手性药物的分离方法
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1.一个对映体起主要治疗作用，另一个对映体主 一个对映体起主要治疗作用， 一个对映体起主要治疗作用 要产生毒副作用：双异丙吡胺是一种有效的Ia类抗 要产生毒副作用：双异丙吡胺是一种有效的 类抗 心律失常药，但由于负性心肌效应限制了其应用。 心律失常药，但由于负性心肌效应限制了其应用。 研究表明对映体的抗心律失常作用是S一对映体 研究表明对映体的抗心律失常作用是 一对映体 的4～5倍，而负性心肌效应则主要由 一异构体产 ～ 倍 而负性心肌效应则主要由R一异构体产 生。 2.一个对映体有活性，另一个对映体无效：喹诺 一个对映体有活性，另一个对映体无效： 一个对映体有活性 酮类抗生素氧氟沙星是一个典型的例子。 酮类抗生素氧氟沙星是一个典型的例子。发挥抗菌 活性的是S一对映体 其抗菌功能是外消旋体的2 一对映体， 活性的是 一对映体，其抗菌功能是外消旋体的 而其右旋体无效且未发现任何不良反应。 倍，而其右旋体无效且未发现任何不良反应。 3.2个对映体都有药理活性，但其性质不同：左 个对映体都有药理活性，但其性质不同： 个对映体都有药理活性 旋的奎宁是抗疟疾药， 旋的奎宁是抗疟疾药，而右旋的李尼丁是抗心律失 常药，右旋丙氧酚具有镇痛作用， 常药，右旋丙氧酚具有镇痛作用，而左旋丙氧酚却有 止咳作用，二者互为副作用， 止咳作用，二者互为副作用，而以单一对映体给药则 都是有效的治疗药。 都是有效的治疗药。 4.对映体的作用具有互补性：这足一种不常见却 对映体的作用具有互补性： 对映体的作用具有互补性 很有意义的情况，抗休克药多巴酚丁胺， 很有意义的情况，抗休克药多巴酚丁胺，其左旋体为 a一受体激动剂，对p受体作用轻微；而右旋体为 一受 一受体激动剂， 受体作用轻微； 一受体激动剂 受体作用轻微 而右旋体为p一受 体激动剂， 一受体作用轻微。 体激动剂，对a一受体作用轻微。因此，该消旋体能 一受体作用轻微 因此， 增加心肌收缩力，但又不加快心率和升高血压，这就 增加心肌收缩力，但又不加快心率和升高血压， 个对映体作用瓦补的结果。 是2个对映体作用瓦补的结果。 个对映体作用瓦补的结果
动态拆分法
• 动态拆分法是利用手性底物的消旋化或手 性中间体的动态平衡，使其中一种手性底 物或手性中间体转化成另外一种对映异构 体，可以达到最大限度拆分得到单一手性 化合物的目的。 • 动态动力学拆分 • 动态热力学拆分
动态动力学拆分
动态动力学拆分( DKR) 是将经典的动力学 拆分和手性底物消旋化相结合。在拆分 过程中利用某一反应底物在化学条件或 酶存在下不稳定易发生消旋化的特点， 在动力学拆分的同时，通过改变反应条 件如pH 、反应温度等或加入能够产生消 旋化反应的催化剂，如过渡金属络合物 或消旋化酶等，使没有参加反应的底物异 构体进行消旋化反应。
手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子 识别而实现的，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体 识别而实现的， 反应起作用。药物的两种立体异构体中， 反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体， 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结合将是不太紧密 因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合， 的，因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合， 而另一种具有较小的或无活性。 而另一种具有较小的或无活性。
据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种 据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在 个药物 1026 57％。现在 ％。 市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体( 61种药物是以单对映体形式存在 市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、 右旋各半)混合形式。 右旋各半)混合形式。
手性药物的分离方法
手性是自然界的普遍特征。 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然 从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同， 从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成 了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系， 了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性 分子 。
手性辅剂控制法 该方法通过采用手性辅剂形成共价键 同时在拆分的 过程中再将其除去即氧化拆分法。
结晶控制法即采用结晶方法诱导动态拆分 从而达到 立体选择性的方法，因此该方法又被称之 为结晶诱导动态 拆分.
动态热力学拆分
动态热力学拆分( DTR) 是将诱导非对映异 构体之间的平衡与动力学拆分结合在一起， 在产物形成阶段得到最大的立体选择性。 动态热力学拆分是将多个可控的反应步骤 统一在一个操作系统中，达到立体选择性 的目的［8－ 9］
实例
配体控制法主要是通过采用有机锂络合并调节温度 来控制对映选择性从而获得较高的ee。Coldham 等［21］采 用有机锂化合物参与的动态热力学拆分系统地研究了2取代四氢吡咯类化合物的拆分。
1.一个对映体起主要治疗作用，另一个对映体主 一个对映体起主要治疗作用， 一个对映体起主要治疗作用 要产生毒副作用：双异丙吡胺是一种有效的Ia类抗 要产生毒副作用：双异丙吡胺是一种有效的 类抗 心律失常药，但由于负性心肌效应限制了其应用。 心律失常药，但由于负性心肌效应限制了其应用。 研究表明对映体的抗心律失常作用是S一对映体 研究表明对映体的抗心律失常作用是 一对映体 的4～5倍，而负性心肌效应则主要由 一异构体产 ～ 倍 而负性心肌效应则主要由R一异构体产 生。 2.一个对映体有活性，另一个对映体无效：喹诺 一个对映体有活性，另一个对映体无效： 一个对映体有活性 酮类抗生素氧氟沙星是一个典型的例子。 酮类抗生素氧氟沙星是一个典型的例子。发挥抗菌 活性的是S一对映体 其抗菌功能是外消旋体的2 一对映体， 活性的是 一对映体，其抗菌功能是外消旋体的 而其右旋体无效且未发现任何不良反应。 倍，而其右旋体无效且未发现任何不良反应。 3.2个对映体都有药理活性，但其性质不同：左 个对映体都有药理活性，但其性质不同： 个对映体都有药理活性 旋的奎宁是抗疟疾药， 旋的奎宁是抗疟疾药，而右旋的李尼丁是抗心律失 常药，右旋丙氧酚具有镇痛作用， 常药，右旋丙氧酚具有镇痛作用，而左旋丙氧酚却有 止咳作用，二者互为副作用， 止咳作用，二者互为副作用，而以单一对映体给药则 都是有效的治疗药。 都是有效的治疗药。 4.对映体的作用具有互补性：这足一种不常见却 对映体的作用具有互补性： 对映体的作用具有互补性 很有意义的情况，抗休克药多巴酚丁胺， 很有意义的情况，抗休克药多巴酚丁胺，其左旋体为 a一受体激动剂，对p受体作用轻微；而右旋体为 一受 一受体激动剂， 受体作用轻微； 一受体激动剂 受体作用轻微 而右旋体为p一受 体激动剂， 一受体作用轻微。 体激动剂，对a一受体作用轻微。因此，该消旋体能 一受体作用轻微 因此， 增加心肌收缩力，但又不加快心率和升高血压，这就 增加心肌收缩力，但又不加快心率和升高血压， 个对映体作用瓦补的结果。 是2个对映体作用瓦补的结果。 个对映体作用瓦补的结果
动态拆分法
• 动态拆分法是利用手性底物的消旋化或手 性中间体的动态平衡，使其中一种手性底 物或手性中间体转化成另外一种对映异构 体，可以达到最大限度拆分得到单一手性 化合物的目的。 • 动态动力学拆分 • 动态热力学拆分
动态动力学拆分
动态动力学拆分( DKR) 是将经典的动力学 拆分和手性底物消旋化相结合。在拆分 过程中利用某一反应底物在化学条件或 酶存在下不稳定易发生消旋化的特点， 在动力学拆分的同时，通过改变反应条 件如pH 、反应温度等或加入能够产生消 旋化反应的催化剂，如过渡金属络合物 或消旋化酶等，使没有参加反应的底物异 构体进行消旋化反应。
手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子 识别而实现的，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体 识别而实现的， 反应起作用。药物的两种立体异构体中， 反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体， 性部位结合。如果两种立体异构体都能适合受体，结合将是不太紧密 因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合， 的，因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合， 而另一种具有较小的或无活性。 而另一种具有较小的或无活性。
据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种 据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在 个药物 1026 57％。现在 ％。 市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体( 61种药物是以单对映体形式存在 市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、 右旋各半)混合形式。 右旋各半)混合形式。
手性药物的分离方法
手性是自然界的普遍特征。 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然 从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同， 从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成 了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系， 了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性 分子 。
手性辅剂控制法 该方法通过采用手性辅剂形成共价键 同时在拆分的 过程中再将其除去即氧化拆分法。
结晶控制法即采用结晶方法诱导动态拆分 从而达到 立体选择性的方法，因此该方法又被称之 为结晶诱导动态 拆分.
动态热力学拆分
动态热力学拆分( DTR) 是将诱导非对映异 构体之间的平衡与动力学拆分结合在一起， 在产物形成阶段得到最大的立体选择性。 动态热力学拆分是将多个可控的反应步骤 统一在一个操作系统中，达到立体选择性 的目的［8－ 9］
实例
配体控制法主要是通过采用有机锂络合并调节温度 来控制对映选择性从而获得较高的ee。Coldham 等［21］采 用有机锂化合物参与的动态热力学拆分系统地研究了2取代四氢吡咯类化合物的拆分。