工艺验证相关知识简介(pdf 14页)
工艺验证培训
工艺验证培训一、工艺验证的定义、范围：1、定义：工艺验证就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够生产出符合欲设标准和质量的产品（FDA关于工艺验证的定义）。
2、验证范围：（1）设计验证：DQ、IQ、OQ、PQ（2）公用工程和辅助装置的确认（3）分析仪器和设备的确认与校正（4）分析方法的验证—我们所欠缺的（5）产品的放大与中试—商业批的10%（6）生产工艺的验证—关键工艺步骤（7）关键部分的相关计算机系统验证（发酵自控、结晶自控计算机系统）（8）接触产品设备的清洁和消毒规程验证（9）有计划的进行产品和工艺的回顾性验证（10）无菌产品相关的无菌验证二、生产设备与设施的确认：1、确认与验证的不同：Qualification—确认：硬件的验证如设施设备的验证；Validation—验证，方法和工艺的验证如工艺验证、杂质分析方法2、验证的四个阶段：生产设备设施的确认（IQ、OQ、PQ）预验证（前瞻性验证或前验证）工艺验证后续评价和确认3、验证步骤：设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ性能确认PQ需要指出的：性能确认并非指所有仪器设备，另外PQ和PV可以一起验证，只是一次验证同时出几组数据。
PQ可以用模拟物料来试，但如果何在一起做的话要用生产物料。
4、设备设施优先验证原则：直接接触产品的设备——关键主要的辅助装置——直接间接接触产品的生产线对产品有潜在污染的设备设施主要的基础辅助装置（水系统、空调系统）5、安装确认适用的范围（1）关键生产设备（2）关键药用辅助设备（3）接触产品的设备或主要输送管道或容器（4）高效过滤器和其他的环境调节系统（5）洁净房间和生产房间6、IQ验证范围（1）设备的描述——包括设备的说明书手册等技术资料存放地（2）操作规程和维修保养要求（3）仪器、指示器和测试仪的校验清单（4）安全性要求（5）清洁/消毒和表面抛光检查7、典型IQ目录(1) IQ的范围和描述(2) 系统的组件清单和描述(3) 软件的兼容性(4) 所需公用设施：(5) 所需过滤器(6) 润滑剂清单(7) 安装检查(8) 设备仪器性能(9) 校验资料8、运行确认OQ单独设备运行确认可以用模拟物料也可以用生产物料应准备好操作和维修的SOP草稿应对厂房和检验设备实施校验9、OQ适用范围（1）生产设备（接触产品的）（2）检验设备（实验室仪器）（3）关键药用辅助设施：水、蒸汽、压缩空气、净化空调系统（4）关键设施、洁净房间和层流罩（5）关键计算机系统关键计算机系统的确认常用PLC系统验证（可编程逻辑控制器），PLC常用于生产设备的过程控制、检验仪器、水系统和空调系统的运行控制。
工艺验证基础知识
回顾性验证: 验证时机:指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件
适用性和可靠性的验证。 作用:以积累的生产、检验和其它有关历史资料为依据，回顾其工艺 条件
是否可证实其控制条件的有效性。 用途:有足够连续合格批次的生产数据，用于有足以进行统计分析的检验结
果，且检验方法已经过验证;有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且 有关于偏差的说明。
选择的原则 ►法规的符合性 ►设备的稳定性及可靠性 ►产品的质量特性 ►控制的准确性 ►质量风险 ►验证的成本
验证的类型 预验证
验证的策略 较佳
同步验证
推荐
回顾性验证
不适用
产品转移 最佳
现有产品 不适用
变更（轻微） 过于严格要求
■ 中间体的过长时间储存; ■产品包装的不合理储存。 ■过滤器的超长时间使用
保证产品安全有效，保护病人生命及健康 符合法律法规的要求 降低质量成本 工艺优化
高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益 员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率 减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回 更高的一次性正确率
验证的目的在于建立工艺的一致性; 验证中的相关工艺参数必须进良好的定义; 验证发现参数偏差后的处理。
➢ 对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行 ➢ 下列内容非常重要
整个工艺分为几个阶段; 每个阶段需要达成哪些目标; 如何对这些目标进行衡量; 有哪些因素会对过程的结果造成影响。
确定验证范围 ►列出所有的产品清单，包括不同的规格 ►列出所有的工艺流程 ►列出所涉及的所有生产设备和介质
有效。 ■举例:以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制; 如果温度过高，将可能导致产品的变性降解
工艺验证培训
工艺验证培训序言验证的提出：美国FDA于1976年颁布了大容量注射剂的cGMP草案，该草案去总结药品质量管理历史经验教训的基础上，第一次提出了“验证”的概念和要求。
它得到了包括制药工业界以内的社会各界的广泛支持，因为制药企业从大容量注射剂的污染事件中清楚的认识到，检验不能确保产品的质量，而验证及对验证过状态的监控，才是他的实施GMP应作的选择，验证的提出及实施，被人们称为GMP的内涵。
三十年来的实践证明，验证是确保生产工艺过程稳定可靠的科学手段；通过验证，企业可以减少废品和降低质量成本，获取更好的经济效益，它为药品质量提供了可靠的保证，因而又带来了良好的社会效益。
验证是GMP的重要组成部分，是GMP发展史上新的里程碑，是药品质量管理治本的必要基础。
验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。
在我国实施GMP的发展史上，在具有法律地位的GMP之中，首次将“验证”专列一章的是1998年版的GMP。
这充分说明国家药品监督管理部门对实施GMP及验证工作的重视。
当然，在1992年版的GMP实施指南中也将“验证管理”单列了一章。
验证是检验GMP实施的一面镜子。
实施验证对保证药品质量具有重要的意义，它从法制化、科学化的药品管理上，确保了GMP原则的体现。
编制验证管理文件应以国家法定的GMP为基点，结合制药企业的实际，结合GMP培训工作，群策群力，一步一个脚印地做好GMP规定的验证工作，以确保药品质量完美无缺陷地形成。
第一节、工艺验证相关概述（一）目的工艺验证目的保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最后得到符合质量标准的药品。
即通过验证,证明被验证的产品工艺处于“受控状态”1、在新药开发方面从新产品研究开发阶段开始，确定新产品的规格和起始原料，以及确定工艺条件必须能生产出预期规定质量要求的产品，就要实施预验证（prospective validation）。
工艺验证资料
㈠厂房验证 适应工艺流程的厂房布局； 适应生产规模的空间和面积； 适应制药卫生的生产环境； 适应剂型要求的洁净度级别及 其 控制参数等。
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㈡设施验证
空气净化系统、工艺用水系 统、除尘系统等须符合设计 要求； 水、电、气、汽、冷等公用 工程系统满足工艺要求。
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㈢设备验证 设计、选型适应产品加工，满 足工艺批量要求； 安装、运行达到规定的各项技 术指标； 性能确认能符合各项工艺参数 要求。
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㈧计算机系统验证：
证实计算机系统能按设计程序持续、
可靠、重现的运行。
1，内容
计算机验证常用于工艺、质检、在线 清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生 产、检验数据控制，数额平衡等。
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2，程序
〈1〉确认阶段
1）预确认： 系统定义---确定整个系统的流程； 系统设计---编制功能需求内容； 软件设计--- 软件系统的开发和管理。 2）安装、运行确认： 确认硬件安装符合技术要求； 证实系统或各部件在规定范围内运行的正 确性
擦拭法
10 ppm×A×E×C/D 0.001 ×F×A/G×C/D 洗液法在某一波长处测定吸收度 A<0.05abs ×E 30
2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
3, 其他 如pH值、澄清度、定性等
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㈥检验方法验证：
为确保检验方法的准确、可靠进行 的验证。
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“最差条件试验”
指导致失败几率比正常工艺
指以 控制指标的上下限为工艺 条件的试验。
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（三） 验证与确认
验证：证明任何程序、生产过程、设备、
工艺验证培训
工艺验证培训工艺验证是指通过系统性的、科学的手段，来验证和确认产品或工艺过程的稳定性和一致性，以确保产品符合预期的质量要求。
在现代制造业中，工艺验证是一个非常重要的环节，它能够帮助企业提前预防和解决可能存在的问题，从而提高产品质量和生产效率。
为了帮助员工更好地理解和掌握工艺验证的相关知识和技能，企业通常会组织工艺验证培训。
以下是一份针对工艺验证的培训内容：1. 工艺验证的基本概念：介绍工艺验证的定义、目的、重要性以及应用范围。
讲解工艺验证与其他质量管理工具和方法的关系，如质量控制、质量保证等。
2. 工艺验证的基本步骤：介绍工艺验证的一般步骤和流程，包括确定验证目标、制定验证计划、实施验证实验、分析验证结果和制定改进措施等。
3. 工艺验证的技术要点：讲解工艺验证中需要注意的技术要点，如样本选择、实验设计、数据分析和结果解释等。
介绍常用的统计方法和工具，如假设检验、方差分析、回归分析等。
4. 工艺验证的常见问题与解决方法：讲解工艺验证中常见的问题和挑战，如样本数量和选择、实验条件的控制、数据分析和结果解释的误区等。
给出解决这些问题的实用方法和技巧。
5. 实践案例分析：结合实际工艺验证案例，讲解如何应用工艺验证的方法和工具，以及如何解决实际中遇到的问题。
引导员工思考和分析实际问题，并提出改进的建议。
通过这样的培训，员工可以系统地学习工艺验证的理论知识和实践技能，提高自己在工艺验证方面的能力和水平。
同时，培训还可以促进员工之间的交流和学习，提升团队的整体素质和能力。
总之，工艺验证培训对于企业来说是非常重要的，它可以帮助企业提高产品质量和生产效率，降低不良率和成本，提升竞争力。
因此，企业应该重视工艺验证培训的组织和实施，并不断完善培训内容和方法，以适应市场和技术的变化。
工艺验证是现代制造中的一项关键工作，它以科学的方法来验证和确认产品或工艺过程的稳定性和一致性，以确保产品符合预期的质量要求。
在工艺验证培训中，除了介绍工艺验证的基本概念和步骤外，还包括了工艺验证的技术要点、常见问题与解决方法以及实践案例分析等内容。
工艺验证相关知识简介
工艺验证相关知识简介工艺验证是一种确保产品质量的过程，在生产过程中进行。
它涉及验证制造过程是否能够按照设定的规范和要求生产出合格的产品。
工艺验证通常包括以下几个方面的内容：1. 产品参数验证：验证产品参数是否满足设计要求。
这可以通过检测产品的物理、化学或其他特性来完成。
2. 工艺参数验证：验证制造过程中的各项工艺参数是否合适。
这可能涉及到制造设备的操作参数、环境条件、原材料的使用等。
3. 准确性验证：验证测量方法是否准确。
例如，检查测量设备的准确性以及操作员的技能。
工艺验证的目的是确保制造过程的稳定性和一致性。
通过验证工艺参数和产品参数，可以确定制造过程是否能够可靠地生产出符合规范和要求的产品。
这有助于预防和控制生产过程中的变异并提高产品质量。
工艺验证对于生产过程的改进和优化至关重要。
通过验证工艺参数，可以确定哪些参数对产品质量有重要影响。
这有助于生产人员了解制造过程中关键因素的作用，进而采取相应的措施来优化和改进工艺。
工艺验证还有助于确保产品的安全和合规性。
特别是在涉及到食品、药品和医疗器械等领域，工艺验证是确保产品质量和安全性的必要过程。
通过验证准确性和合规性，可以确保产品符合相关法规和标准的要求。
总之，工艺验证是一项为确保产品质量和合规性而进行的重要过程。
它涉及验证产品和工艺参数的准确性和合适性，以确保生产过程的稳定性和一致性。
通过工艺验证，可以优化和改进制造过程，提高产品质量和安全性。
工艺验证是为了确保产品质量和合规性而进行的一项重要过程。
在各个行业和领域中都存在工艺验证的需求，如制药、化工、食品、医疗器械等。
下面将进一步探讨工艺验证的重要性、步骤和方法。
工艺验证的重要性不言而喻。
在制造过程中，工艺参数的合理控制和产品参数的准确测量对于产品质量和性能的稳定性有着重要影响。
通过工艺验证，可以确定制造过程中哪些参数对产品质量具有重要影响，从而在生产中加以控制和优化。
此外，工艺验证还可以帮助生产人员了解产品的变异原因，并采取相应措施进行改进，以提高产品质量和生产效率。
(最新整理)工艺验证
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验证
验证过程的定案
需要最终报告 总结和参考方案和结果 要求结论: “这个过程是否有效” 最终报告应该被以下审阅和通过
– 验证小组 – “被授权的人”
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一般离心后每机湿料至少取一个样品，测定 色谱纯度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等 项目，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有 机杂质、无机杂质等达到要求。
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干燥过程的验证
通过相同位置的多次取样，测定干燥 失重，用干燥失重数据来确定最佳干 燥时间范围
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混合时间及混合均匀性的验证
（尤其是增加的特定 项目）
10、验证方案可以采取多种形式： ——按实际情况设计验证方案
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工艺验证应考虑：
工艺的生产能力 产品均一性/均匀性 产品纯度 产品质量 可以适当分组（按产品、工艺、
设备的最差情况分类，以减少工 作负荷）
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工艺验证方案应具有下列要素
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工艺验证的前题条件
1. 空气净化系统、水系统、公用工程系统已经过 验证合格；
2. 生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行 确认
3. 检验方法已通过验证 4. 原辅料、内包装材料、外包装材料供应商已经
过质量审计 5. 人员已经过相关的培训 6. 标准规程和操作过程（“工艺”）已建立
a） 工艺概述 b） 研究概述 c） 所用的具体设备/设施（包括测量仪、监测仪/记
录设备）及其校验状态 d）需监测的变量 e）使用的物料－何时何地、如何使用及使用多少 f） 产品的生产特性/需监测的方面及检测方法 g） 可接受限度 h） 时间表 i） 人员职责
第9讲_第1部分_工艺验证
• 回顾性验证： 以一定数量历史数据的统计分析为基础，旨在证实正
常生产的工艺条件适用性的验证 适用于已经积累批生产、检验和控制数据的已上市产 品的工艺验证 要求生产过程符合GMP要求，批记录中有明确的工艺 条件 一般不需要预先制定验证方案，但需要有完整的生产 和质量控制计划便于数据的收集
生产工艺验证
• 验证：证明任何操作规程或方法、生产工 艺或系统能达到预期效果的一系列活动。 • 工艺验证定义 收集并评估从工艺设计阶段贯穿整个 生产的数据，用这些数据来确立科学依据， 证明该工艺能够始终如一地生产出优质产 品。工艺验证涉及到了在产品生命周期及 生产中所发生的一系列活动。 工艺设计≠工艺验证
工艺验证常见问题
• • • • 工艺验证与厂房设备验证时间上存在逻辑错误 验证过程中使用的记录表格与验证方案规定的不一致 未按照再验证周期进行再验证 再验证时未对关键因素是否发生变更进行确认，验证流于 形式 • 回顾性验证数据批次量不够，选择的批次不具有代表性 • 对验证结果未进行汇总统计分析 • 验证文件内容不全，缺少验证实施记录。 缺陷展示.doc 工艺验证方案实例.pdf
工艺验证流程
• 工艺验证前确认
厂房、设施、设备确认及分析方法验证均已完成 仪器仪表的校验已完成 与生产操作、检验相关的所有文件均已建立 人员培训已完成 生产环境、设备符合生产要求 物料与审计批准一致
• 工艺验证实施
按照验证方案实施，当发生变化时，应提交验证小组进行 评估审核批准后方可执行
工艺证的4种类型
• 前验证：
在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的 验证 适用于新产品 适用于产品生产过程发生可能影响产品特性的变更时 的验证。
工艺验证资料范文
工艺验证资料范文
涵盖工艺验证的所有要点
工艺验证
一、目的
1.确定药品制造过程的基础稳定性，以便确保药品质量的可控性和可靠性；
2.确保各参数的操作范围能满足质量要求，指导生产操作，并确定产品质量；
3.控制制药过程的变异性，维持工艺稳定性；
4.及早发现工艺存在的不良特性，并制定相应的改善措施。
二、工艺确认
1.确定设备参数操作范围；
2.确定原料及添加物质和其他物料的均匀性、稳定性和有效性；
3.确定生产工艺过程及其参数；
4.确定设备清洗和消毒方案；
5.确定药品的其他特性，如粒度、湿度、pH等。
三、工艺验证
1.验证机器及设备是否能适应定位技术条件，是否能满足杂质控制和生产技术要求；
2.验证原料、添加剂和其他物料的有效性和稳定性；
3.验证生产过程的有效性和可控性（如：反应时间、温度、湿度、搅拌时间、黏度、压力、流量、混合时间、混合方式等）；
4.验证清洗和消毒方案的有效性：
5.验证药品的其他性质是否满足要求，如：粒度、湿度、pH值等；
6.验证药品的稳定性和变异性：
7.验证改进措施的有效性：。
工艺验证
清洗方法包括清洗程序、频次、时间、 器具、所用洗涤剂与清洗剂以及验 证时的取样方法、测试方法与评价 方法等。
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清洗验证效果评价方法：
《一》取样方法：
1，洗液法----取清洗后最终淋洗水， 定容后作为被检样品。
2，擦拭法----常用清洁面签擦拭指 定区域的一定面积，定容后作为被 检样品。
工艺条件达到预定要求； （2）合格产品----经检验符合规定要
求。
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㈢ 回顾性验证：指以历史数据的统计 分析为基础，证实工艺适用性的验证。
条件: 1、历史资料较完整、健全； 2、有以数值表示的检测结果；
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3、产品质量数据能反映出相应的工 艺条件。
4、生产较稳定，工序处于受控状 态。
“同步验证”，“回顾性验证”通常 用于非无菌药品生产的工艺验证。
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回顾性验证步骤：
(1)确定验证对象 (2)确定历史资料 (3)按规定收集数据 (4)数据记录、整理 (5)数理统计分析 (6)判断总结 (7)结论批准 (8)提供信息改正、提高
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㈣再验证：指经过验证的工艺生产一
定周期后进行的验证。 条件：
1、关键工艺生产一定周期后； 2、工艺改变后； 3、批次量发生数量级变更； 4、趋势分析中发现有系统性偏差； 5、法规要求或体系认为需要再验证
等。
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三、工艺验证的相关内容
工艺验证必须在以下相关内容验 证的基础上进行，排除其它影响因 素后的工艺验证结论才真实，可靠。
㈡同步验证 指该工艺运行的同时进
行的验证。
1，条件： （1）各环节生产操作的工序能力较充 分；
工艺验证
2，确定用于检验方法的有效性， 才能证明产品合格的有效性；
3，确定规格标准改变的控制程序。
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㈧计算机系统验证：
证实计算机系统能按设计程序持续、
可靠、重现的运行。 1，内容
计算机验证常用于工艺、质检、在线 清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生 产、检验数据控制，数额平衡等。
验证时可做“最差条件试验”和 “极限试验”。
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“最差条件试验”
指导致失败几率比正常工艺条 件高得多的工艺条件。
“极限试验”
指以 控制指标的上下限为工艺 条件的试验。
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（三） 验证与确认
验证：证明任何程序、生产过程、设备、
物料、活动或系统确实能达到预期结果有 文件证明的一系列活动。
——《规范》附则
（ 对象、目的、过程、体现方式）
确认： 通过检查和提供客观证据，表明
一些针对某一特定预期用途的要求已经满
足的认可。
——ISO 8402
验证：通过检查和提供客观证据，表明 规定的要求已经满足的认可。
——ISO 8402
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验证与认证：
认证 “第三方依据程序，对产品、过 程或服务，符合规定的要求，给的书面 保证 。”
工艺验证
阮正帼
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一、概述
（一）目的：工艺验证的目的是证 实某一工艺过程确实能稳定地生产 出符合预定规格及质量标准的产品
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产品质量保证目标：
1、产品的设计和生产应符合优质、安全和 有效的原则；
2、产品质量应产生在药品生产全过程中； 3、生产工艺中的每一环节都能得到控制。
工艺验证是确保质量目标的关键要素。
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㈣再验证：指经过验证的工艺生产一
工艺验证资料范文
工艺验证资料范文工艺验证是指通过试验、检验和评估的方法，证明生产过程中所采用的工艺方案是否能够满足产品质量要求的一项重要工作。
工艺验证的主要目的是为了确保生产过程的稳定性、可重复性和可靠性，以及产品的质量安全。
1.工艺流程：详细描述生产过程中的每个步骤，包括原材料的选择、加工、装配和包装等，以及各个步骤之间的关联关系。
工艺流程应该符合产品的设计要求，并能够保证产品的一致性和稳定性。
2.工艺参数：对于每个工艺步骤，需要确定关键工艺参数和操作条件，例如温度、湿度、压力、速度等。
这些参数和条件应该在工艺验证中得到验证，并确定其对产品质量的影响程度。
3.设备和工具验证：验证生产过程中所使用的设备和工具是否满足产品质量要求。
包括设备的校准和检验记录，以及工具的合格证书和维护记录等。
此外，还需要验证设备和工具的使用方法是否正确，以及操作人员是否经过培训和合格认证。
4.原材料验证：对于生产过程中所使用的原材料，需要验证其质量和性能是否符合产品的设计要求。
包括原材料的检验记录、供应商评估报告和持续监控措施等。
5.过程控制验证：验证生产过程中所采用的控制措施是否有效，以确保产品质量的稳定性和一致性。
包括工艺参数的监控记录、过程控制图的维护和分析结果等。
6.检验和测试验证：对生产过程中的关键环节和关键产品进行检验和测试，验证产品是否符合设计要求。
包括检验和测试方法的有效性验证、检验记录和测试结果等。
7.风险评估和控制措施验证：通过风险评估的方法，对生产过程中存在的潜在风险进行评估，并提出相应的控制措施。
工艺验证需要验证这些控制措施是否有效，并对其进行持续监控和改进。
总之，工艺验证资料是确保生产过程的稳定性和产品质量的重要依据。
只有通过全面、准确和有效的工艺验证，才能够保证产品的质量和安全，提高生产效率和竞争力。
工艺验证-
预验证是首选的方法，但有例外
人员培目
如中间体质量不稳定应进行相应的评估来确定适当长度的允许停留时间。 无相变的步骤：过滤、离心等
工艺验证程序和验证方案已经批准 验证项目组一般由研发、生产、QA、QC 等相关技术或管理人员组成。
同步验证是前验证的一个特殊形式，在同步验 证中生产的一批或几批产品，在广泛测试的基 础上，可以在全部验证完成之前放行。
回顾性验证
某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系 统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没 有明显的影响，此时就可以进行回顾性验证。
回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详 细的生产信息，这是回顾性验证的基础。对于 不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调 查。
关键工艺步骤不仅包括最终原料药的结晶步骤， 还包括以下一些中间体： 引入一个重要的分子结构 产品中引入一些关键性杂质 从产品中除去一些关键性杂质
工艺验证内容------“关键工艺参数”
关键工艺参数：凡是对工艺安全及其重复性或 者对产品质量直接造成影响的参数。
可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参 数”，可能包括如下几个方面：温度、压力 （真空）、重量、质量、体积、程度、浓度、 pH 值 、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴 加速度、加热或冷却速率、搅拌转速或其效果 （对多相体系重要）等。
内容提要
工艺验证目的 工艺验证范围 验证方法 工艺验证前的准备 关键工艺步骤 关键工艺参数 附加研究 可接受标准 验证方案的内容（示例） 偏差和变更 再验证
工艺验证目的
在于证明各个化学单元反应，工艺条件以及操 作是否适合该产品的常规生产，并证明在使用 规定的原辅料及设备的条件下，能始终生产出 符合预定质量标准要求的产品，且具有良好的 重现性和可靠性。
工艺验证
3、确定生产方法或进行工艺优化；
4、当出现生产偏差时，验证数据可以作为分析和评估依 据； 5、提高收率，增加产值
工艺验证概念
二、合格的工艺验证具备三个基本要素
1、有文件依据：生活批记录（BPR）、各种试验记录、资
料集检验结果。
2、恒定性/结果重复性； 3、达到预定的质量标准：中间体检测结果、最终产品检 验结果符合其质量标准等。
2、液体制剂（配制条件、搅拌速度、时间、分装、
密封等）
3、注射剂（设施灭菌、配制、除菌过滤、无菌灌
装、冷冻干燥或灭菌效果、生产时限等）
4、膏剂（搅拌、均质、分装、密封等）
5、原料药（各步合成反应、精制、烘干、包装等）
工艺验证实施
一、验证组员 由以下人员组成的验证组进行 1、工艺研发人员 2、生产部 3、专职验证人员 4、QA/QC 5、相关的技术人员和专家
必须的文件
工艺验证正文 1、具体的批量和批次
2、每个子生产过程关键验证计划、试验方法、合格标准 和结果
参考文献 附件
工艺验证实施
三、验证方案 验证方案之：风险因素、评估和控制 要根据不同工艺过程具体分析。例如批量变化可能带来的 风险 1、混合均匀性 2、温度均匀性 3、水分含量 4、生产时限延长，如干燥、加热冷却、溶解、过滤、灌 装时间等 5、产品取样均匀性 6、微生物污染影响 7、产品稳定性，如产生降解或溶液色泽变化
1、考察产品各个工序的工艺参数；
2、中间过程的检测；
3、评估最终产品检验结果；
4、进行稳定性试验； 5、有关文件收集、数据汇总评价； 6、编写验证方案、报告。
工艺验证概念
工艺验证
所有关键过程的文件记录
关键数据如数量的计算等 对于关键的工序要有足够的详细说明以保证工艺过
程严格地重现
工艺验证
批生产记录的评审
比较典型的批记录差错：
设定点的单一数据
原材料的供应商及改变未经过确认
正确的条件：
所有的设定包括一个范围或允许的公差
对于供应商及原材料的质量标准必须经过验证确认
计量器具的检验和记录
批生产记录评审 SOP的评审/培训记录
工艺验证
性能确认活动流程图
初试的验证方案 验证方案的确认
确定的验证方案
验证实施及报告
工艺验证
IQ/OQ状态的确认
在说明工艺过程及生产前，必须确认工艺过程
所使用的设备的操作满足工艺参数要求
用工艺过程中使用的设备清单确认安装和操作
确认合格
工艺验证
工艺验证
对生产设备来讲，与设备的 性能确认概要组成
验证总体系统 性能确认（工艺验证） PQ或PV 安装和操作确认
IQ/OQ
工艺验证
验证全过程
制定工艺过程 公用设施/附属设备确认
安装确认/操作确认 结果 通过 性能确认 结果 失败
工艺过 程 制定或 修改
失败原 因 分析
工艺验证
工艺指标的的确认
确定所有关键中间产品和成品的质量标准 确定在整个过程过程及最终产品取样要求 和检验方法
采用此确认能够使得关键产品在工艺过程 中的严格管理和放行
重要的工艺过程质量标准可采用比对的方 法
工艺验证
选择关键的工艺参数
使用已复核的批生产记录,保证所有的设 定点与在流程内的各种工艺参数,确定关键的工艺参数
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产品开发-工艺开发
定义产品
设计工艺
开发
开发工艺
优化工艺 放大
技术转移与 工艺验证
商业化 2
概述
——FDA 工艺验证一般原则与惯例（指南草案）
该指南将工艺验证活动与产品生命周期 概念以及现有 FDA 指南 进行了协调 。
生命周期概念将产品与工艺开发、商业 生产工艺的确认以及保持工艺在日常商 业生产中处于受控状态连结在一起。
工艺性能和产品质量监控体系应：
(1) 应用质量风险管理以建立控制策略，可以包 括原料药及药用物质和组份相关参数与属性，设 施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准， 及监控和控制的相关方法与频率。控制策略 应促 进及时反馈/前馈及适宜的纠正措施和预防措施；
(2) 提供控制策略中所确定参数与属性的衡量与 分析工具，比如数据管理和统计工具；工艺性能Fra bibliotek工艺验证
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工艺验证是工艺性能与 产品质量风险控制的重 要保证！
工艺验证是风险控制的关键
厂房及设备验证 公用系统验证
工艺验证
7
* 检验方法验证
清洁验证
8
资料来源：
工艺验证定义
工艺验证（Precess Validation）
欧盟GMP附录15 为证明工艺在设定的参数范 围内能有效稳定的运行并生产出符合预定质量 标准和质量特性药品的验证活动。
11
FDA工艺验证 一般原则与实践（草案） 从某工艺商业化销售给消费者使用前的
任何一批，生产企业应该已经获得对该 生 产工艺性能的高度保证。 这些保证应该从产品小试、中试和/或大 生产 研究的客观信息和数据中得到。
12
药品生命周期不同阶段目的 与质量管理要素
药物研发 技术转移
生产 产品终止
事件 败
性 度 率 级别 接受
产品不 工艺未经验 高 低 高 高 稳定 证
产品不 原生产工艺 高 中 高 高 稳定 存在重大缺
陷
产品不 生产条件无 高 中 高 高 稳定 法持续稳定
不可 接受
不可 接受
不可 接受
4
生产工艺不稳定的风险事件评估
不期望 事件
产品不 稳定
原因/风险 失败
工艺未经验 证
严重 性
高
检测 度
低
发生 风险 率 级别
高高
风险 接受
不可 接受
改进措施
立即实施 工艺验证
产品不 原生产工艺 高 中 高 高 稳定 存在重大缺
陷
不可 变更生产 接受 工艺并实
施验证
产品不 生产条件无 高 中 高 高 稳定 法持续稳定
不可 对生产条 接受 件进行定
期验证
5
工艺验证-工艺性能-产品质量
产品质量
？
工艺验证
陈晓诗
主要内容
验证与产品可靠性 工艺设计 技术转移与工艺验证 变更与验证
案例分析
2
验证与产品可靠性
基于科学的判断 商业批生产
药品
中试放大
技术转
工艺 研究
中试 小试放大
移工艺
验证
可
靠
的基 本流 程
工艺优化 小试
性
实验室研究
？
工艺筛选
处方筛选
3
生产工艺不稳定的风险事件
不期望 原因/风险失 严重 检测 发生 风险 风险
我国GMP(征求意见二稿)：工艺验证（Process Validation或PV）应证明一个生产工艺在规定的 工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用 途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标 准的产品 。
9
Q10 工艺性能和产品质量的持续改进 （一）
制药企业应规划和执行工艺性能和产品质量 监控体系以确保控制状态得到了维持
生产终止
一旦生产终 止，如稳定 性研究等监 控应继续以 完成该研 究。应根据 区域法规要 求继续执行 已销售产品 的相关措 施。
15
验证-工艺性能-质量控制体系
良好质量 控制体系
组织管理 设备/设施 工艺验证 物料控制 人员管理
……
良好工艺性能
16
良好工艺性能源自于……
药物研发 生产
验证状态的确认 验证状态的持续 保持 工艺技术的更新
(3) 分析控制策略中所确定参数与属性以证实后
续操作受控；
10
Q10 工艺性能和产品质量的持续改进 （二）
(4) 确定影响工艺性能和产品质量的变量，持 续改进活动会减少或控制这些变量；
(5) 包括产品质量的内外部反馈，如投诉，产 品否决，不合格，召回，偏差，审计和官方检 查与 发现。
(6) 提供知识以增强工艺理解，丰富设计空间 (如建立的话)，并实现工艺验证的创新方法 。
14
工艺性能和产品质量监控在整个产品 生命周期内的应用
开发
整个开发过 程所做的 质量风险 管理和监 控能被用 于建立生 产的控制 策略
技术转移
工艺放大活动 的监控能为 工艺性能和 为成功整合 到生产中去 提供初步的 指示。转移 和工艺放大 活动的监控 能被用于进 一步开发控 制策略。
生产
应运用良好 的工艺性 能和产品 质量监控 体系来确 保性能受 控并确定 改进领 域。
质量，能获得适宜的工艺性能，控制系列是合适的，确定改 定机会，且知识能持续拓展。
产品终止活动的目标是有效地管理产品生命周期的最后
阶段。
13
工艺性能和产品质量监控体系
Q10 质量管理体系
3.2 制药质量管理体系要素 制药企业应规划和执行工艺性能和产品质量
监控体系以确保控制状态得到了维持。有效 的监控体系保证了持续性工艺性能和控制， 以满足产品质量和确定持续改进的范畴。
本指南可提升现代生产的原则、工艺改 进和创新，形成完善的科学。
21
工艺验证涉及到了在产品生命周期及 生产中所发生的一系列活动
与产品生产周期概念和ICH Q8, Q9, 和 Q10相一致的工艺验证活动
药物开发活动的目标是设计产品及其生产工 艺以持续提供预期的性能和满足患者，保健 专家，药 政机构和内部客户的需求
技术转移活动的目标是将产品和工艺知识在生产厂区内 或之间从开发转移到生产以达到产品实 现。这种知识 是生产工艺，控制战略，工艺验证方法和持续改进的基 础。
生产活动的目标包括达到产品实现，建立和维持控制状态及 促进持续改进。制药质量体系应确保 能经常达到理想的产品
技术转移
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验证-工艺性能-质量控制体系
验证状态的确认 验证状态的持续保 工艺性能的优化与
持
革新
技术转移
已上市产品生产 偏差、变更与控制
（风险控制）
PAT
质量回顾/审核 技术进步
新产品上市生产 风险评估
法规要求
偏差、变更与控制 质量改进
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第二部分 工艺设计与工艺验证
更新我们的现行的验证思路 ——工艺验证需受控于上市前许可