临床诊断性试验研究方法的探讨

中华肝脏病杂志

CHINESE JOURNAL OF HEPATOLOGY

1999年 第7卷 第2期 No.2 Vol.7 1999

临床诊断性试验研究方法的探讨

刘续宝　王家良

疾病的诊断是临床工作的出发点和治疗的前题，诊断性试验是临床医师赖以作出准确诊断的重要工具，因此诊断性试验本身的准确性往往影响疾病诊断的正确与否。诊断性试验不仅限于实验室诊断，也适于影像学诊断和临床诊断。

一、诊断性试验的设计原则

诊断性试验的结果和实际疾病的关系有四个可能的结果如表1。两种正确的诊断结果为当疾病存在时的试验的结果为阳性（异常），或疾病不存在时的试验的结果为阴性（正常）。相反试验的结果则可能发生两种错误的分类结果，即疾病不存在而试验的结果为阳性，或疾病患者的检测结果为阴性。两种正确的结果和两种错误的结果相对比例是评估该试验优劣的基本出发点，因此诊断性试验的设计就是围绕这个出发点进行。

表1　诊断性试验结果与疾病状态的关系

试验结果

疾病状态

有无

阳性真阳性(a)假阳性(b)

阴性假阴性(c)真阴性(d)

1.确定金标准：诊断性试验准确性评价依赖于疾病存在与否的准确性分类，即了解受试者的疾病实际存在情况是诊断性试验评价的前题，而能提供公认的疾病准确分类的诊断标准称为“金标准”（也称为标准诊断），如果金标准选择不恰当，则整个试验的评价即失去了准确性的基础。金标准通常包括病理诊断（组织活检和尸体解剖）、手术探查和发现特殊的影像学诊断，如冠心病诊断采用的冠状动脉造影和尚缺乏特异性诊断方法而采用医学权威机构颁布的综合诊断标准。

有些金标准本身就是操作简单、安全、价廉的诊断，如HIV病毒的抗体检测等，但多数的标准诊断较为复杂，而临床医师和患者对简单、安全的方法较之危险性较大、昂贵、繁琐的诊断（即使其准确性较高）更易接受，至少在开始是这样。因此诊断性试验的重要目的之一就是采用较为简单诊断方法来代替尽管准确性较高、但更为繁琐和危险的诊断方法作出临床诊断，但是须注意，只有在了解了错误分类的可能性和错误分类在可以接受的低水平，这个诊断方法才有临床使用价值。

2.确定样本量：足够的样本量是排除机会的干扰、如实反映诊断性试验准确性的保证，使评价指标如敏感性和特异性能如实反映诊断性试验的特性。通常随样本量的增加，反映试验的评价指标的准确性也增加，仅仅有10个受试对象，观测到的敏感性为

0.75，机会的作用，敏感性可能高到1.00，也可能低至0.45，样本量应至少在30例以上，才能保证结果受机会影响的程度在能接受的范围。

3.选择研究对象：研究对象应为临床病例，包括按照金标准划分研究疾病的疾病和非疾病两类人群。疾病的典型与否与诊断有很大的相关性，典型的病例往往更易出现试验的阳性反应、临床易于诊断，相反非典型病例则难以作出临床诊断、可能试验反应也易出现阴性结果，因此受试病例应包括相当比例的早期、轻型等可能临床非典型的病例；而非疾病人群也应包括相当比例的容易与研究疾病相混淆的其他疾病的病例，这些病例可能存在与研究疾病相同或类似的症状和体征，而单纯临床诊断难以区别、而极易发生误诊，因此这样的包括了这些研究对象的试验结果才可能具有研究疾病的代表性和鉴别诊断价值。

4.试验结果与金标准分类结果比较：对受试对象的诊断结果数据确定参考值、并对数据进行简化，将试验结果分为阳性和阴性，然后将试验结果和金标准分类结果填入四格表进行诊断性试验属性分析如表1，通常包括敏感性、特异性、准确性和似然比等，从而判断试验的精确性。

二、诊断性试验指标的评价

1.敏感性和特异性：敏感性(a/a+c)是疾病人群中阳性试验结果的比例，一个敏感的试验将有较少的漏诊率。特异性(d/b+d)是非疾病人群中在试验中显现阴性结果的比例，特异性的试验较少发生非疾病人群的试验阳性，即误诊率较低。故而诊断性试验提供敏感性和特异性指标是评价试验优劣的基础。理想的诊断性试验是具有高的敏感性和高的特异性，但任何提高敏感性的做法均是以牺牲特异性为代价的，反之依然(图1)。因此在连续变量数据确定正常和异常的临界值有时很矛盾。通常做法是以产生漏诊和误诊之和最小时的数据值确定为临界值，此时的准确性最大，但有时缺乏临床实用性，因此建议临界值的确定应考虑诊断性试验的目的、漏诊或误诊给患者带来的损害程度和患病率的高低等因素，如果漏诊会给患者带来无法挽回的损失，即诊断的目的是减少漏诊率，则应选择有助于提高敏感性的临界点，相反，则应考虑提高特异性的临界点。

2.似然比：是描述诊断性试验特性的另一种方法，反映了特异性和敏感性两个方面的特性。阳性似然比(a/a+c/b/b+d)指试验结果为阳性时受试者患有相应疾病的概率与未患疾病概率的比值（即真阳性率/假阳性率），其强调对一阳性结果真正患病的概率大于未患病概率的倍数。反之，阴性似然比(c/a+c/d/b+d)指试验结果阴性时，受试者患有该疾病的概率与确实无病的概率之比，即患病的概率小于无病概率的倍数（假阴性率/真阴性率）。因此阳性似然比越大或阴性似然比越小，疾病诊断的准确性越高，即阳性结果反映疾病存在的可能性越大，而阴性结果反映无病的可能性越大，尤其适于对多项试验的综合评价。

3.预选值：是试验结果出现时，受试者的患病概率，虽然不能反映试验的准确性，但是临床医师所关心的问题，对实际使用有参考价值。阳性预选值（验后概率，a/a

+b）为试验结果阳性的受试者中的患病率或阳性结果时的一个受试者的患病概率。阴性预选值(d/c+d)为试验结果阴性的受试者中真正无病率或试验结果阴性时的一个受试者的真正无病概率。由于其不但受敏感性和特异性的影响，且也受受试对象中患病率的影响，因此在介绍预选值时，应告之受试者的患病率，在不同层次的医院，应诊患者中患病率存在显著的差异，同一诊断性试验的使用价值也不同，所以是否开展此项检查应考虑不同患病率下的预选值，否则可能造成医疗资源的浪费。

4.ROC曲线和ROC曲线下面积：如果诊断试验的数据为一连续变量，用选择的不同