曾红科重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗[1__]-专业PPT文档
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Europe (74 sites), the Middle East (2 sites), and North America (12 sites)
标本来源:身体各个部位(e.g., blood, normally sterile body
fluids, deep tissue, genital tract, gastrointestinal tract, respiratory tract, skin, and soft tissue)
真菌感染相关概念
真菌致病的表现形式：机会性感染、侵袭性感染、 真菌性变态反应、真菌中毒及真菌致癌
浅部真菌感染：表皮、毛发和甲床 深部真菌感染：内脏、皮下组织、皮肤角质层以
下和粘膜 相关名词：侵袭（蚀）性真菌感染；播散性真菌
感染；系统性真菌感染；深部真菌病
三、 IFI定义
IFI系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长 繁殖引致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的 病理改变及病理生理过程。
双相型真菌(dimorphic fungus)——同一真菌在不同环境条件下， 生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变 更。大多数病原性真菌 —如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等
真菌的分类－按致病性
病原性真菌（地方性真菌）
• 组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、 孢子丝菌、足癣菌
对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量 培养菌落计数>15CFU,或定量培养菌落计数＞102 CFU，且与外周血 培养为同一致病菌，并除外其它部位的感染可确诊。
（二）临床诊断IFI
一项宿主因素
+
一项主要或两项 次要临床特征
+
一项微生物学 标准
（三）拟诊IFI
一项宿主因素
一项主要或两项 次要临床特征
在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位
Rentz AM, Halpern MT, Bowden R. The impact of candidemia on length of hospital stay, outcome, and overall cost of illness. Clin Infect Dis. 1998; 27: 781-8.
+ + + 宿主
因素
临床
微生物学
组织
特征
检查
病理学
（一）确诊IFI
1、深部组织感染 正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组
织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器 官中发现真菌感染的微生物学证据（镜检/培养或特殊染色）。 2、真菌血症
血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的 临床症状和体征。 3、导管相关性真菌血症
对于重症患者IFI的定义尚无统一定论，危险（宿 主）因素，临床特征以及微生物检查构成了此定 义的基础。
四、重症患者IFI的诊断
重症患者IFI的诊断分3个级别
确诊IFI
临床诊断 IFI
拟诊IFI
四、重症患者IFI的诊断
IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学 检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的 “金标准”。
与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完 整性的破坏
ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用， 较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正 常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真 菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液
2007年全院前十位病原菌比例
29%
23%
4%
9%
4% 4% 4% 5% 5% 6% 7%
白色念珠菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 光滑球拟酵母 鲍曼不动杆菌 酵母菌属 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 溶血葡萄球菌 其它
一、重症患者IFI的流行病学
（二） ICU患者IFI的重要病原菌
病原菌主要包括念珠菌和曲霉 仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌 (占
真菌在生物界的地位
—五界系统学说
原核类——原核生物界（细菌，蓝藻）（Kingdom Monera）
生物
单胞——原生生物界（Kingdom Protista）
真核类
植物界（Kingdom Plantae） 粘菌门（Myxomycota）
多胞 真菌界（Kingdom Fungi）
鞭毛菌亚门
动物界（Kingdom Animalia）
40%～60%) 近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的
5.9%～12% 另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属
的感染率也有所增加
* ARTEMIS DISK Surveillance program
主持: University of Iowa College of Medicine,USA 39国家127中心:Asia (23 sites), Latin America (16 sites),
菌种 白念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌
97－98 69.77 10.46 4.38 4.03 1.57 0.47 0.49
1999 66.87 9.33 5.09 4.68 2.09 0.77 0.45
2000 66.02 9.22 6.99 5.39 3.12 0.73 0.51
曾红科重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗[1__]
Module und Variations_E
一、重症患者IFI的流行病学
（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率
约占医院获得性感染的8～15% 在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位 器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40% 艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90% IFI的发病率仍有明显升高的趋势
是免疫功能抑制患者死亡的主要原因
曲霉菌感染在院内感染中ICU占第二位，死亡率高！
Epidemiology of Invasive Aspergillosis Prospective Survey in France (1994-1999)
621病例 确诊 (n=115) 拟诊(n=506)
血液病房 63%
+
或
一项微生物学 标准
（四）诊断IFI的参照标准
真菌 酵母菌 双相真菌 霉菌 皮肤癣菌
念珠菌 隐球菌 毛孢子菌
白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌
组织胞浆菌 芽生菌 孢子丝菌 球孢子菌
曲霉 镰刀菌 结合菌
黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构巢曲霉 土曲霉
发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌
真菌有哪些特性？
喜温暖潮湿 不耐高温,耐低温 紫外线和X线难以杀灭 对化学药物敏感(2.5%碘酊、来苏儿、甲醛等)
ICU患者IFI的高危因素主要包括
ICU患者病情危重且复杂 侵入性监测和治疗手段的广泛应用 应用广谱抗菌药物 常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病 皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用 器官移植广泛开展 肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下 ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时
fluconazole :1997 .7.~ 2003.12. Candida spp(念珠菌)共 134,715株,非念珠菌真菌6,052株
药敏方法: CLSI (M44-A版)
J Clin Microbiol 2005,43(12):5848
1997－2003年临床分离念珠菌及其他酵母菌 140767株菌种分布(%)*
真菌与人类的关系如何？
种类繁多（20万种以上） 分布广泛 绝大多数不致病 不少对人类有益
（工业、农业、医药、日常生活等） 仅少数具有致病性，多为条件致病
致病真菌
自然界中真菌超过100 000种 致病者约300种，其中仅少数为常见致病菌 类真菌：放线菌、奴卡菌、卡氏肺孢子虫等
常见致病真菌
真菌的结构
乙酰辅酶A
细胞核
角鲨烯
羊毛甾醇
麦角固醇
K+
Mg 2+
细胞壁 细胞膜
真菌分类－按培养形态
霉菌(mold)——组织内、培养基中均呈菌丝型生长 —如曲霉属、毛霉属
酵母菌(yeasts)——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌。在组织 和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝。 —如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵 母属
接合菌亚门
真菌门 子囊菌亚门
担子菌亚门
半知菌亚门
真菌既非动物，也非植物
什么是真菌？
真菌(fungus,fungi)是一种真核微生物，属于独立的 真菌界
具有真正的细胞核和细胞器，无叶绿素，无根、茎、 叶之分
以吸收为营养方式（寄生或腐生） 具有有性和无性繁殖 真菌的形态结构为菌丝及孢子 细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan)
间延长
体内留置导管
中心静脉插管、TPN 气管插管、气管切开、机械通气 放置尿管、 胃管 引流管
放置导管：治病还是致病？
破坏皮肤屏障的保护作用 损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会 营养液输入会促进念珠菌生长 几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌
引起
二、IFI常见病原真菌的特点
NEMIS研究证明 在ICU非白念感染比例甚至已经超过白念
近平滑念珠 菌 7%
未鉴定种属 的念珠菌 2%
热带念珠菌 19%
白色念珠菌 48%
光滑念珠菌 24%
NEMIS调研了7家SICU，4276 病人 — 念珠菌血行感染比例调研结果:白念48％，非白念52％
Ref：Clinical Infectious Diseases 1999；29：253－8
我院06、07年临床病原菌分布比例(%)
60
49.46
50
38.55
40
28.86
30
23.12
20
38.33 21.68
10
0
GM-
GM+
FUN
06年(N=3805) 07年(N=4939)
2006年全院前十位病原菌比例
13%
31%
12%
4% 4% 4% 4%
6%
8% 6% 8%
白色念珠菌 大肠埃希氏菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞 金黄色葡萄球菌 溶血葡萄球菌 嗜麦芽窄食寡养单胞菌 胞曼不动杆菌 粪肠球菌 表皮葡萄球菌 其它
一、重症患者IFI的流行病学
（三） ICU患者IFI的病死率
病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者 侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，而念珠菌血
症的粗病死率甚至高达40%～75% 其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念
等其它念珠菌 尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，
ICU 15％
6％ 免疫科 4％ 感染疾病 12％
其它科室
Case Fatality Rate
Crude Mortality for Invasive Aspergillosis
120% 100%
86% 80%
80%
40%
0%
Overall
ICU mortality Pats with malignancy
ICU mortality Pats without
malignancy
Adapted from Cornet M et al.
Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170: 621
一、重症患者IFI的流行病学
（四） ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素
在ICU中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治 疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者， 这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关
• 致病性强 • 地域分布：组织胞浆菌病—美国中部，我国中、东部正常人组织胞浆菌感染
率约为8.9%～15.1%* ；副球孢子菌病—限于拉丁美州
• 呈双相型
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 条件致病性真菌
• 曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隐球菌等 • 无明显地域分布
China. CMJ 2001;114(7):743-746
真菌分类－临床习惯
2001 2002 2 62.99 58.51 5 10.73 10.18 1 7.21 7.10 7 6.63 6.30 6 2.40 2.47 2 0.72 0.92 0 0.54 0.51 0
•ARTEMIS DISK Surveillance program,39国家127中心。 •J Clin Microbiol 2005,43(12):5848
标本来源:身体各个部位(e.g., blood, normally sterile body
fluids, deep tissue, genital tract, gastrointestinal tract, respiratory tract, skin, and soft tissue)
真菌感染相关概念
真菌致病的表现形式：机会性感染、侵袭性感染、 真菌性变态反应、真菌中毒及真菌致癌
浅部真菌感染：表皮、毛发和甲床 深部真菌感染：内脏、皮下组织、皮肤角质层以
下和粘膜 相关名词：侵袭（蚀）性真菌感染；播散性真菌
感染；系统性真菌感染；深部真菌病
三、 IFI定义
IFI系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长 繁殖引致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的 病理改变及病理生理过程。
双相型真菌(dimorphic fungus)——同一真菌在不同环境条件下， 生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变 更。大多数病原性真菌 —如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等
真菌的分类－按致病性
病原性真菌（地方性真菌）
• 组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、 孢子丝菌、足癣菌
对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量 培养菌落计数>15CFU,或定量培养菌落计数＞102 CFU，且与外周血 培养为同一致病菌，并除外其它部位的感染可确诊。
（二）临床诊断IFI
一项宿主因素
+
一项主要或两项 次要临床特征
+
一项微生物学 标准
（三）拟诊IFI
一项宿主因素
一项主要或两项 次要临床特征
在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位
Rentz AM, Halpern MT, Bowden R. The impact of candidemia on length of hospital stay, outcome, and overall cost of illness. Clin Infect Dis. 1998; 27: 781-8.
+ + + 宿主
因素
临床
微生物学
组织
特征
检查
病理学
（一）确诊IFI
1、深部组织感染 正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组
织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器 官中发现真菌感染的微生物学证据（镜检/培养或特殊染色）。 2、真菌血症
血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的 临床症状和体征。 3、导管相关性真菌血症
对于重症患者IFI的定义尚无统一定论，危险（宿 主）因素，临床特征以及微生物检查构成了此定 义的基础。
四、重症患者IFI的诊断
重症患者IFI的诊断分3个级别
确诊IFI
临床诊断 IFI
拟诊IFI
四、重症患者IFI的诊断
IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学 检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的 “金标准”。
与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完 整性的破坏
ICU患者往往带有多种体腔和血管内的插管，且消化道难以正常利用， 较其他患者具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害，因此使得正 常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真 菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液
2007年全院前十位病原菌比例
29%
23%
4%
9%
4% 4% 4% 5% 5% 6% 7%
白色念珠菌 大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 光滑球拟酵母 鲍曼不动杆菌 酵母菌属 肺炎克雷伯菌 表皮葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 溶血葡萄球菌 其它
一、重症患者IFI的流行病学
（二） ICU患者IFI的重要病原菌
病原菌主要包括念珠菌和曲霉 仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌 (占
真菌在生物界的地位
—五界系统学说
原核类——原核生物界（细菌，蓝藻）（Kingdom Monera）
生物
单胞——原生生物界（Kingdom Protista）
真核类
植物界（Kingdom Plantae） 粘菌门（Myxomycota）
多胞 真菌界（Kingdom Fungi）
鞭毛菌亚门
动物界（Kingdom Animalia）
40%～60%) 近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加 侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的
5.9%～12% 另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属
的感染率也有所增加
* ARTEMIS DISK Surveillance program
主持: University of Iowa College of Medicine,USA 39国家127中心:Asia (23 sites), Latin America (16 sites),
菌种 白念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌
97－98 69.77 10.46 4.38 4.03 1.57 0.47 0.49
1999 66.87 9.33 5.09 4.68 2.09 0.77 0.45
2000 66.02 9.22 6.99 5.39 3.12 0.73 0.51
曾红科重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗[1__]
Module und Variations_E
一、重症患者IFI的流行病学
（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率
约占医院获得性感染的8～15% 在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位 器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40% 艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90% IFI的发病率仍有明显升高的趋势
是免疫功能抑制患者死亡的主要原因
曲霉菌感染在院内感染中ICU占第二位，死亡率高！
Epidemiology of Invasive Aspergillosis Prospective Survey in France (1994-1999)
621病例 确诊 (n=115) 拟诊(n=506)
血液病房 63%
+
或
一项微生物学 标准
（四）诊断IFI的参照标准
真菌 酵母菌 双相真菌 霉菌 皮肤癣菌
念珠菌 隐球菌 毛孢子菌
白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌
组织胞浆菌 芽生菌 孢子丝菌 球孢子菌
曲霉 镰刀菌 结合菌
黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构巢曲霉 土曲霉
发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌
真菌有哪些特性？
喜温暖潮湿 不耐高温,耐低温 紫外线和X线难以杀灭 对化学药物敏感(2.5%碘酊、来苏儿、甲醛等)
ICU患者IFI的高危因素主要包括
ICU患者病情危重且复杂 侵入性监测和治疗手段的广泛应用 应用广谱抗菌药物 常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病 皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用 器官移植广泛开展 肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下 ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时
fluconazole :1997 .7.~ 2003.12. Candida spp(念珠菌)共 134,715株,非念珠菌真菌6,052株
药敏方法: CLSI (M44-A版)
J Clin Microbiol 2005,43(12):5848
1997－2003年临床分离念珠菌及其他酵母菌 140767株菌种分布(%)*
真菌与人类的关系如何？
种类繁多（20万种以上） 分布广泛 绝大多数不致病 不少对人类有益
（工业、农业、医药、日常生活等） 仅少数具有致病性，多为条件致病
致病真菌
自然界中真菌超过100 000种 致病者约300种，其中仅少数为常见致病菌 类真菌：放线菌、奴卡菌、卡氏肺孢子虫等
常见致病真菌
真菌的结构
乙酰辅酶A
细胞核
角鲨烯
羊毛甾醇
麦角固醇
K+
Mg 2+
细胞壁 细胞膜
真菌分类－按培养形态
霉菌(mold)——组织内、培养基中均呈菌丝型生长 —如曲霉属、毛霉属
酵母菌(yeasts)——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌。在组织 和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝。 —如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵 母属
接合菌亚门
真菌门 子囊菌亚门
担子菌亚门
半知菌亚门
真菌既非动物，也非植物
什么是真菌？
真菌(fungus,fungi)是一种真核微生物，属于独立的 真菌界
具有真正的细胞核和细胞器，无叶绿素，无根、茎、 叶之分
以吸收为营养方式（寄生或腐生） 具有有性和无性繁殖 真菌的形态结构为菌丝及孢子 细胞壁含几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan)
间延长
体内留置导管
中心静脉插管、TPN 气管插管、气管切开、机械通气 放置尿管、 胃管 引流管
放置导管：治病还是致病？
破坏皮肤屏障的保护作用 损伤血管内皮，增加念珠菌的附着机会 营养液输入会促进念珠菌生长 几乎所有与内置管有关的真菌感染均由念珠菌
引起
二、IFI常见病原真菌的特点
NEMIS研究证明 在ICU非白念感染比例甚至已经超过白念
近平滑念珠 菌 7%
未鉴定种属 的念珠菌 2%
热带念珠菌 19%
白色念珠菌 48%
光滑念珠菌 24%
NEMIS调研了7家SICU，4276 病人 — 念珠菌血行感染比例调研结果:白念48％，非白念52％
Ref：Clinical Infectious Diseases 1999；29：253－8
我院06、07年临床病原菌分布比例(%)
60
49.46
50
38.55
40
28.86
30
23.12
20
38.33 21.68
10
0
GM-
GM+
FUN
06年(N=3805) 07年(N=4939)
2006年全院前十位病原菌比例
13%
31%
12%
4% 4% 4% 4%
6%
8% 6% 8%
白色念珠菌 大肠埃希氏菌 肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞 金黄色葡萄球菌 溶血葡萄球菌 嗜麦芽窄食寡养单胞菌 胞曼不动杆菌 粪肠球菌 表皮葡萄球菌 其它
一、重症患者IFI的流行病学
（三） ICU患者IFI的病死率
病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者 侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%，而念珠菌血
症的粗病死率甚至高达40%～75% 其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念
等其它念珠菌 尽管ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，
ICU 15％
6％ 免疫科 4％ 感染疾病 12％
其它科室
Case Fatality Rate
Crude Mortality for Invasive Aspergillosis
120% 100%
86% 80%
80%
40%
0%
Overall
ICU mortality Pats with malignancy
ICU mortality Pats without
malignancy
Adapted from Cornet M et al.
Am J Respir Crit Care Med, 2004, 170: 621
一、重症患者IFI的流行病学
（四） ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素
在ICU中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治 疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者， 这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关
• 致病性强 • 地域分布：组织胞浆菌病—美国中部，我国中、东部正常人组织胞浆菌感染
率约为8.9%～15.1%* ；副球孢子菌病—限于拉丁美州
• 呈双相型
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 条件致病性真菌
• 曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隐球菌等 • 无明显地域分布
China. CMJ 2001;114(7):743-746
真菌分类－临床习惯
2001 2002 2 62.99 58.51 5 10.73 10.18 1 7.21 7.10 7 6.63 6.30 6 2.40 2.47 2 0.72 0.92 0 0.54 0.51 0
•ARTEMIS DISK Surveillance program,39国家127中心。 •J Clin Microbiol 2005,43(12):5848