HT2A— 强效拮抗
可能与抗精神病作用, 减少EPS有关 (与单纯D2 受体拮抗相比)
D2— 强效拮抗
与控制阳性症状有关
5-HT1A— 强效激动
可能与抗抑郁、抗焦虑和 改善认知功能有关
• 对M1- 胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小 • 对5- HT 和 NE 再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关
5-HT2 受体 D2 受体
20
40
60
80
100 120 140 160
齐拉西酮血浆浓度(ng/mL)
Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.
齐拉西酮(卓乐定)的剂量选择
精神分裂症患者中的合并, 短期，固定剂量, 安慰剂对照研究
剂量研究
齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的 靶剂量为120–160 mg/天
齐拉西酮剂量滴定时间表
1 & 2天
3天
80mg/day
可以增加到 120-160 mg/天
与食物同服，每天2 次
药代动力学研究表明在与 食物同服时，齐拉西酮的 生物利用度可以增加到 100%
产品特性概要 Data on File, Pfizer Inc.