医学免疫学――第四章 补体系统

医学免疫学――第四章补体系统第一节概述一、概念补体系统是由补体级联反应固有成分、补体调节蛋白、补体受体等30余种糖蛋白组成的，具有精密调控机制和自限性的酶解系统。

它是与免疫有关、具有酶活性、血清含量相对稳定的一组非特异性的免疫物质。

补体可被抗原―抗体复合物或其他途径激活，产生溶细胞、炎症反应以及促进巨噬细胞的吞噬等多种功能，是机体防御机能的重要组成成分。

二、补体系统的组成构成补体系统的各种成分按其生物学功能可以分为三类:1．补体的固有成分指存在于体液中、参与补体激活级联反应的补体成分，包括（1）经典激活途径的C1q、C1r、C1s、C4、C2；（2）甘露聚糖结合凝集素激活途径的MBL、丝氨酸蛋白酶；（3）旁路激活途径的B因子、D因子；（4）上述三条途径的共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8和C9。

2．以可溶性或膜结合形式存在的补体调节蛋白包括备解素、C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白、Sp40/40、促衰变因子、膜辅助因子蛋白、同种限制因子、膜反应溶解抑制因子等。

3．介导补体活性片段或调节蛋白生物效应的受体补体受体（CR）包括CR1～CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。

体内多种组织细胞均能合成补体蛋白，其中肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞。

三、命名由于补体系统组成和功能的复杂性，其命名较为复杂，一般有以下规律可循：参与补体经典激活途径的固有成分，按其被发现的先后分别命名为C1(q、r、s)、C2、……C9；补体系统的其他成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子；补体调节蛋白多以其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等；补体活化后的裂解片段，以该成分的符号后面附加小写英文字母表示,如C3a、C3b等；具有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如、；灭活的补体片段，在其符号前加英文字母i表示，如iC3b。

四、补体系统的特性1．补体蛋白多为糖蛋白，占血清蛋白总量的10%左右。

2．补体含量相对稳定，不因免疫而增加，仅在某些疾病时有所变动。

3．补体一般以无活性形式存在于血清中。

4．在补体系统中，C3含量最高，D因子含量最低。

5．补体主要在血液和肝脏中代谢，半衰期约1天。

6．补体性质不稳定，56℃30min即失去活性。

第二节补体的激活正常情况下，补体系统以酶原或无活性形式存在于体液中，一旦被某种因素激活，补体各组分便被转化为具有酶活性状态，产生一系列连锁的酶促反应，又称级联反应。

这种活化过程称为补体系统的激活。

补体的激活主要有：一、经典途径F经典途径因激活过程首先是从C1开始被活化，所以又称C1途径。

能激活补体经典途径的激活剂，主要是抗原与IgG、IgM类抗体形成的免疫复合物，其次，具有Clq受体的某些RNA病毒、核酸、粘多糖、肝素和鱼精蛋白等，均可与Clq结合，产生激活补体效应。

纤溶酶或组织蛋白酶可激活相当数量的Clr和Cls，然后沿经典途径激活补体其他成分。

经典途径的激活过程可分为识别阶段、活化阶段和膜攻击阶段。

1．识别阶段即经典途径的启动，是C1识别免疫复合物并活化形成C1酯酶阶段。

C1是由C1q、C1r和C1s分子组成的多聚体复合物。

C1q为六聚体,呈球形，其每一亚单位的头部乃C1q与Ig结合的部位。

C1r和C1s与C1q相连。

当两个以上的C1q头部被IC中IgM或IgGFc段结合固定后,C1q6个亚单位的构象即发生改变,导致C1r被裂解,所形成的小片段即为激活的C1r,它可裂解C1s成为两个片段，其中小分子片段(C1s)也具有蛋白酶活性,它依次裂解C4与C2。

2．活化阶段即C3转化酶和C5转化酶形成阶段。

C1s作用于C4,所产生的小片段C4a释放入液相；大片段的C4b可与胞膜或抗原-抗体复合物结合。

在Mg2+存在的情况下，C2可与附着有C4b的细胞表面结合,继而被C1s裂解,所产生的小片段C2a被释放入液相，而大片段C2b可与C4b形成复合物,后者即经典途径C3转化酶。

中的C4b可与C3结合,C2b可水解C3，所产生的小片段C3a释放入液相，大片段为C3b。

大部分C3b与水分子作用,不再参与补体级联反应；10%左右的C3b分子可与细胞表面的结合，形成复合物,后者即是经典途径的C5转化酶。

3．膜攻击阶段即形成攻膜复合物使抗原性细胞溶解阶段。

二、MBL途径（凝集素途径）MBL途径是指细菌和病毒表面的甘露糖蛋白与血清中的MBL结合，进而激活C4．C2．C3的活化途径。

MBL是一种钙依赖性糖结合蛋白，属于凝集素家族，可与甘露糖残基结合。

正常血清中MBL水平极低，在急性期反应时，其水平明显升高。

MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶。

MASP具有与活化的C1q同样的生物学活性，可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶，其后的反应过程与经典途径相同。

这种补体激活途径被称为MBL途径。

此外，C反应蛋白也可与C1q结合并使之激活，然后依次激活补体其他成分。

三、替代途径该途径越过C1．C4．C2直接激活C3，故又称C3途径或旁路途径。

1．激活剂革兰氏阴性菌的内毒素，革兰氏阳性菌的肽聚糖，细菌，真菌和酵母菌多糖葡萄糖，磷壁截，病毒及病毒感染的细胞，某些蛋白水解酶，IgA、IgE、IgG的聚合物等。

2．参与替代途径的激活与调节因子B因子、D因子、P因子为激活因子；H因子、I因子为抑制与调节因子。

3．激活途径C3是启动旁路途径并参与其后级联反应的关键分子。

在经典途径中产生或自发产生的C3b可与B因子结合；血清中D因子继而将结合状态的B因子裂解成小片段Ba和大片段Bb。

Ba释放入液相，Bb仍附着于C3b,所形成的复合物即是旁路途径的C3转化酶,其中的Bb片段具有蛋白酶活性,可裂解C3。

极不稳定,可被迅速降解。

血清中的备解素(prop erdin,P因子)可与结合，并使之稳定。

旁路途径C3转化酶水解C3生成C3a和C3b,后者沉积在颗粒表面并与结合形成(或称),该复合物即旁路途径的C5转化酶,其功能与经典途径的C5转化酶类似，能够裂解C5,引起相同的末端效应。

四、补体活化的共同末端效应1．溶膜复合物的形成2．溶膜复合物的效应（溶胞机制）：MAC在胞膜上形成的小孔使得小的可溶性分子、离子以及水分子可以自由透过胞膜,但蛋白质之类的大分子却难以从胞浆中逸出，最终导致胞内渗透压降低,细胞溶解。

此外,末端补体成分插入胞膜，可能使致死量钙离子被动地向胞内弥散,并最终导致细胞死亡。

第三节补体激活的调节一、经典途径的调节1．C1(―)酯酶抑制因子(C1(―)inhibator,C1(―)INH)是相对分子量104kD的高度糖基化的血清糖蛋白，C1(―)INH可和C1r或ClS结合，使Cl r、Cls不能激活成Cl(―)r(―)或Cl(―)s(―)，使其不能裂解C4和C2形成C3转化酶。

当Clr和Cls和抗原抗体复合物结合后，C1(―)INH就释放出来。

C1(―)INH在血清中的浓度比C1高数倍，是目前所知唯一的Clr或Cls抑制剂。

遗传性C1(―)INH缺乏或功能低下时，导致C4．C2无控制活化，产生的C4a使血管道透性增加，患者在外伤、手术或严重应激状态下，发生以急性暂时性水肿为特征的遗传性血管神经性水肿。

2．C4结合蛋白和I型补体受体C4b结合蛋白(C4bP)和I型补体受体(CR1)都能竞争性结合C4b，从而抑制C2b与C4b的结合，阻止C4(―)b(―)2 (―)b(―)形成，并且能使已形成的C4(―)b(―)2(―)b(―)迅速降解。

此外，它还是I因子的配基，促进I因子对C4b的水解。

3．I因子I因子又称C3b灭活因子，能裂解C3b，使其成为无活性的C3bi。

因而使C4(―)b(―)2(―)b(―)和C3(―)b(―)B(―)b(―)不能与与C3b结合形成C5转化酶。

I因子还能裂解C4b，产生C4c和C4d，C4c释放到液相中，C4d仍结合于膜上，但C4d2b无C3转化酶活性。

4.膜辅助蛋白此蛋白存在于白细胞、上皮细胞和成纤维细胞膜上，它是I因子的配基，辅助裂解C3b和C4b，但它不能使c4(―)b(―)2(―)b (―)解离。

5．衰变加速因子该因子是一跨膜糖蛋白，存在于血细胞、内皮细胞和各种粘膜上皮细胞上。

它能与C2竞争结合C4b，阻止C4(―)b(―)2(―)b(―)的形成，并能加速C4(―)b(―)2(―)b(―)的降解；它不同于C4结合蛋白，不是以I因子配基形式发挥作用的。

它能与旁路途径中的B因子竞争结合C3b，并可使Bb从C3(―)b(―)B(―)b(―)中解离出来，导致C3(―)b(―)B(―)b(―)失活。

二、替代途径的调节该途径的调节主要表现在抑制C3转化酶和C5转化酶的生成。

H因于是C3b灭恬因子的促进因子，相对分子量150kD，是单链的可溶性蛋白。

H因子不仅可以促进I因子灭活C3b的速度，也可与B因子竞争结合C3b，还能使C3b从C3(―)b(―)B(―)b(―)中置换出采，从而加速C3 (―)b(―)B(―)b(―)的灭活，阻断C3转化酶生成。

另外CRl和DAF也可竞争结合C3b，或者促进H因子与C3b结合。

I因子裂解C3b产生C3bi，不仅阻断了经典途径，也阻断了旁路途径的C5转化酶的形成。

补体的激活还有正向调节，如在经典途径激活中产生的C3b，可激活替代途径，生成C3(―)b(―)B(―)b(―)和C3(―)b(。