淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)
华氏巨球蛋白血症 病情说明指导书
华氏巨球蛋白血症病情说明指导书一、华氏巨球蛋白血症概述华氏巨球蛋白血症（waldenström's macroglobulinemia，WM）是一种惰性 B 细胞淋巴瘤，属非霍奇金性淋巴瘤范畴，表现为大量浆细胞样淋巴细胞聚集，并分泌克隆性免疫球蛋白 M（IgM），常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏。
本病多见于老年人，患者可有乏力、盗汗、消瘦、紫癜、淋巴结肿大、肝脾肿大等全身多系统表现。
本病的病因与发生机制尚不完全清楚，可能与遗传因素改变导致 B 淋巴细胞增殖失控有关。
针对华氏巨球蛋白血症常采取以化疗结合免疫调节疗法为主的治疗方案，辅以对症治疗和抗感染治疗。
英文名称：waldenström's macroglobulinemia，WM其它名称：Waldenstrom 病，巨球蛋白血症相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：暂无资料。
是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：可能与遗传有关发病部位：全身,血液组织,淋巴组织常见症状：乏力、消瘦、发热、皮肤黏膜出血主要病因：具体病因及发病机制尚不完全清楚，可能与染色体突变、基因突变等因素导致 B 淋巴细胞增殖失控有关检查项目：体格检查、血常规、血沉检查、凝血四项、外周血涂片、血清免疫球蛋白测定、血清 M 蛋白测定、血清黏度、电子计算机断层扫描（CT）、骨髓活检、骨髓细胞免疫分型检测、骨髓细胞遗传学及基因分析重要提醒：注意监测心率、血压、体温等生命体征和一般情况，出现意识丧失、呼吸困难等情况请及时送医就诊。
临床分类：暂无资料。
二、华氏巨球蛋白血症的发病特点三、华氏巨球蛋白血症的病因病因总述：华氏巨球蛋白血症的发病可能于遗传因素有关，致使骨髓中淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞大量聚集，并分泌单克隆 IgM，血浆 IgM 水平异常增高，引发全身多系统受损。
NCCN指南华氏巨球蛋白血症2016V2
NCCN Guidelines Index WM/LPL Table of Contents Discussion
Clinical Trials: NCCN believes that the best management for any cancer patient is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged. To find clinical trials online at NCCN member institutions, click here: /clinical_trials/physician.html. NCCN Categories of Evidence and Consensus: All recommendations are Category 2A unless otherwise specified. See NCCN Categories of Evidence and Consensus.
NCCN Guidelines Version 2.2016 Panel Members Waldenström’s Macroglobulinemia/ Lymphoplasmacytic Lymphoma
* Kenneth C. Anderson, MD/Chair ‡
Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center Melissa Alsina, MD ‡ Moffitt Cancer Center Djordje Atanackovic, MD ‡ Huntsman Cancer Institute at the University of Utah J. Sybil Biermann, MD ¶ University of Michigan Comprehensive Cancer Center Jason C. Chandler, MD † St. Jude Children’s Research Hospital/ The University of Tennessee Health Science Center Caitlin Costello, MD † ‡ ξ UC San Diego Moores Cancer Center Benjamin Djulbegovic, MD, PhD † ‡ ξ Moffitt Cancer Center Henry C. Fung, MD, FRCP Fox Chase Cancer Center Cristina Gasparetto, MD ‡ Duke Cancer Institute Kelly Godby, MD † University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center Craig Hofmeister, MD, MPH ‡ The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute Leona Holmberg, MD ξ Fred Hitchinson Cancer Reasear Center/ Seattle Cancer Care Alliance Sarah Holstein, MD, PhD † ‡ Roswell Park Cancer Institute Carol Ann Huff, MD † The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Adetola Kassim, MD, MS ‡ ξ Vanderbilt-Ingram Cancer Center Amrita Y. Krishnan, MD ‡ City of Hope Comprehensive Cancer Center Shaji K. Kumar, MD ‡ ξ Mayo Clinic Cancer Center Michaela Liedtke, MD ‡ Stanford Cancer Institute Matthew Lunning, DO † Fred & Pamela Buffet Cancer Center at The Nebraska Medical Center
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识——诊断和预后分组解读(全文)
中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识——诊断和预后分组解读（全文）急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种生物学特征和临床异质性很大的疾病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。
20世纪70年代之前，细胞形态学、细胞化学是唯一的诊断工具，此后逐渐发展为细胞形态学、细胞化学、细胞遗传学(常规细胞遗传学)、免疫表型[多参数流式细胞术(MFC)]、分子细胞遗传学[荧光原位杂交(FISH)，比较基因组杂交技术]、分子生物学(大多数以PCR为基础的技术和测序)等相结合的综合诊断模式。
可见ALL的诊断分类是一个逐步完善、多步骤的过程，ALL 的现代检查、诊断方法应包括精确的免疫学、细胞遗传学和分子生物学。
这些方法的结合有助于精确的诊断、确定预后相关因素、微小残留白血病的检测标记，设计针对性的治疗策略。
一、ALL诊断方法的演进ALL诊断分型主要有FAB (French-American-British)和WHO(World Health Organization)两种标准。
FAB标准主要以细胞形态学为基础，要求骨髓中原始淋巴细胞比例超过30%。
FAB协作组于1976年用Romanowsky染色观察血片及骨髓涂片，根据细胞大小、核质比例、核仁大小及数量、细胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对ALL各亚型细胞特征进行描述。
但是单纯的形态学诊断存在很大的局限性，准确性有限。
ALL患者的免疫表型分析不仅可以确定受累的系列(B或T细胞系)，还可以进一步分析临床重要的亚型，是ALL分型最为重要的检查之一。
目前临床上常用的ALL免疫学分型方法主要参考欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)的标准。
1994年在法国召开的EGIL会议上，提出ALL的四型21类法，即先按T、B淋巴细胞系和髓系抗原积分系统确定不同抗原积分，再按积分和抗原表达及分化程度把ALL分为四大类型(裸型、纯型、变异型、多表型)21个亚型。
1995年发表了简化后的EGIL分型、1998年又进行了修改(即本共识中推荐的免疫学分型)。
waldenstroms(华氏巨球蛋白血症,淋巴浆细胞性淋巴瘤)
NCCN Staff Rashmi Kumar, PhD Dorothy A. Shead, MS NCCN Guidelines Panel Disclosures
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† Medical oncology ‡ Hematology x Bone marrow transplantation ¶ Surgery/Surgical oncology § Radiotherapy/Radiation oncology € Pediatric oncology Þ Internal medicine * Writing committee member
NCCN Guidelines Index WM/LPL Table of Contents Discussion
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines )
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Waldenstrom’s ¨ Macroglobulinemia / Lymphoplasmacytic Lymphoma
Printed by Ho Xuefeng on 1/15/2013 8:42:44 AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
NCCN Categories of Evidence and
Consensus: All recommendations are Category 2A unless otherwise specified. See NCCN Categories of Evidence and Consensus
2022淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南(最全版)
2022淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（最全版）淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。
自《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》发布以来，我国医务工作者对该病的认识逐渐提高。
近年来，LPL/WM发病机制、诊断和治疗均取得较大进展，为进一步促进我国LPL/WM规范化诊疗，提高我国LPL/WM患者疗效，经国内相关专家讨论，制定本指南。
一、定义LPL是由小B淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。
LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM。
90%~95%的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单克隆性免疫球蛋白,诊断为非WM型LPL。
由于非WM型LPL所占比例低，相关研究较少，治疗部分仅探讨WM的治疗，非WM型LPL的治疗参照WM进行。
二、诊断、分期、预后和鉴别诊断（一）WM诊断标准1．血清中检测到单克隆性IgM（不论数量）。
2．骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。
3．免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD5（-），CD10（-），CD22（+），CD23（-），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），通常CD38和（或）CD138（+），而CD103（-）。
但是，10%~20%的患者也可表达CD5、CD10或CD23。
4．除外其他已知类型的淋巴瘤。
5．90%以上WM发生MYD88 L265P突变，但MYD88 L265P突变不是WM特异性突变，也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。
恶性浆细胞肿瘤的诊治进展-2019年华医网继续教育答案
2019年华医网继续教育答案-281-恶性浆细胞肿瘤的
诊治进展
备注:红色选项或后方标记“[正确答案]”为正确选项
(一)轻链淀粉样变性的诊治更新
1、器官受累的神经系统病变的诊断标准不包括()
A、对称性下肢感觉
B、胃排空紊乱
C、精神紊乱[正确答案]
D、假性梗阻
E、排泄失调
2、对轻链淀粉样变性的器官受累的诊断不包括()
A、肾淀粉样变
B、凝血功能障碍
C、胃肠道和肝脾受累
D、中枢神经病变[正确答案]
E、自主神经系统病变
3、有明显的心脏受累的轻链淀粉样变性患者平均生存期为()
A、3个月
B、4个月
C、5个月
D、6个月[正确答案]
E、1年
4、影响轻链淀粉样变性预后的因素不包括()
A、浆细胞负荷
B、心肌损伤指标NT-proBNP
C、血清游离轻链的量
D、舒张期血压[正确答案]
E、Mayo分期。
淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症10例临床病理学特征分析及 MYD 88基因突变检测
淋巴浆细胞性淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是一类相对少见的小B细胞 淋巴瘤，临床上以男性患者居多，常伴有骨 髓受累、贫血和血清IgM型免疫球蛋白异常增 高 ［1］。 组 织 学 形 态 多 表 现 为 淋 巴 结 副 皮 质 区、髓质区弥漫性淋巴样浸润，肿瘤由数量不 等的小淋巴细胞、浆细胞和浆样淋巴细胞组 成［1］。免疫表型而言，肿瘤细胞表达全B细胞抗 原，并限制性表达免疫球蛋白轻链［1］。华氏巨 球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia， WM）为LPL中累及骨髓并伴有血清IgM蛋白不 同程度增高的病例［2］。LPL/WM常需与其他小B 细胞性肿瘤、特别是伴有浆细胞样分化的病例鉴 别［1］，然而，相当部分LPL/WM具有不典型临床 或组织病理学表现［3］，使得此类鉴别诊断较为 困难。近期研究发现，绝大部分LPL/WM病例存 在MYD88 L265P基因突变［4］，而其他小B细胞类 肿瘤则较少检出这一异常［3-5］。在国外，利用 二代测序等技术检测MYD88 L265P突变已被应用 于临床实践，而在我国，应用这一检查手段诊断 和鉴别LPL/WM尚未推广、普及，相关报道亦不 多见。本研究回顾性分析了10例LPL/WM的临床 病理学特点，并应用传统测序技术完成MYD88 L265P突变点检查，从而探讨这一分子生物学标 志物对于确诊LPL/WM的意义。
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《中国癌症杂志》2018年第28卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2018 Vol.28 No.12
淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症10例 临床病理学特征分析及MYD88基因突变检测
盛 东，王维格，蒋翔男，薛 田，朱晓丽，周晓燕，李小秋
《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识(完整版)》解读
《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（完整版）》解读《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》已发表，共识中对各种疾病类型的特征和主要的诊断、鉴别诊断要点进行了描述。
本文我们仅就其中几个关键问题进行梳理说明，希望有助于大家理解和把握重点。
一、B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）鉴别诊断的必要性B-CLPD是一大类疾病，共同特征是成熟阶段的B细胞恶性克隆性增殖，并侵犯骨髓和外周血，因此确定其单克隆性是前提，与各种反应性增生的鉴别不是本共识的内容。
B-CLPD各型之间有很多相同之处，如临床表现、易患人群、临床病程[除了套细胞淋巴瘤（MCL）和幼稚淋巴细胞白血病]，既往治疗和预后也相似，其中慢性淋巴细胞白血病（CLL）最常见，因此在流式细胞术应用前常将它们均诊断为CLL。
那么有没有必要将之鉴别清楚呢？目前看，必要性越来越大。
首先，各类型的发病机制不同，虽然存在某些因素在多种类型中均发挥作用，如BCR信号途径异常、TP53异常等，但均有其特殊之处，如众所周知的Bcl-2/IgH易位在滤泡淋巴瘤（FL）、CCND1/IgH易位在MCL中的作用等。
其次，各类型的预后并不完全相同。
最重要的是，随着新的治疗药物的出现，不同类型对不同药物的疗效差别较大，需要针对性地选择不同的治疗方案，因此更需要对其进行精确诊断。
随着对各类型特征认识的不断深入，以及结合形态学、免疫学、遗传学和分子生物学（MIGM）的综合血液病理诊断的推广，使得精确诊断与鉴别诊断成为可能。
二、各类型B-CLPD诊断与鉴别诊断的几个层次和关键点（一）"病理为王"虽然该专家共识对B-CLPD进行了限定，即是指临床上以外周血/骨髓成熟B细胞克隆性增殖为主要特征，并通过外周血/骨髓的形态学、免疫表型及细胞/分子遗传学检测可以诊断的一组成熟B淋巴增殖性疾病，但部分B-CLPD[如FL、MCL以及多数淋巴结边缘区淋巴瘤（MZL）]同时伴有淋巴结肿大，推荐进行淋巴结活检进行诊断。
《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识》要点
《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识》要点造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT）是目前治疗淋巴瘤的重要手段之一、为了提高淋巴瘤患者的治疗效果和生存率，近日中国专家共识发布了《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识》。
以下是该专家共识的要点。
1.淋巴瘤患者合适的HSCT适应症：适应症包括：①与传统治疗方式后出现复发或无效的弥漫性大B细胞淋巴瘤；②HL（霍奇金淋巴瘤）在一线治疗后出现复发或无效；③HL/ALCL（间变性大细胞淋巴瘤）的化疗难以耐受；④进行二线化疗后，发生复发、高危复发，且没有其他替代疗法。
2.HSCT的适应病理：HL（包括牛皮癣型及非牛皮癣型）及其亚型，非霍奇金大B细胞淋巴瘤，各亚型外周T/NK细胞淋巴瘤均属于HSCT的适应病理。
3.淋巴瘤患者进行HSCT前的评估和诊断：淋巴瘤的临床评估包括患者年龄、病理亚型、疾病进展情况、合并疾病等。
HSCT前的诊断包括疾病侵犯范围的评估、疾病评估、不同检测方法的选择等。
4.HSCT的移植方案选择：目前有两种常用的移植方案：①桥梁配型：采用完全一致的同胞供者，包括同卵双胞胎和其他非一卵同胞的亲缘供者；②使用非完全一致的同胞供者：包括半相合供者和单个HLA匹配供者。
还有其他选择，如无关供者及单个库存淋巴瘤患者的自体造血干细胞移植等。
5.移植前的治疗：移植前的治疗主要包括调理剂的选择、适当的准备、移植前细胞救治、护理等。
7.HSCT后的抗复发治疗：抗复发治疗包括维持疗法、治疗移植物对宿主疾病、体外免疫细胞治疗等。
8. 移植相关并发症的处理：移植患者常常伴随着一系列的并发症，包括移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease，GVHD）、移植物再入侵、移植物功淋巴瘤（Post-Transplant Lymphoproliferative Disorders, PTLD）等。
华氏巨球蛋白血症诊治进展
白血病•淋巴瘤 2020 年11 月第 29 卷第丨 1期Journal of Leukemia &• Lymphoma, Novem丨)er 2020, Vol. 29，No. 11华氏巨球蛋白血症诊治进展邓晶晶陈文明首都医科大学附属北京朝阳医院血液科100020通信作者：陈文明，Email:139****7759@• 645 ••专题综论•扫码阅读电子版【摘要】第25届欧洲血液学会（E H A)年会于2020年6月11日至21日以网络会议的形式召开，会议重点讨论了利用循环游离DNAUfDNA )检测华氏巨球蛋白血症（WM )患者MYD88突变和CXCR4 突变的意义,并探讨了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、含利妥昔单抗治疗方案在一线和复发WM患者中的临 床研究结果。
【关键词】Waldenstrtim巨球蛋白血症；基因诊断；治疗结果基金项目：国家科技重大专项（2018ZX09733003 )D0I ： 10.3760/l 15356-20200918-00228Diagnosis and treatment progress of Waldenstrom macroglobulinemiaDeng Jingjing, Chen WenmingDepartment of Hematology, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China Corresponding author: Chen Wenming, Email:139****************【Abstract】The 25th Congress of the European Hematological Society (EHA) was held in the form of a virtual edition from June 11 to 21, 2020, which focused on the significance of the detection of MYD88 and CXCR4 mutations in Waldenstrom macroglobulinemia (WM) patients by using circulating free DNA (cfDNA), as well as the c linical results of Bruton tyrosine kinase inhibitors and treatment regimen including rituximab in the front-line and relapsed WM patients.【Key words】Waldenstrom macroglobulinemia; Genetic diagnosis; Treatment outcomeFund program: National Science and Technology Major Project (2018ZX09733003)DOI: 10.3760/cma.j.rn 115356-20200918-00228华氏巨球蛋白血症（WM)指淋巴浆细胞淋巴瘤伴 有血清单克隆性i g M丙种球蛋白，是一种少见的惰 性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤。
华氏巨球蛋白血症
WM 占 LPL 的 90%～95%
2016 年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类规定LPL的诊断 包括： ① 由小 B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成 的淋巴瘤； ② 通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏； ③ 不符合其他可能伴浆细胞分化的小 B 细胞淋巴瘤诊 断标准
WM两大条件：
病理证实骨髓中有淋巴浆细胞浸润
流行病学：
国外统计，WM 每年的发病率为3 /106， 约占所有 血液系统肿瘤的1% ~ 2%，为少见病。
WM 发病年龄25~ 92岁, 中位年龄63~ 68岁, 男性 占55% ~ 70%
高加索人发病率较高,而非洲后裔发病率相对较低。
流行病学：
有大量关于家族性疾病的报道, 包括WM 及其他B 淋巴细胞增生性疾病多代中群发的现象, 由此可见 本病与遗传因素有关。
华氏巨球蛋白血症
目录 /
Contents
01
02
03
04
概念
临床表现
诊断
治疗
华氏巨球蛋白血症 （ Waldenström’s macroglobulinemia，WM）
最早于1944年由Waldenstrom描述
是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征 的惰性淋巴细胞肿瘤。
2016WHO关于淋巴瘤分类中，根 据临床病理学分型，将其归类为成熟B 细胞淋巴瘤中淋巴浆细胞样淋巴瘤 （LPL）亚型
临床表现
肿瘤侵犯相关
血细胞减少（HCT、WBC、PCT） 全身症状（低热、乏力、盗汗、体重
减轻） Bing-Neel综合症 肝脾、淋巴结肿大、腮腺肿大
单克隆IgM相关
高粘滞血症（头晕、耳鸣、乏力等） 冷球蛋白血症（雷诺现象、紫癜） 冷凝集素血症（RBC凝集） 淀粉样变性（IgM变性后沉积） 周围神经病变（神经细胞受损） 心、肾功能不全、皮肤色素沉着
【639】2016版WHO淋巴肿瘤分类修订解读1
【639】2021版WHO淋巴肿瘤分类修订解读正文自2021年第4版世界卫生组织(WHO)造血与淋巴组织肿瘤分类(以下称2021版)发布以来，淋巴组织肿瘤的临床与根底研究取得巨大进展，有些类型的淋巴瘤需要重新定义，同时也报道一些新的亚型。
2021年5月15日，2021版的主编Swerdlow等在Blood杂志发表了新分类(以下称2021版)的修订说明。
在此根底上，我们查找了相关文献，通过比照2021版，对上述2021版分类修订说明中的主要更新内容进展了如下解读，以飨国内读者。
一、成熟B细胞肿瘤(一)慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)2021版诊断标准：到达以下3项标准可以诊断：(1)外周血B 淋巴细胞计数≥5×109/L; B淋巴细胞2021版更新诊断标准对第一项'B淋巴细胞9/L，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL'修改为'如果没有骨髓外病变，在淋巴细胞9/L时，即使存在血细胞减少或疾病相关病症也不诊断CLL' 。
2021版还强调'增殖中心(proliferative centre, PC)'的临床意义：一些典型的CLL/SLL患者可见PC，30%的PC可伴有细胞周期蛋白(cyclin) D1表达，表达Myc蛋白。
多项研究说明，伴有大的融合型或高增殖指数的PC是CLL/SLL独立的不良预后因素。
同时提出认识TP53、NOTCH1、SF3B1、ATM和BIRC3基因突变的潜在临床意义。
(二)单克隆性B淋巴细胞增多症(MBL)2021版诊断标准：MBL是指安康个体外周血存在少量的单克隆B淋巴细胞。
诊断标准：(1)B细胞克隆性异常；(2)外周血B淋巴细胞2021版变化：诊断标准仍不变，但强调需区分低计数型MBL和高计数型MBL。
如果外周血克隆性B淋巴细胞9/L，那么定义为低计数型MBL，如果克隆性B淋巴细胞≥×109/L那么为高计数型MBL。
《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》要点
《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》要点一、概述B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）是一组累及外周血和骨髓的成熟B 细胞克隆增殖性疾病，其诊断与鉴别诊断一直是临床工作中的难点。
（一）定义本共识所指B-CLPD是临床上以外周血/骨髓成熟B细胞克隆性增殖为主要特征，并通过外周血/骨髓的形态学、免疫表型及细胞/分子遗传学检测可以诊断的一组成熟B淋巴增殖性疾病（表1）。
（二）B-CLPD共同特征1. 临床特征：中老年发病；临床进展缓慢，多数呈惰性病程［大多套细胞淋巴瘤（MCL）及B-幼稚淋巴细胞白血病（B-PLL）除外］；可向侵袭性淋巴瘤转化；治疗后可缓解，但难以治愈。
2. 形态学：以小到中等大小的成熟淋巴细胞为主，部分可见核仁。
3. 免疫表型：表达成熟B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（κ或λ）。
4. 基因重排：存在免疫球蛋白重链（IgH）和（或）轻链（IgL）基因重排。
二、各主要B-CLPD的临床特征（一）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）CLL/SLL为最常见的B-CLPD，以小淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。
（二）MCLMCL是一种B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），中位发病年龄60～70岁，男女比例为2～41。
（三）边缘区淋巴瘤（MZL）MZL包括脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）、结外黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，其中MALT淋巴瘤最常见，但以B-CLPD为表现者以SMZL最多，其次为NMZL。
（四）毛细胞白血病（HCL）HCL是一种少见的B-CLPD，中位发病年龄60～70岁，男女比例为51。
（五）脾B细胞淋巴瘤/白血病不能分类2008年WHO淋巴肿瘤分型将毛细胞白血病-变异型（HCL-V）和脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤（SDRPSBCL）暂定为脾B细胞淋巴瘤/白血病不能分类。
华氏巨球蛋白血症诊断和治疗
㊃专题㊃通信作者:刘沁华,E m a i l :1740699661@q q.c o m 华氏巨球蛋白血症诊断和治疗李丽丽,刘沁华,夏瑞祥(安徽医科大学第一附属医院血液科,安徽合肥230001) 摘 要:华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c yt i c l y m p h o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,该病临床以淋巴浆细胞骨髓㊁脏器浸润和血清单克隆免疫球蛋白M 水平升高为特点㊂近年来,随着免疫学㊁分子遗传学的发展,以及新药的不断涌现,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;淋巴瘤,小细胞;免疫球蛋白M 中图分类号:R 553;R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0489-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.002D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fW a l d e n s t r öm 'sm a c r o gl o b u l i n a e m i a L i L i l i ,L i uQ i n h u a ,X i aR u i x i a n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e fe i 230001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uQ i n h u a ,E m a i l :1740699661@q q .c o m A B S T R A C T :W a lde n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a (WM )/l y m p h o p l a s m i c t i c l y m ph o m a (L P L )i s a r a r e ,i n c u r a b l eB -c e l l l y m p h o m a .I t sc l i n i c a l c o u r s e i sc h a r a c t e r i z e db y e l e v a t e di mm u n o g l o b u l i n -M (I g M )l e v e l s ,l y m p h o p l a s m a c y t i c b o n e m a r r o w i n f i l t r a t i o n w i t h c y t o p e n i a ,h e p a t o m e g a l y ,s p l e n o m e g a l y ,a n d l y m p h a d e n o p a t h y .R e c e n t l y ,g r e a t p r o g r e s sh a sb e e n m a d et ob e t t e re x p l a i nt h e p a t h o b i o l o g y o f WM ,w h i c hh a s i d e n t i f i e ds e v e r a l c l i n i c a l a n d g e n e t i c m a r k e r s t h a t s e r v e p r o gn o s t i c a t e d i s e a s e c o u r s e a n d p a t i e n t o u t c o m e s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s s o m e o f t h e r e c e n t a d v a n c e w i t h r e s p e c t t o p r o g n o s t i cm a r k e r s a n dn e wt r e a t m e n t s t h a t a r e c u r r e n t l y i n p r o gr e s s .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r öm m a c r o g l o b u l i n e m i a ;l y m p h o p l a s m ,s m a l l -c e l l ;i mm u n o g l o b u l i nM 刘沁华,医学博士,副主任医师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员,中国老年学会血液学分会淋巴瘤学组委员,安徽省医学会血液学分会委员兼秘书,安徽省医学会血液学分会血栓与止血学组副组长,安徽省全科医师协会血液病学分会理事㊂从事血液病专业多年,对血液病常见病㊁多发病及疑难杂症㊁危急重症的诊治有着较丰富的临床经验㊂目前专业方向为淋巴瘤㊁骨髓瘤的诊断治疗㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m ph o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%㊂华氏巨球蛋白血症(WM )是指伴有单克隆免疫球蛋白M (I gM )分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L ),约占L P L 总数的90%~95%㊂WM 是一种老年病,诊断时的中位年龄为63~75岁㊂70岁以下的患者平均生存期超过10年;70~79岁的患者大约7年;80岁或80岁以上患者大约4年[1]㊂该病典型特征是淋巴浆细胞浸润骨髓并伴有单克隆I g M 增高㊂绝大部分L P L 分泌血清单克隆性I gM ,仅极小部分L P L 患者分泌单克隆性免疫球蛋白A(i mm u n o g l o b u l i n A ,I g A )㊁免疫球蛋白G (i mm u n o g l o b u l i nG ,I g G )或不分泌单抗隆性免疫球蛋白㊂近5年来,随着免疫学㊁分子遗传学等基础医学的发展以及小分子药物㊁靶向药物的研发,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂1 临床表现WM 是一种惰性疾病,其临床表现多种多样㊂大约25%的WM 患者在诊断时无症状,近40%和70%的患者在诊断3年和10年内出现相应疾病的症状,包括疲劳㊁不适㊁发热和(或)体重减轻㊂WM 的临床表现主要为[2]:①肿瘤浸润相关症状,如肝㊁脾㊁淋巴结肿大,淋巴浆细胞浸润骨髓导致的贫血等;②高黏滞综合征,可表现为头痛,头晕,共济失调,视觉障碍,耳鸣等;③单克隆I g M 所引起的自身免疫反应,如继发冷球蛋白血症㊁溶血性贫血㊁周围神经病变等;④轻链沉积效应,如继发淀粉样变等㊂I g M 单克隆蛋白相关的周围神经病变(慢性炎症性脱髓鞘㊃984㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.性多发性神经病)需要和淀粉样变性鉴别,特别是为λ轻链时,神经病变的机制多认为是脱髓鞘,因为抗体与髓鞘相关糖蛋白直接结合[3]㊂2诊断世界卫生组织对于WM诊断定义为:组织病理学确认的淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L)在骨髓浸润和检测到的任何数量单克隆免疫球蛋白M (I g M)[4]㊂而这两点的确认需结合病理学㊁免疫表型㊁分子遗传学及临床表现来综合判断㊂2.1确认淋巴浆细胞累及骨髓及其他器官WM/ L P L的典型病理组织学改变是小B淋巴细胞增生伴有浆细胞分化呈小梁间隙侵犯㊂WHO定义:①小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞三种细胞组成的淋巴瘤;②通常累及骨髓,也可累及淋巴结和脾脏;③需排除其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤[4]㊂因此,可通过骨髓细胞学㊁骨髓活检及流式细胞术的检测来明确诊断㊂骨髓活检多为:骨髓中不同分化阶段的B细胞(包括小B淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞)呈弥漫型㊁间质型或结节型侵犯(不论数量)㊂骨髓中的克隆性淋巴浆细胞群(包含有淋巴细胞分化和浆细胞分化的群体)典型的免疫表型为:s I g M+㊁C D19+㊁C D20+㊁C D22+,尚有10%~20%的患者表达C D5㊁C D10或C D23;多数C D5阴性,C D10㊁C D3和C D103为阴性㊂2.2血清单克隆I g M检出 WM/L P L患者可检出血清免疫球蛋白水平增高,对其数量并不做要求,但必须通过血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳来确定是否为单克隆性免疫球蛋白㊂血清蛋白电泳提示有M峰,免疫固定电泳确定为单克隆I g M,轻链多见为κ轻链㊂但单克隆I g M需与其他伴有单克隆I g M的疾病相鉴别,如慢性淋巴细胞白血病㊁边缘区淋巴瘤㊁意义未明单克隆免疫球蛋白血症(m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o fu n d e t e m i n e ds i g n i f i c a n c e,MG U S)及多发性骨髓瘤等,这些疾病往往有其他的临床表现及特点,可结合其他辅助检查来鉴别㊂2.3细胞遗传学改变约80%的WM患者有染色体核型的改变,可以是复杂核型改变,约在42%的患者中,有6q基因缺失,并与不良预后有关㊂6q㊁11q㊁17q基因缺失和4,12,18染色体三体均对生存率有不良的影响[5]㊂此外,还可有20q-㊁+5㊁-8等异常染色体核型改变㊂2.4分子生物学改变2.4.1MY D88突变WM患者全基因组测序发现,MY D88基因突变是WM的重要分子标记㊂但是MY D88L265P突变并非WM所独有,该突变可见于10%的脾边缘区淋巴瘤患者㊁4%的慢性淋巴细胞白血病患者㊁1/4的A B C型弥漫大B细胞淋巴瘤患者(D L B C L)和70%的中枢神经系统D L B C L㊁I g M淀粉样变(71%)[6]㊂但由于MY D88L265P在高达90%到100%的WM病例中表达[7],相比之下,结合患者的临床表现及相关检查,对WM具有分子识别价值,对诊断WM有重要作用㊂在WM患者脑脊液和胸膜液中存在MY D88突变,这对有症状WM的髓外病变的诊断可提供帮助㊂在I g G或I g A MG U S检测不到突变MY D88,患有MY D88突变的I g M MG U S 患者更易发展为WM㊂I g M多发性骨髓瘤虽然仅占所有多发性骨髓瘤病例的1%,在I g M骨髓瘤中没有MY D88突变㊂另外,多发性骨髓瘤有溶解性骨损伤,这在WM中罕见;MM往往有t(11;14)易位,这在WM中亦不发生;I g M多发性骨髓瘤患者往往有高表达C D138和胞质免疫球蛋白的浆细胞分化,而WM表达C D20㊂2.4.2 C X C R4突变 C X C R4也是WM一个分子标记,在30%的WM患者中,发生C X C R4突变[8]㊂重要的是,98%的C X C R4突变患者也是MY D88L265P 阳性,表明这些途径间可能存在共同作用㊂有研究显示:C X C R4突变小鼠的肿瘤细胞更易向远处器官侵袭,生存率降低㊂WM突变细胞对B T K㊁P I3K和m-T o r抑制剂均具有耐药性,但是,蛋白酶体抑制剂对突变和非突变细胞同样有效㊂抗C X C R4单克隆抗体对WM细胞有效,这与突变状态无关,但C X C R4突变WM细胞对i b r u t i n i b有耐药性[9]㊂2.4.3 T P53改变 T P53位于染色体17p13位点,编码肿瘤抑制蛋白p53㊂p53是一种转录因子,是细胞增殖㊁细胞周期㊁D N A修复和凋亡的关键调节因子㊂T P53是多种癌症类型中最常见的突变基因㊂有研究对125例WM患者T P53突变的发生率及其功能进行分析,在7.3%的患者中观察到T P53突变, 58.3%的患者与T P53缺失相关,在WM中存在频繁T P53双等位基因失活[10]㊂与T P53WT相比, T P53的改变(突变㊁缺失或单亲二倍体)有更高的基因畸变率[11-12]㊂T P53改变患者总生存率较低,疾病进展时间较短㊂B T K抑制剂,如i b r u t i n i b,可以绕过p53缺陷通路进行治疗㊂有报道用i b r u t i n i b成功治疗T P53突变的3例患者[11]㊂3预后因素与危险分层10年前,为了改善有症状WM患者的预后,制定了国际WM预后评分系统(I P S S WM),该系统根据年龄㊁血红蛋白及血小板计数㊁血β2微球蛋白㊁血㊃094㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.清I g M定量将患者分为3个风险组,低㊁中㊁高风险组的5年生存率分别为87%㊁68%和36%㊂多年来该系统在临床上得到了广泛应用㊂然而,该系统也存在一定缺陷,例如该系统所基于的587例中极少数(4%)患者接受了利妥昔单抗的初步治疗,而其生存数据没有区分因WM或其他非WM相关原因导致的死亡[13];该系统中所包含的3个变量:高血清I g M(>70g/L)临床不多见,贫血(血红蛋白<115 g/L)的发生率为73.5%,而血小板计数降低(<100ˑ109/L)的患者相对较少(12%)㊂另外,血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期更短[14],但该模型并未包括在内㊂而且10年来,WM的治疗方法也发生了显著变化,以利妥昔单抗为基础的治疗以及蛋白酶体抑制剂为主的治疗均已作为一线治疗方案广泛应用,甚至B T K抑制剂也在临床应用㊂鉴于此,一个新的修订的预后系统[15]应运而出,该报道中新修订的预后系统R e v i s e dI P S S WM (r I P S S WM)包含年龄(ɤ65岁v s66~75岁v s>76岁)㊁β-2微球蛋白(4m g/L)㊁血清白蛋白(<3.5g/d)和乳酸脱氢酶(250I U/L,基于U L N<225I U/L),均是早期死亡和总体生存率(O S)的独立预后因素,该r I S S WM较I P S S WM能更好地区分不同预后组别的WM患者,但还需要在临床上广泛验证其适用性㊂见表1~2㊂表1r I P S S WM预后分期系统因素项目分值年龄ɤ65岁0年龄66~75岁1年龄>75岁2β-2微球蛋白1乳酸脱氢酶1血清白蛋白1表2r I P S S WM各危险分组病人占比和生存比例危险分层积分患者(%)WM3年相关死亡率(%)5年O S(%)10年O S(%)极低危013.009584低危133.5108659中危225.5147837高危316.0384719极高危4~512.0483694治疗4.1治疗指征WM/L P L是一种惰性㊁不可治愈的淋巴系统肿瘤性疾病,无症状WM/L P L患者无需治疗,可观察随访㊂开始治疗指征包括:反复发热㊁盗汗㊁体重减轻㊁疲劳㊁高黏滞血症㊁淋巴结肿大㊁肝㊁脾肿大,症状性器官肿大㊁器官或组织浸润㊁周围神经病变㊁冷球蛋白血症,冷凝集素贫血,自身免疫性溶血性贫血和(或)血小板减少,疾病相关血细胞较少,WM相关性肾病㊁WM相关性淀粉样变㊂疾病相关血细胞减少判定标准血红蛋白(H B)ɤ100g/L,血小板<100ˑ109/L,I g M水平ȡ60g/L㊂4.2高黏滞血症治疗当I g M浓度<40g/L时有症状的高黏滞血症少见,高黏滞症状常表现为鼻出血㊁牙龈出血和视网膜出血引起的视力变化㊁头晕㊁轻度眩晕和全身疲劳等㊂对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急进行血浆置换治疗,血浆置换后再开始肿瘤治疗[16]㊂当用利妥昔单抗治疗时部分患者可能会出现 I g M燃瘤现象 ,一过性I g M升高,可能会导致高黏滞综合征,此时需监测I g M水平,如I g Mȡ40g/L或出现有症状的高黏滞血症时应积极行血浆置换,必要时停止用药㊂另外,当I g Mȡ40g/L时,即使有输血指征的患者也应尽量在血浆置换后进行,避免加重高黏滞症状㊂4.3治疗药物选择4.3.1单克隆抗体利妥昔单抗与化疗药物联合方案是WM/L P L患者的首选㊂在联合方案中,比较R-C HO P与单纯C HO P,客观缓解率(O R R)分别为91%和60%,证实了利妥昔单抗在WM中的中心作用㊂复发时,患者仍然对利妥昔单抗治疗敏感㊂单用利妥昔单抗疗效差于联合方案,对于WM继发的免疫性疾病,如抗髓鞘相关球蛋白(抗MA G)神经病或虚弱患者,可考虑单独使用利妥昔单抗治疗㊂O f a t u m u m a b(O F A)是第二代,Ⅰ型,全人源C D20单克隆抗体,其靶向C D20的表位与利妥昔单抗不同,具有较高的互补依赖性细胞毒性㊂对于不耐受利妥昔单抗的患者,O F A可以是一种潜在的治疗选择,可单药应用或与其他药物联合应用㊂在其第二阶段试验中,未经治疗和复发的WM患者使用O F A,其O R R为67%[17]㊂而O F A单抗也可产生同利妥昔单抗类似的 I g M燃瘤现象 ,需监测血清I g M水平㊂O b i n o t u z u m a b(G A101)是第三代,Ⅱ型,人源化抗C D20单克隆抗体,与其他可用的抗C D20抗体相比,其设计具有增强的活性㊂在对28例淋巴浆细胞性淋巴瘤患者(27例WM患者)的Ⅱ期研究中,O R R 为75%,3级以上血细胞减少㊁巨细胞病毒再激活和晚期免疫紊乱(如免疫性血小板减少)均有发生[18]㊂4.3.2苯达莫司汀(b e n d a m u s t i n e)苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,主要用于淋系血液肿瘤治疗㊂可与利妥昔单抗联合用于WM治疗,有研究提㊃194㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.示,B e n d a-R方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)和R-C HO P方案(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)治疗反应率相当[19],且B R方案疾病无进展生存期(P F S)更长,耐受性更好㊂因此B e n d a-R可以作为一线治疗方案应用于初始治疗WM患者㊂此外,苯达莫司汀联合利妥昔单抗或奥法木单抗(o f a t u m u m a b)治疗复发难治性WM也有一定疗效,总反应率达83.3%[20]㊂4.3.3蛋白酶体抑制剂硼替佐米(b o r t e z o m i b)常联合其他药物如利妥昔单抗和地塞米松(B D R方案)治疗WM㊂B D R方案治疗初发WM反应率(部分缓解及以上)达66%~83%[21]㊂硼替佐米的主要不良反应为神经毒性,每周1次皮下给药方案可减轻神经毒性㊂对于I g M偏高㊁高黏滞血症㊁淀粉样变性以及肾脏功能受损等症状,硼替佐米可作为首选药物㊂第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(c a r f i l z o m i b)的神经毒性较低,也可用于WM的治疗㊂4.3.4氟达拉滨以氟达拉滨为基础的联合方案有效率较高且反应持续时间较长㊂有报道,初发WM患者使用F C R方案(氟达拉滨㊁环磷酰胺和利妥昔单抗)的长期随访结果显示,部分缓解(P R)及以上者达74%[22]㊂但氟达拉滨对干细胞有一定损伤作用,对于拟行自体干细胞移植的年轻患者,可在用药前采集干细胞㊂氟达拉滨为基础方案骨髓抑制时间较长且有继发第二肿瘤风险,不作为低危患者的一线首选;但该方案可透过血脑屏障,是中枢侵犯患者的选择㊂4.3.5布鲁顿酪氨酸激酶(B T K)抑制剂伊布替尼(I b r u t i n i b)如前所述,超过90%的WM患者携带MY D88L265P基因突变㊂MY D88突变的WM患者对B T K抑制剂I b r u t i n i b有更好的临床反应㊂I b r u t i n i b单药可作为复发难治患者的首选方案之一㊂有报道,I b r u t i n i b在复发/难治WM患者中疗效及安全性良好,患者总体反应率90.5%,2年P F S及O S分别为69.1%和95.2%㊂其中MY D88L265P突变而C X C R4WT患者疗效最佳,总体反应率为100%[23]㊂I b r u t i n i b应在疾病进展前服用,停药后复发常见,毒性较低,但长期治疗中,某些毒性的风险(如心房颤动)可能超过10%㊂4.3.6哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)抑制剂依维莫司磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)信号途径调节淋巴细胞生长增殖㊂该途径抑制剂依维莫司作为单一药物用于60例复发/难治性WM患者,显示50%的P R和23%的最低反应㊂平均起效时间为2个月,平均P F S为21个月㊂毒性主要以血液学毒性为主,3~4级贫血和血小板减少症分别占27%和20%[24]㊂对33例新诊断WM患者进行的一项Ⅱ期试验中,依维莫司一直服用到疾病进展或不可接受的毒性,O R R 和主要反应率分别为72%和60%㊂依维莫司相关的2级不良事件包括贫血㊁皮疹㊁口腔溃疡和中性粒细胞减少[25]㊂另外,依维莫司联合利妥昔单抗联合或不联合硼替佐米的Ⅰ/Ⅱ期试验,36例接受全剂量治疗患者的有效率为89%[26],但依维莫司目前还没有被广泛应用㊂需注意依维莫司可产生同硼替佐米类似的I g M抑制作用,评估治疗反应时需结合血清I g M水平及临床表现,必要时骨髓穿刺活检㊂4.3.7免疫调节剂来那度胺具有多种作用方式,包括直接细胞毒性㊁免疫调节和增强N K和T细胞活性等㊂有研究,16例WM患者使用利妥昔单抗和来那度胺25m g/d联合,O R R为50%[27]㊂另一项研究使用来那度胺作为单一方案的Ⅰ/Ⅱ阶段研究中,17名难治复发的患者来那度胺15m g/d,服用21天,28天为1周期,O R R为29%[28]㊂亦有泊马度胺㊁地塞米松和利妥昔单抗(P D R)联合治疗临床研究,还需要更多的研究和随访观察㊂4.3.8新治疗方法探索目前关于WM在研究的治疗方法包括针对MY D88㊁C X C R4和B C L2信号通路药物㊂接受I b r u t i n i b治疗的C X C R4突变患者中观察到延迟反应和较低的主要反应率,有计划对有C X C R4突变WM的有症状患者进行I b r u t i n i b联合C X C R4拮抗剂u l o c u l u m a b的临床试验㊂抗凋亡因子B C L2在WM细胞中过度表达,包括MY D88突变和MY D88WT患者[29]㊂B C L2抑制剂V e n e t o c l a x诱导细胞凋亡,并对用I b r u t i n i b治疗的WM细胞至少显示出一种持久的促凋亡活性,而不论C X C R4突变状态如何[30]㊂白细胞介素-1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n-1 r e c e p t o r a s s o c i a t e dk i n a s e,I R A K)家族中I R A K1/ I R A K4激酶介导MY D88突变导向的N f-κb信号转导,其抑制剂在MY D88突变表达的恶性细胞中可触发凋亡㊂而且,I R A K1/I R A K4抑制剂联合B T K对MY D88突变有协同杀伤作用[31]㊂目前I R A K1/ I R A K4信号传导通路抑制剂用于MY D88突变疾病尚处于临床前研究㊂亦有H C K抑制剂㊁MY D88抑制剂㊁T L R抑制剂等在研究中㊂4.4初诊有治疗指征WM/L P L治疗初次治疗WM患者治疗方案包括以利妥昔单抗为基础的联合方案,如利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素(D R C方案)或B e n d a-R方案或蛋白酶体抑制剂(硼㊃294㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.替佐米或卡非佐米)结合使用,如利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松(B D R)㊁硼替佐米联合利妥昔单抗(B R)等㊂B D R方案及B R方案也能取得良好的疗效,且适用于高黏滞血症或需要快速降低I g M水平的患者㊂但要注意观察硼替佐米的不良反应,药物治疗相关周围神经病变,已有疾病相关神经病变的患者应避免使用该方案㊂有研究显示对利妥昔单抗敏感的WM/L P L患者应用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的P F S及O S,有效降低血清I g M水平㊂其他初始治疗化疗方案有:苯达莫司汀单药㊁B D 方案(硼替佐米联合地塞米松)㊁C a R D方案(卡菲佐米㊁地塞米松联合利妥昔单抗)方案㊁克拉屈滨ʃ利妥昔单抗㊁氟达拉滨ʃ利妥昔单抗㊁F C R方案㊁R C P 方案(环磷酰胺㊁泼尼松联合利妥昔单抗)等㊂4.5复发/难治性WM治疗有治疗指征的复发患者,恢复治疗决定基于血细胞减少或症状的复发,而不仅仅是单克隆免疫球蛋白水平㊂治疗方案选择需考虑其对一线治疗时的反应㊂如初始治疗2年或2年以上复发者,可采用初诊治疗的方案或更换方案进行治疗;如既往接受利妥昔单抗为基础的治疗方案且2年以上复发患者,可考虑采用利妥昔单抗为基础的另一种组合方案,例如原先使用含环磷酰胺的利妥昔单抗方案(即D R C),可调整为B e n d a-R或不含地塞米松的硼替佐米(V R)方案㊂对于初次治疗达长期缓解(即3~4年以上)的患者,可考虑重新采用先前的治疗方案[32]㊂而在2年内复发的患者推荐更换含不同作用机制药物的方案㊂I b r u t i n i b也可用于晚期复发患者的治疗选择,在使用该药前应行MY D88及C X C R4基因检测㊂复发/难治性疾病的WM患者也可B e n d a-R方案㊂大剂量化疗加自体造型干细胞移植(A S C T)可被作为多次复发或原发性难治性疾病的年轻患者的治疗选择㊂在一项欧洲骨髓移植登记(E B MT R)研究中,155例接受了A S C T的WM患者,5年的O S㊁P F S和复发㊁非复发死亡率分别为69%㊁49%㊁47%和5.6%,接受A S C T治疗的患者的复发率显著降低[33]㊂也有研究分析了WM患者同种异体移植,临床试验中可考虑同种异体移植㊂5疗效评估疗效评估可参考指南推荐[34](表3),但由于I g M量的改变会影响疗效的判定,需注意在WM治疗中由于选择治疗方案的不同,单克隆I g M的水平可能会影响疾病评估的准确性㊂如利妥昔单抗使用会出现 燃瘤现象 ,I g M增高而实际肿瘤负荷在缩减,而硼替佐米使用会短期内抑制I g M分泌却并未杀伤肿瘤细胞,所以需结合临床表现㊁血常规及影像学来综合判断,必要时可骨髓活检了解疾病肿瘤负荷来帮助判定疗效㊂表3WM疗效评价标准疗效判断标准完全缓解(C R)2次免疫固定电泳阴性(间隔6周),I g M定量在参考范围;无骨髓侵犯,原有髓外病灶消失,WM相关的临床症状及体征消失非常好的部分缓解(V G P R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ90%,原有髓外病灶消失,无新的疾病活动症状或体征部分缓解(P R)血清蛋白电泳M蛋白下降50%~90%,原有髓外病灶缩小ȡ50%,无新的疾病活动症状或体征微小反应(M R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ25%但<50%,无新的疾病活动症状或体征疾病稳定(S D)血清蛋白电泳M蛋白增加或下降<25%,淋巴结肿大㊁脏器肿大㊁WM的相关贫血㊁临床症状体征无进展疾病进展(P D)血清蛋白电泳M蛋白增加ȡ25%并再次证实,或者疾病本身导致的相关临床症状体征加重随着分子机制研究的加深㊁检测手段的更新以及新药的研发,新的治疗方案还有待更多的临床试验来提供更多的数据,未来WM/L P L的诊治方法将会越来越个体化㊂参考文献:[1] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l ls u r v i v a la n dc o m p e t i n g r i s k so fd e a t hi n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[2] C a s t i l l o J J,G a r c i a-S a n z R,H a t j i h a r i s s i E,e t a l.R e c o mm e n d a t i o n sf o rt h ed i a g n o s i sa n di n i t i a le v a l u a t i o n o f p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:aT a s kF o r c ef r o m t h e8t h I n t e r n a t i o n a l W o r k s h o p o n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B r JH a e m a t o l,2016,175(1):77-86.[3] C a oX X,M e n g Q,M a oY Y,e ta l.T h ec l i n i c a l s p e c t r u m o fI g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y.A s i n g l ec e n t e rr e t r o s p e c t i v es t u d y o f377p a t i e n t s[J].L e u kR e s,2016,46:85-88.[4]S w e r d l o w S H,C a m p o E,H a r r i s N L,e t a l.WHOc l a s s i f i c a t i o n o f t u m o u r s o f h a e m a t o p o i e t i c a nd l y m p h o i dt i s s u e s.WH O c l a s s i f i c a t i o no f t u m o u r s,R e v i s e d4t he d i t i o n㊃394㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. 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All Rights Reserved.[29] H u n t e r Z R,X uL,Y a n g G,e ta l.T r a n s c r i p t o m e s e q u e n c i n gr e v e a l s a p r o f i l e t h a t c o r r e s p o n d s t o g e n o m i c v a r i a n t s i nW a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2016,128(6): 827-838.[30] C a oY,Y a n g G,H u n t e rZ R,e ta l.T h e B C L2a n t a g o n i s tA B T-199t r i g g e r s a p o p t o s i s,a n d a u g m e n t s i b r u t i n i b a n di d e l a l i s i b m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y i n C X C R4W i l d-t y p e a n dC X C R4WH I M m u t a t e d W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n a e m i ac e l l s[J].B r JH a e m a t o l,2015,170(1):134-138.[31] Y a n g G,Z h o uY,L i uX,e t a l.A m u t a t i o n i nMY D88(L265P)s u p p o r t s t h e s u r v i v a l o f l y m p h o p l a s m a c y t i cc e l l sb y a c t i v a t i o no fB r u t o nt y r o s i n e k i n a s ei n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(7):1222-1232.[32] K a s t r i t i s E,G a v r i a t o p o u l o u M,K y r t s o n i s M C,e t a l.D e x a m e t h a s o n e,r i t u x i m a b,a n dc y c l o p h o s p h a m i d e a s p r i m a r yt r e a t m e n t o fW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:f i n a l a n a l y s i s o f a p h a s e2s t u d y[J].B l o o d,2015,126(11):1392-1394.[33] K y r i a k o uC,B o u m e n d iA,F i n e lH,e ta l.A u t o l o g o u ss t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n(A S C T)f o rt h et r e a t m e n t o f p a t i e n t sw i t h W a l d e n s t r o m s m a c r o g l o b u l i n e m i a/l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m p h o m a(WM/L P L):a r i s k f a c t o r a n a l y s i sb y t h eE u r o p e a nS o c i e t y f o r B l o o d a n d M a r r o w T r a n s p l a n t a t i o n(E B MT) L y m p h o m aW o r k i n g P a r t y[J].B l o o d,2014,124(A b s t r a c t)(5):678.[34] K a s t r i t i sE,L e b l o n dV,D i m o p o u l o s MA,e t a l.W a l d e n s t r o㊆m s m a c r o g l o b u l i n a e m i a:E S MO C l i n i c a lP r a c t i c e G u i d e l i n e sf o r d i ag n o s i s,t r e a t m e n t a n d f o l l o w-u p[J].A n nO n c o l,2018,29(S u p p l4):41-45.收稿日期:2019-06-26编辑:武峪峰㊃594㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. 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∙标准与讨论∙淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组、中国抗淋巴瘤联盟DOI ：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.001基金项目：国家科技支撑计划（2014BAI09B12）通信作者：邱录贵，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院，Email ：qiulg@ ；周道斌，中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院，Email ：zhoudb@The consensus of the diagnosis and treatment of lymphoplasmacytic lymphoma/Walderström mac-roglobulinemia in China （2016version ）Hematol-ogy Oncology Committee of China Anti-Cancer Association;Leukemia &Lymphoma Group Society of Hematology at Chinese Medical Association;Union for China Lymphoma InvestigatorsCorresponding author:Qiu Lugui,Institute of Hematology and Blood Disease Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin 300020,China.Email:qiulg@;Zhou Daobin,Department of Hematology,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China.Email:zhoudb@ 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macro-globulinemia ，LPL/WM ）是一种少见的惰性成熟B 细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。
近年来国际上对LPL/WM 发病机制、诊断和治疗的研究均取得较大进展［1］，而国内对LPL/WM 认识较晚，对其诊断、治疗比较混乱，为提高我国临床工作者对LPL/WM 的认识水平，规范其诊断及治疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组以及中国抗淋巴瘤联盟组织相关专家制订了本共识。
一、定义LPL/WM 是由小B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B 细胞淋巴瘤诊断标准。
LPL 侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM 丙种球蛋白时诊断为WM ［1］。
90%~95%的LPL 为WM ，仅小部分LPL 患者分泌单克隆性IgA 、IgG 成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白［1-2］。
由于非WM 型LPL 所占比例低，相关研究较少，本共识仅探讨WM 相关标准，非WM 型LPL 的治疗等参照WM 进行。
二、诊断、分期、预后和鉴别诊断（一）WM 诊断标准［3］1.血清中检测到单克隆性的IgM （不论数量）。
2.骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。
3.免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。
10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM 。
4.除外其他已知类型的淋巴瘤。
5.有研究者报道MYD88L265P 突变在WM 中的发生率高达90%以上［4］，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88L265P 突变也可见于其他小B 细胞淋巴瘤、弥漫大B 细胞淋巴瘤等。
因此MYD88L265P 突变是WM 诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。
注：LPL/WM 无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故LPL/WM 的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。
虽然通过骨髓检查可诊断LPL/WM ，但如有淋巴结肿大仍建议尽可能获得淋巴结等其他组织标本进行病理学检查，以除外其他类型淋巴瘤可能。
（二）分期和预后WM 的国际预后指数（ISSWM ）是目前WM较公认的预后判断系统［5］，该预后系统包括5个独立预后因素：年龄＞65岁，HGB≤115g/L，PLT≤100×109/L，β2微球蛋白＞3mg/L，血清单克隆免疫球蛋白＞70g/L，以上各项为1分，依据这5个因素可将WM患者分为预后不同的3个危险组：低危组：0或1分且年龄≤65岁；中危组：2分或年龄＞65岁；高危组：＞2分。
有研究者发现纳入血清LDH升高的因素可将高危组WM患者进一步分为预后不同的两组，伴LDH升高的高危组患者预后更差［6-7］。
（三）鉴别诊断1.与IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）等鉴别：（1）IgM型MGUS：IgM型MGUS的诊断标准［3］：①有血清单克隆IgM蛋白；②骨髓中无淋巴浆/浆细胞浸润；③无其他B淋巴细胞增殖性疾病的证据；④无相关器官或组织受损的证据，如淋巴瘤浸润所致的贫血、肝脾肿大、高黏滞血症、系统性症状，或淋巴结肿大，以及浆细胞疾病所致的溶骨性损害、高钙血症、肾功能损害或贫血。
（2）IgM相关性疾病：这类患者由于单克隆性IgM升高引起的相关症状，如症状性冷球蛋白血症、淀粉样变，或自身免疫现象如周围神经病、冷凝集素病，而骨髓无淋巴浆细胞、无淋巴瘤证据时，应诊断为IgM相关性疾病更为妥当。
（3）IgM型MM：IgM型MM非常少见，细胞形态学为浆细胞形态，免疫表型为高表达CD38、CD138，而CD19、CD20、CD45阴性，常伴溶骨性损害等，这些特征是IgM型MM与WM鉴别的主要标志。
约1%的IgM型MM可在形态学上表现为淋巴样细胞，并可表达CD20，但这部分患者常伴有t（11; 14）（q13;q32），而WM常不伴有14q32易位，可作为两者的鉴别点。
2.与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）鉴别：多种B-CLPD可伴有血清单克隆性IgM成分，并出现浆细胞分化的形态学特征，从而需与WM鉴别，如慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（MZL），不典型的WM和MZL伴有浆细胞分化时尤其难以鉴别。
具体鉴别参照《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014版）》［8］。
三、治疗（一）治疗指征无症状的WM患者不需要治疗。
WM治疗指征为：B症状；症状性高黏滞血症；周围神经病变；器官肿大；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤100g/L、PLT＜100×109/L）；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；巨大淋巴结；或有证据表明疾病转化时。
单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征［9］。
若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。
（二）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：1.病史（包括详细的既往病史和家族史）和体格检查（特别是淋巴结和脾脏大小，有无周围神经病表现）。
2.体能状态评分：如美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG评分）。
3.B症状：盗汗、发热、体重减轻。
4.血常规检查：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等。
5.血生化检测：肝肾功能、电解质（血钙）、LDH、β2微球蛋白等。
6.免疫学检测：①免疫球蛋白定量：至少包括IgM、IgA、IgG水平；②血清蛋白电泳；③血免疫固定电泳；④24h尿蛋白定量；⑤HBV、HCV检测。
7.病理检查：①淋巴结病理+免疫组化+流式细胞术分析；②和（或）骨髓活检+涂片+免疫组化+流式细胞术分析；③骨髓液或肿瘤组织进行MYD88 L265P突变检测（有条件的单位建议骨髓液采用CD19磁珠分选后进行检测）。
8.影像学检查：颈、胸、全腹部CT检查。
其他可做的检查包括：眼底检查；网织红细胞计数；直接抗人球蛋白实验（怀疑有溶血时必做）和冷凝集素检测；神经功能相关检查（怀疑周围神经病时可查抗MAG抗体和抗GM1抗体）。
（三）一线治疗选择有治疗指征患者的一线选择主要依据患者年龄、主要症状以及是否行自体造血干细胞移植（ASCT）等来选择。
依据骨髓干细胞毒性分类的推荐方案详见表1，主要方案用法、疗效及注意事项详见表2。
各个方案间疗效无直接比较，有效性数据仅供参考。
另外方案选择时注意以下几点：1.伴有症状性高黏滞血症、冷球蛋白血症的患者，建议先行血浆置换2~3次后续以化疗。
并避免直接应用利妥昔单抗（R）化疗，建议先以硼替佐米或氟达拉滨为主的方案降低IgM水平，再考虑应用含R的方案或其他方案化疗。
2.主要症状为WM相关的血细胞减少或器官肿大者，首选含R为基础的方案化疗，如RCD（利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松）方案或苯达莫司汀+表1华氏巨球蛋白血症患者的治疗方案推荐疾病状态初始复发非干细胞毒性方案B±R、BD方案、BDR方案、COP-R方案、依鲁替尼、R单药、RCP/D方案、沙利度胺±R阿伦单抗、B±R或BD±R方案、COP-R方案、依鲁替尼、Ofatumumab（R不能耐受者）、R单药、RCP/D方案、沙利度胺±R可能有干细胞毒性/高转化风险的方案苯达莫司汀±R、克拉屈滨±R、苯丁酸氮芥、氟达拉滨±R、氟达拉滨+环磷酰胺±R苯达莫司汀±R、克拉屈滨±R、苯丁酸氮芥、氟达拉滨±R、氟达拉滨+环磷酰胺+R、干细胞移植（临床研究）注：B：硼替佐米；R：利妥昔单抗；D：地塞米松；C：环磷酰胺；P：泼尼松表2各主要药物/方案在治疗华氏巨球蛋白血症中的用法及疗效方案或药品名称及参考文献苯丁酸氮芥［10］氟达拉滨［10］利妥昔单抗［11］硼替佐米［12］依鲁替尼［13］BR方案［14］BRD方案［15］RCD方案［16-17］R-沙利度胺［18］苯达莫司汀+R方案［19］FR方案［20］FCR方案［21］用法6~8mg/d×10d（或2mg/d持续），28d为1个疗程，最多12个疗程30~40mg/m2×5d，28d为1个疗程，最多6个疗程375mg/m2，每周1次，连用4次1.3mg/m2第1、4、8、11天，21d为1个疗程420mg/d硼替佐米1.6mg/m2第1、8、15、28天，6个疗程；利妥昔单抗375mg/m2第1、4疗程应用首剂：硼替佐米单药1.3mg/m2第1、4、8、11天，21d为1个疗程，其后硼替佐米1.6mg/m2第1、8、15、22天，35d为1个疗程×4；地塞米松40mg第1天；利妥昔单抗375mg/m2，第2、5疗程应用利妥昔单抗375mg/m2第1天；地塞米松20mg第1天；环磷酰胺100mg/m2第1~5天利妥昔单抗375mg/m2，每周1次连用4次，3个月后再重复4次；沙利度胺计划用法每晚200~400mg苯达莫司汀90mg/m2第1~2天；利妥昔单抗375mg/m2第1天利妥昔单抗375mg/m2第1天，氟达拉滨25mg/m2第2~6天利妥昔单抗375mg/m2第1天；氟达拉滨25mg/m2第2~4天；环磷酰胺250mg/m2第2~4天总有效率（主要有效率）≥PR38.6%≥PR47.8%52.5%（27.5%）78%（44%）90.5%（73%）88%（65%）85%（68%）83%（74%）72%（64%）95%95.3%（86%）79%（74.4%）生存中位PFS期27.1个月中位PFS期36.3个月2年PFS和OS率分别为69.1%和95.2%1年EFS率79%中位PFS期42个月，3年持续反应率70%（≥PR者），3年OS率81%2年PFS率67%，中位PFS期35个月中位TTP34.8个月中位PFS期69.5个月中位PFS期51.2个月中位EFS期59.1个月，4年OS率69.1%需注意的事项骨髓抑制，干细胞损伤，第二肿瘤风险骨髓抑制，干细胞损伤，第二肿瘤风险燃瘤反应，特别是单药应用时避免用于IgM相关性神经性病变患者，以免与硼替佐米相关性神经损伤重叠。