生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则
生物制品质量控制分析方法验证
生物制品质量控制分析方法验证
首先，验证的第一步是对分析方法进行性能评估。
性能评估主要包括
准确性、可靠性、灵敏度、专属性和线性范围等指标的评价。
准确性是指
测定结果与真实值之间的接近程度，可以通过对标准品进行测定并与已知
浓度进行比较来评估。
可靠性是指同一分析方法在不同实验条件下的测定
结果之间的一致性，可以通过重复测定同一样品或不同操作人员进行评估。
灵敏度是指该方法能够检测到的最低浓度，可以通过对不同浓度的样品进
行测定来评估。
专属性是指该方法对目标分析物的特异性，可以通过测定
其他相关物质的含量来评估。
线性范围是指该方法在一定浓度范围内测定
结果与浓度之间的线性关系，可以通过制备系列不同浓度的标准品进行评估。
其次，验证的第二步是对结果的可靠性进行评价。
可靠性评价主要包
括精密度和回收率的评估。
精密度是指在一定条件下同一样品在短时间内
进行重复测定得到的结果之间的一致性，可以通过计算相对标准偏差来评估。
回收率是指在已知添加剂量的样品中，方法所测得的含量与添加剂量
之间的一致性，可以通过比较添加剂量和测定结果的差异来评估。
总之，生物制品质量控制的分析方法验证是确保分析方法能够准确、
可靠地评估生物制品质量的重要过程。
通过对分析方法的性能评估和结果
的可靠性评价，可以确保所采用的分析方法在实际应用中得出准确的结果，从而保证生物制品的质量安全。
9101 分析方法验证指导原则
分析方法验证(analytical method validat)io目的是证明建立的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或者制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。
生物制品质量控制中釆用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。
验证的分析项目有：鉴别试验、杂质测定(限度或者定量分析)、含量测定(包括特性参数和含量/效价测定，其中特性参数如：药物溶出度、释放度等)。
验证的指标有：专属性、准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。
由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。
表1 中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。
①已有重现性验证，不需验证中间精密度。
②如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。
③视具体情况予以验证。
方法验证内容如下。
一、专属性专属性系指在其他成份(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。
鉴别反应、杂质检查和含量测定方法，均应考察其专属性。
如方法专属性不强，应采用一种或者多种不同原理的方法予以补充。
1. 鉴别反应应能区分可能共存的物质或者结构相似的化合物。
不含被测成份的供试品，以及结构相似或者组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。
2. 含量测定和杂质测定采用的色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。
在杂质对照品可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或者辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或者辅料的试样比较测定结果。
生物制品质量控制
生物制品质量控制一、引言生物制品是指通过生物技术生产的药品、疫苗、血液制品等，其质量控制是确保产品安全有效的关键环节。
本文将详细介绍生物制品质量控制的标准格式，包括质量控制的基本原则、质量控制的主要内容和方法、质量控制的监测和评价等。
二、质量控制的基本原则1. 安全性原则：生物制品必须符合安全性要求，并且不会对患者产生不良反应或者副作用。
2. 有效性原则：生物制品必须具有预期的治疗效果，能够达到预期的疗效。
3. 一致性原则：生物制品的每一个批次都应该具有相似的质量特性，以确保产品的稳定性和可靠性。
4. 可追溯性原则：生物制品的生产过程和质量控制必须能够被追溯，以便追踪和解决质量问题。
三、质量控制的主要内容和方法1. 原材料的质量控制：生物制品的原材料包括细胞培养基、培养细胞、培养基添加剂等。
对原材料进行严格的质量控制，包括原材料的来源、纯度、稳定性等方面的检测和评价。
2. 生产过程的质量控制：生物制品的生产过程包括培养细胞、分离纯化、制备药物等。
通过监测和控制生产过程中的关键参数，如温度、pH值、浓度等，确保产品质量的稳定性和一致性。
3. 产品的质量控制：生物制品的质量控制包括对产品的理化性质、生物活性、纯度、杂质等方面的检测和评价。
常用的方法包括高效液相色谱法、质谱法、酶联免疫吸附测定法等。
4. 包装和储存的质量控制：生物制品的包装和储存条件对产品的质量和稳定性具有重要影响。
对包装材料和包装过程进行质量控制，确保产品在储存期间的质量稳定性。
四、质量控制的监测和评价1. 批记录的监测：生物制品的生产过程中，需要记录和监测每一个批次的关键参数，如温度、压力、时间等。
这些批记录可以用于监测生产过程的稳定性和一致性。
2. 样品的抽样和检测：对每一个批次的生物制品进行抽样和检测，包括理化性质、生物活性、纯度等方面的检测。
通过对样品的检测结果进行评价，判断产品是否符合质量要求。
3. 稳定性研究：对生物制品进行稳定性研究，包括对产品在不同温度、湿度等条件下的稳定性进行评估。
关于“生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则”中几个验证参数的说明
发布日期20050718栏目生物制品评价>>生物制品质量控制关于“生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则”中几个验证参数标题的说明作者常卫红部门正文内容审评五部生物制品室常卫红摘要：本文对《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》中有关验证参数的问题进行了阐述质控分析方法的验证就是根据方法的需要测定该方法的专属性、准确性、精密度、线性、范围、检测限度、定量限度、耐用性等几个指标中的一个或几个，所以上述参数的验证是本技术审评一般原则中的核心内容。
本文拟就该部分内容进行补充说明。
1、精密度由于各种生物活性测定方法的变异均较大，所以精密度往往不太理想。
对于一些新建立的活性测定方法而言，测定结果不稳定、难以进行定量及无法准确标示等问题已成为质控中的主要问题。
针对上述情况，本技术审评一般原则拟强调，作为测定有效成分含量水平的生物活性指标，需采用定量的测定方法，并尽可能减少方法的变异。
参照国外的有关标准，对各种测定方法，提出了一般的可接受标准。
经课题研究组讨论认为，本原则中所提出的可接受标准，一般情况下均可以做到。
对于个别难以做到的，可结合制品特性及其临床效应等进行综合评估，如基本不影响到产品的安全、有效和质量可控，也可考虑适当放宽。
鉴于生物学测定方法的多样性和复杂性，本原则的正文中未对精密度测定的重复次数作明确要求。
从理论上考虑，测定次数主要取决于方法学的误差，变异大的方法应增加测定次数；从可操作性角度考虑，对于复杂、成本高及周期长的方法，重复次数太多，试验难度将很大。
所以关于验证次数的设计，需综合考虑，应以基本达到验证的目的为准则。
验证设计方案中的重复次数供参考。
2、线性线性关系一般是指检测结果与样品含量的直线相关性，而且一般情况下线性关系是定量测定的基础，所以应尽可能摸索出存在较好线性关系的测定方法并进行线性验证。
但对于某些生物活性测定方法而言，其线性范围较小（如细胞测定中呈S曲线），这时采用曲线拟合的方法应更合理。
生物制品生物活性效价测定方法验证指导原则
生物制品生物活性/效价测定方法验证指导原则一、前言对药品质量控制分析方法进行验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。
生物制品质量控制中生物活性/效价为反映生物制品有效性的关键质量属性，对相应的测定方法进行规范的验证是保障其适用性的前提。
本指导原则从验证方案的制定、各验证指标的具体验证策略、验证结果的记录和方法的监控及再验证的角度阐述了生物活性/效价测定方法验证相关的要求，旨在对新建的或拟修订的生物制品生物活性/效价测定方法所开展的验证工作进行规范与指导。
本指导原则中的生物活性/效价测定主要是指相对效价测定，该法系将供试品的生物反应与已知标准品产生的反应相比较，从而定量测定供试品相对于标准品的效价。
二、方法验证的基本要素1.验证方案方法验证需根据验证方案来完成。
验证方案不仅应包括验证设计、验证指标、合理的可接受标准和数据分析计划，还应涵盖不符合可接受标准时可采取的措施等。
1.1验证设计验证设计主要涉及样品的选择、实验变异来源的考量及试验重复策略等。
应采用具有代表性的样品进行验证试验，并在验证方案中注明所需样品的类型及数量。
实验变异的来源主要包括样品的制备、试验内和试验间的影响因素。
试验内变异可能受方法开发阶段所确定的实验条件（温度、pH、孵育时间等）、实验设计（动物数量、稀释度组数、每个稀释组的重复数、稀释度间隔等）、试验过程、系统适用性和样品适用性要求、统计分析等因素的影响。
而试验间变异主要受不同分析人员、不同试验时间、不同仪器设备和试剂批次等因素的影响。
因此，一个设计良好的验证方案应综合考量试验内和试验间变异的来源。
此外，每轮验证试验中标准品和供试品均应独立制备。
验证中使用的重复策略应尽量反映影响效价测定结果的实验因素。
1.2验证指标与可接受标准由于相对效价测定方法各具特点，并随分析对象而变化，因此需视具体方法拟订具体的验证指标，关于常见验证指标的具体讨论见本节“2.各验证指标的验证策略”项下。
生物制品生物活性效价测定方法验证指导原则
生物制品生物活性/效价测定方法验证指导原则一、前言对药品质量控制分析方法进行验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。
生物制品质量控制中生物活性/效价为反映生物制品有效性的关键质量属性，对相应的测定方法进行规范的验证是保障其适用性的前提。
本指导原则从验证方案的制定、各验证指标的具体验证策略、验证结果的记录和方法的监控及再验证的角度阐述了生物活性/效价测定方法验证相关的要求，旨在对新建的或拟修订的生物制品生物活性/效价测定方法所开展的验证工作进行规范与指导。
本指导原则中的生物活性/效价测定主要是指相对效价测定，该法系将供试品的生物反应与已知标准品产生的反应相比较，从而定量测定供试品相对于标准品的效价。
二、方法验证的基本要素1.验证方案方法验证需根据验证方案来完成。
验证方案不仅应包括验证设计、验证指标、合理的可接受标准和数据分析计划，还应涵盖不符合可接受标准时可采取的措施等。
1.1验证设计验证设计主要涉及样品的选择、实验变异来源的考量及试验重复策略等。
应采用具有代表性的样品进行验证试验，并在验证方案中注明所需样品的类型及数量。
实验变异的来源主要包括样品的制备、试验内和试验间的影响因素。
试验内变异可能受方法开发阶段所确定的实验条件（温度、pH、孵育时间等）、实验设计（动物数量、稀释度组数、每个稀释组的重复数、稀释度间隔等）、试验过程、系统适用性和样品适用性要求、统计分析等因素的影响。
而试验间变异主要受不同分析人员、不同试验时间、不同仪器设备和试剂批次等因素的影响。
因此，一个设计良好的验证方案应综合考量试验内和试验间变异的来源。
此外，每轮验证试验中标准品和供试品均应独立制备。
验证中使用的重复策略应尽量反映影响效价测定结果的实验因素。
1.2验证指标与可接受标准由于相对效价测定方法各具特点，并随分析对象而变化，因此需视具体方法拟订具体的验证指标，关于常见验证指标的具体讨论见本节“2.各验证指标的验证策略”项下。
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则
一、技术资料准备
1.提供充分的技术资料，包括分析方法的原理、检测原理和机理、分析操作步骤、标准曲线、定量限、灵敏度、专属性、准确性等。
二、验证目标明确
1.确定分析方法的具体目标，例如分析什么成分，检测什么特性等。
2.确定验证的指标，包括准确性、精密度、稳定性、灵敏度等。
三、验证设计
1.根据相关法规和技术要求，进行验证设计，明确验证方案，包括参数范围、样品数目和选择、统计学方法等。
2.确定验证样品的性质，包括样品的产地、类型、特性等。
四、验证实验
1.选择合适的实验条件和方法，进行验证实验。
2.根据验证目标，进行准确性、精密度、稳定性等指标的测定。
3.选择合适的实验参照物，用于比较和评估验证结果的准确性和可靠性。
五、数据分析与评价
1.对验证实验的数据进行分析，包括均值、标准偏差、相关系数等。
2.根据预设的指标，评价验证结果的合格与否。
3.对不合格的验证结果进行分析，找出原因，并采取相应的措施进行
修正。
六、验证报告编写
1.综合整理验证结果和相关数据，撰写验证报告。
2.报告应包括验证的目的、验证设计、验证实验、数据分析和评价等。
3.报告应符合法规和技术要求，并保持完整和准确。
以上是生物制品质量控制分析方法验证技术审评的一般原则。
通过合
理设计、严格实验和准确分析，可以确保生物制品质量控制分析方法的准
确性和可靠性。
这对于保证生物制品的安全性和有效性具有重要意义。
生物制品质量控制分析方法验证技术
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则药品审评中心二〇〇五年十二月目录一、概述 (2)二、生物学测定常用方法 (3)三、方法的来源（种类） (4)四、分析方法 (5)五、分析方法的验证 (7)（一）专属性（二）准确性（三）精密度（四）线性（五）范围（六）耐用性（七）检测限度（八）定量限度六、综合分析 (13)七、名词解释 (13)八、参考文献 (14)九、附录（推荐的验证方案） (15)十、起草说明 (16)十一、著者 (21)一、概述质控分析方法验证就是证明采用的方法适合于相应检测要求，具有相当的准确性和可靠性，进而可以达到控制产品质量的目的。
只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制定质量标准的基础。
一般情况下，需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定。
其它质控方法，如必要时也应加以验证。
生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法。
生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同，可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行，同时需结合生物制品的特点考虑。
本技术审评一般原则主要针对生物学测定方法的验证进行讨论。
生物学测定方法可广泛用于各种检测目的，包括鉴别、生物活性和杂质检测等，其中最主要的是生物活性（或效价、效力）测定。
相对于理化分析方法而言，生物学测定具有更大的可变性，一般要使用动物、细胞或生物分子，因此对于生物学测定的判断标准可适当灵活掌握，但是对于定量测定方法应尽可能减少方法的变异，验证的结果仍应能证明该方法具有相当的准确性和可靠性，并应以能够有效控制产品质量为基本标准。
如未经必要的质控分析方法验证或由拟定质控分析方法构成的制造及检定规程难以控制产品质量，则对于所申报品种的质量可控性将无法评价。
本文在某些关键参数上提出一些原则性的建议或要求，拟作为技术审评的一般原则，同时也可供申报单位在进行相关研究工作时参考。
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则首先，方法验证目的明确。
方法验证是为了确定分析方法是否适合于特定的生物制品质量控制，因此，验证的目的应该明确，包括确定方法的准确性、可靠性、线性范围、灵敏度等。
只有明确了验证的目的，才能有针对性地进行验证实验，评估方法是否满足要求。
其次，验证方案设计完整。
验证方案应包括验证实验设计、验证样品选择、验证参数和标准等。
验证实验设计应具备代表性，能够覆盖到所有可能的影响因素，同时要考虑到实际操作的可行性。
验证样品的选择应与实际应用样品具有相似的特性，以保证验证结果的可靠性和可重复性。
验证参数应包括方法的准确性、精密度、恢复度、特异性、线性范围和灵敏度等。
验证标准应明确，以便进行统计分析和结果判断。
第三，验证实施可重复。
方法验证应进行多次实验，以验证方法的可重复性和稳定性。
每次实验应在相同的条件下进行，使用相同的设备、仪器和试剂，以确保实验条件的一致性。
验证实验应在不同的批次和操作人员之间进行，以尽可能地消除误差和偏差，评估分析方法的可靠性和稳定性。
最后，数据分析准确。
验证结果应进行科学的数据分析和统计处理，以评估方法的准确性和可靠性。
数据分析包括计算平均值、标准差、相对标准偏差等统计参数，以及进行相关性分析、回归分析等。
数据分析的结果应与预定的验证标准进行比较，确定分析方法是否符合要求。
总之，生物制品质量控制分析方法验证技术的一般原则是确保验证目的明确、验证方案设计完整、验证实施可重复和数据分析准确。
只有遵循
这些原则，才能保证分析方法的准确性和可靠性，为生物制品的质量控制提供可靠的依据。
国内外生物制品审评指导原则及法律法规清单
临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评估和标签的建议
2013年1月
22
IND研究新药申请和BA/BE生物利用度/生物等效性研究的安全性报告要求
2012年12月
23
重要上市后药品安全性问题的分类
2012年3月
24
药物安全性信息—FDA与公众的交流
2012年3月
25
确定上市前末期和批准后临床研究所需的安全性数据收集范围
2005年2月
48
因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定
2004年9月
49
无菌制剂生产质量管理规范
2004年9月
50
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求
2004年5月
51
新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求
2003年5月
52
临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求
2001年5月
CFDA法律法规
1
中华人民共和国药品管理法
2
药物非临床研究质量管理规范
3
药品注册管理办法
4
生物制品注册分类及申报资料要求
5
预防用生物制品注册申办须知
6
新药注册特殊审批管理规定
7
药品补充申请注册事项及申报资料要求
8
药品包装用材料、容器管理办法暂行
9
药品说明书和标签管理规定
10
疫苗储存和运输管理规范
11
2011年11月
4
研发期间安全性更新报告
2010年8月
5
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
2010年8月
6
上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准
生物制品生物活性效价测定方法验证指导原则
生物制品生物活性效价测定方法验证指导原则1.实验原则：(1)合理设计实验方案，确保实验步骤正确并满足测定目的。
(2)严格控制实验条件，包括温度、湿度、pH值等，以确保实验结果的可比性和可重复性。
(3)定义实验规模，即所需实验样本的数量和重复次数，以确保实验结果的统计学意义。
2.验证原则：(1)验证方法应根据不同的生物活性效价指标进行优化，比如细胞毒性、抗菌活性、细胞增殖活性等。
(2)验证方法应包括特异性、线性范围、精密度、重复性、稳定性等指标的测定。
(3)验证方法应与已验证方法进行比较，以确保新方法的可靠性和准确性。
(4)验证方法的结果应可重复，以便其他实验室或研究人员能够再现实验结果。
3.数据分析原则：(1)采用适当的统计学方法分析数据，以确定实验结果的显著性。
(2)应选择合适的数据分析软件，以确保数据的准确性和可信度。
(3)对于重复测定数据，应计算平均值和标准偏差，并绘制误差线图，以展示数据的可靠性和可重复性。
(4)对于不同样品之间的比较，应采用合适的统计学方法，如t检验、方差分析等。
4.结果解释原则：(1)结果应清晰地呈现于报告中，包括数据表、图表等。
(2)结果应与先前的验证结果进行比较，以确定方法的可靠性和稳定性。
(3)结果应与已确定的指标进行比较，以确定生物制品的生物活性效价。
(4)结果应进行合理的解释，尽量避免过度解释或夸大结果的意义。
综上所述，生物制品生物活性效价测定方法验证指导原则涉及实验设计、验证方法、数据分析和结果解释等多个方面。
通过严格按照这些原则进行实验，可以确保生物制品生物活性效价测定方法的准确性和可靠性，从而为生物制品的质量控制和安全性评估提供有力的科学依据。
CDE生物制品审评
求，至少完成Ⅲ期；疫苗临床试验例数要求较 多，首次在中国上市疫苗需进行流行病学的保护 力试验。
16
8
技术指导原则（SFDA公布）
• 《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》 • 《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》 • 《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》 • 《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则 》 • 《变态反应原（变应原）制品质量控制技术指导原则 》 • 《疫苗临床试验技术指导原则》 • 《预防用以病毒为载体的活疫苗制剂的技术指导原则 》 • 《预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则》 • 《艾滋病疫苗临床研究技术指导原则 》 • 《细胞培养用牛血清生产和质量控制技术指导原则》 • 《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则 》
在技术审评层面落实药品注册法规
3
4
2
近年CDE承办生物制品审评任务
（包括申报临床、生产和补充申请）
年度 2005年
承办任务量 （按受理号计）
716
2006年
514
2007年
472
2008年
364
5
近年CDE完成生物制品审评任务
（至少完成一轮审评）
年度 2005年
完成任务量 （按受理号计）
586
2006年
19
药学方面
• 强调生产全过程的质量控制，包括原材料、 生产过程和终产品质量控制
• 关注活性、安全性、批间一致性 • 申报资料项目要求类似，审评重点不同
20
10
• 疫苗：
– 生产用菌毒种及细胞基质的来源和质控 – 工艺过程控制：工艺路线及主要技术参数
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则生物制品质量控制分析方法验证是指确认和验证一种分析方法是否能够得到可靠的测试结果，以确保生物制品的质量符合规定的标准和要求。
验证方法能够确保生物制品的质量控制分析过程的准确性、可靠性和可重复性。
下面将介绍生物制品质量控制分析方法验证的一般原则。
1.验证目标和验证计划：首先需要明确验证方法的目标和验证计划。
验证目标可以是检测方法的准确性、灵敏度、特异性、线性范围、重复性等方面。
验证计划需要明确验收标准、验证样品的选择、验证测试的设计和步骤等。
2.验证样品：验证样品应具备原样品的特性，包括成分、浓度范围等方面。
验证样品需要根据生物制品的特性进行选择，充分覆盖生物制品可能遇到的各种情况。
同时，还需要确定验证样品的数量和配制方法。
3.验证测试的设计和步骤：验证测试应该设计合理，步骤清晰。
验证测试需要包括一系列的实验和分析步骤，以模拟实际生产过程中可能遇到的情况。
验证测试的步骤应包括样品处理、样品测试、数据处理和结果分析等。
4.验证结果的评估：验证测试完成后，需要对结果进行评估和分析。
评估验证结果时，可以使用统计学方法对数据进行分析，比如计算平均值、标准差、相关系数等。
评估结果应与验收标准进行比较，以确定验证方法是否能够得到可靠的测试结果。
5.验证报告的编写：验证测试完成后，需要编写验证报告。
验证报告应包括验证方法的目标、验证样品的选择和配制方法、验证测试的设计和步骤、验证结果的评估和分析等内容。
验证报告需要详细地记录验证过程的每一个步骤和结果，以便审查和审计。
以上是生物制品质量控制分析方法验证的一般原则。
通过验证方法，可以保证生物制品的质量分析过程的准确性和可靠性。
验证报告还可以作为生物制品质量控制分析方法的依据，用于审查和审计。
验证方法的合理设计和严格执行对于保证生物制品的质量至关重要。
生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则
【S】GPH1-1生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则药品审评中心2005年12月目 录一、概述 (2)二、生物学测定常用方法 (3)三、方法的来源（种类） (4)四、分析方法 (5)五、分析方法的验证 (7)（一）专属性（二）准确性（三）精密度（四）线性（五）范围（六）耐用性（七）检测限度（八）定量限度六、综合分析 (13)七、名词解释 (13)八、参考文献 (14)九、附录（推荐的验证方案） (15)十、起草说明 (16)十一、著者 (21)一、概述质控分析方法验证就是证明采用的方法适合于相应检测要求，具有相当的准确性和可靠性，进而可以达到控制产品质量的目的。
只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制定质量标准的基础。
一般情况下，需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定。
其它质控方法，如必要时也应加以验证。
生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法。
生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同，可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行，同时需结合生物制品的特点考虑。
本技术审评一般原则主要针对生物学测定方法的验证进行讨论。
生物学测定方法可广泛用于各种检测目的，包括鉴别、生物活性和杂质检测等，其中最主要的是生物活性（或效价、效力）测定。
相对于理化分析方法而言，生物学测定具有更大的可变性，一般要使用动物、细胞或生物分子，因此对于生物学测定的判断标准可适当灵活掌握，但是对于定量测定方法应尽可能减少方法的变异，验证的结果仍应能证明该方法具有相当的准确性和可靠性，并应以能够有效控制产品质量为基本标准。
如未经必要的质控分析方法验证或由拟定质控分析方法构成的制造及检定规程难以控制产品质量，则对于所申报品种的质量可控性将无法评价。
本文在某些关键参数上提出一些原则性的建议或要求，拟作为技术审评的一般原则，同时也可供申报单位在进行相关研究工作时参考。
(完整word版)新药研究指导原则汇总——总目录
新药研究指导原则汇总——总目录2010。
7。
23注释:1。
本汇总包括已经颁布和正在起草征求意见的化药、中药、天然药物及生物制品研究的指导原则、评审一般原则及技术标准/技术要求.2.每条指导原则的状态标注于指导原则标题后.[2005 颁布］表示该指导原则或者审评原则是2005年颁布的，[2008 化药］表示该化药技术标准/技术要求是2008年发行的。
3.红色字体的指导原则已经汇总整理到《指导原则具体内容.doc》里。
蓝色的尚未整理。
4.此目录和《指导原则具体内容.doc》里每条原则对应的编号一致.1.化药1.1临床前研究1.1。
1药学1。
1。
1.1化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则［2005颁布]1.1。
1.2化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则［2005 颁布] 1.1。
1。
3化学药物杂质研究技术指导原则［2005颁布］1。
1.1。
4化学药物残留溶剂研究技术指导原则[2005颁布］1。
1.1。
5化学药物稳定性研究技术指导原则［2005颁布]1.1。
1.6化学药物制剂研究技术指导原则 [2005颁布]1。
1.1.7化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则［2005颁布］1.1。
1。
8合成多肽药物药学研究技术指导原则［2007颁布]1。
11.9化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则[2007颁布]1.1.1。
10吸入制剂质量控制研究技术指导原则 [2007颁布］1。
1.1.11化学药品技术标准［2008化药]1.1。
1.12多组分生化药技术标准［2008化药］1。
1.1.13化药药品研究资料及图谱真实性问题判定标准[2008化药]1。
1.1。
14化学药品注射剂基本技术要求（试行）［2008化药］1。
1.1。
15多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）[2008化药］1。
1.2毒理学1。
1。
2。
1化学药物急性毒性试验技术指导原则[2005颁布］1。
1.2。
2化学药物长期毒性试验技术指导原则［2005颁布]1.1。
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则
生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则生物制品是一类由生物学及生物技术方法生产的药品、疫苗、血液制品和基因工程产品等。
生物制品的质量控制非常重要，它直接关系到药品的安全性和有效性。
为了确保生物制品质量符合规定的标准，需要对质量控制分析方法进行验证。
本文将介绍生物制品质量控制分析方法验证的技术审评一般原则。
首先，生物制品质量控制分析方法验证的目的是确定方法的可靠性和适用性。
可靠性指的是方法的精确性、准确性、重复性和稳定性等。
适用性则是指方法是否能够对样品中的目标物质进行准确测定。
验证方法可以通过对已知含量的标准物质进行测定，或者通过与已验证方法的对比来确定方法的准确性和精确性。
其次，生物制品质量控制分析方法验证包括以下方面：准确性、精密度、线性关系、灵敏度、特异性和稳定性等。
1.准确性：验证方法的准确性需要通过与已验证方法的对比来确定。
如果两种方法结果一致，则说明待验证方法具有准确性。
2.精密度：验证方法的精密度需要通过多次重复测定同一样品来确定。
可以计算出相对标准偏差（RSD）或方差（SD）。
3.线性关系：验证方法的线性关系需要通过在一定的浓度范围内制备不同含量的标准溶液，然后进行测定。
根据测定结果，可以绘制出标准曲线来确定方法的线性关系。
4.灵敏度：验证方法的灵敏度可以通过连续测定一系列不同浓度的标准品来确定。
然后可以计算出最小检测限和最小可量化限。
5.特异性：验证方法的特异性需要通过与样品中其他成分进行干扰试验来确定。
如果样品中的其他成分不会对目标物质的测定结果产生干扰，则说明方法具有良好的特异性。
6.稳定性：验证方法的稳定性需要通过在一定时间内反复测定同一样品来确定。
可以评估方法对温度、湿度和时间等因素的稳定性。
最后，生物制品质量控制分析方法验证还需要考虑方法的合理性和适用性。
方法的合理性是指方法是否符合生物制品质量控制的要求和标准。
方法的适用性则是指方法是否适用于实际样品的测定。
为了确保方法的合理性和适用性，验证还需要制定验证方案、收集和分析数据，并进行结果评价。
生物制品质量控制方法验证一般原则
生物制品质量控制方法验证一般原则生物制品质量控制方法验证是确保生物制品质量的一个重要环节。
验证是通过实验、测试和分析等方法来评估和确定质量控制方法的适用性和有效性。
这种验证是基于一般原则进行的，下面将介绍生物制品质量控制方法验证的一般原则。
1.确定验证目标：在进行生物制品质量控制方法验证之前，首先需要明确验证的目标和要求。
验证的目标通常是评估质量控制方法的适用范围、准确性、精确性和可靠性等。
3.收集验证数据：验证过程中需要收集相关的实验数据。
这些数据应具有可追溯性，包括记录、标识和存储等。
在数据收集过程中，应注意样品的选择、样品的处理方法和样品的储存条件等。
4.分析验证数据：验证数据的分析是评估验证结果的关键步骤。
分析验证数据可以使用统计方法、图表和图像等工具。
通过分析验证数据，可以评估质量控制方法的准确性、精确性和可靠性等。
5.验证结果的评估：根据验证数据的分析结果，对质量控制方法进行评估。
评估的内容包括验证方法的适用性、有效性和可靠性等。
评估的结果应根据实际情况来进行，并制定相关的修订和改进计划。
6.结果的文档化和报告：验证的结果应进行文档化和报告。
文档化的内容包括验证方案、验证数据、分析结果和评估结果等。
验证结果的报告可以用于管理评审、监管审查和持续改进等环节。
总结：生物制品质量控制方法验证的一般原则包括确定验证目标、设计验证方案、收集验证数据、分析验证数据、评估验证结果和文档化结果等。
这些原则是确保质量控制方法的有效性和可靠性的重要步骤。
通过验证，可以评估质量控制方法的适用性，提高生物制品的质量和安全性。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
【S】GPH1-1生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则药品审评中心2005年12月目 录一、概述 (2)二、生物学测定常用方法 (3)三、方法的来源（种类） (4)四、分析方法 (5)五、分析方法的验证 (7)（一）专属性（二）准确性（三）精密度（四）线性（五）范围（六）耐用性（七）检测限度（八）定量限度六、综合分析 (13)七、名词解释 (13)八、参考文献 (14)九、附录（推荐的验证方案） (15)十、起草说明 (16)十一、著者 (21)一、概述质控分析方法验证就是证明采用的方法适合于相应检测要求，具有相当的准确性和可靠性，进而可以达到控制产品质量的目的。
只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制定质量标准的基础。
一般情况下，需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定。
其它质控方法，如必要时也应加以验证。
生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法。
生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同，可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行，同时需结合生物制品的特点考虑。
本技术审评一般原则主要针对生物学测定方法的验证进行讨论。
生物学测定方法可广泛用于各种检测目的，包括鉴别、生物活性和杂质检测等，其中最主要的是生物活性（或效价、效力）测定。
相对于理化分析方法而言，生物学测定具有更大的可变性，一般要使用动物、细胞或生物分子，因此对于生物学测定的判断标准可适当灵活掌握，但是对于定量测定方法应尽可能减少方法的变异，验证的结果仍应能证明该方法具有相当的准确性和可靠性，并应以能够有效控制产品质量为基本标准。
如未经必要的质控分析方法验证或由拟定质控分析方法构成的制造及检定规程难以控制产品质量，则对于所申报品种的质量可控性将无法评价。
本文在某些关键参数上提出一些原则性的建议或要求，拟作为技术审评的一般原则，同时也可供申报单位在进行相关研究工作时参考。
生物制品具有多样性和复杂性的特点，质控分析方法也会各有特色，所以本技术审评一般原则不可能适用于每一个生物制品。
这里只提出一些基本的原则，具体的验证方案可根据这些原则制定。
如进行的相关研究工作与本原则（不包括推荐的验证设计方案）不符，应提供相应的理由和依据。
生物制品质控分析方法的验证工作应起始于研发工作之初，并贯穿于研发过程（包括临床前及临床研究）的始终。
二、 生物学测定常用方法生物学测定系指采用生物学方法，以反映被测物的生物学特性为目的的测定方法。
以下为生物学测定常用方法，根据具体情况，在产品的常规质控时可采用其中的一种或几种。
鉴于一种测定方法仅能反映制品某一方面的特性，且方法的变异一般较大，为更好控制产品质量，必要时需同时采用多种方法进行测定。
（一）、酶反应试验是指在体外能促进酶分子的活化或本身具备酶的活性，通过底物的变化检测酶活性。
主要用于酶、辅酶、激酶、激活剂、抑制剂等的活性测定。
这类方法的变异相对较小，结果比较准确。
（二）、结合试验是基于产品与某种物质的结合特性而设计的试验，如免疫结合试验。
目前主要用于生物制品的鉴别。
由于在结合试验中测定的分子不一定都具有生物活性，所以一般不用作制品的活性（或效力）测定。
这类方法的变异也相对较小。
（三）、细胞测定试验是指产品可以诱导细胞产生可测定的应答，如细胞增殖、聚集、分化、死亡、迁移或产生特定的化学物质等。
细胞测定试验一般能较好地反映制品的生物学活性，常用于各种生物制品的活性（效力）测定。
与上述两类方法相比，这类方法的变异较大。
与使用传代细胞相比，使用原代细胞的方法变异更大。
（四）、动物试验是指以整体动物为试验材料检测制品生物学活性（或效力）的试验方法，如动物保护力试验，一般用于疫苗的效力测定。
由于动物实验的成本高、周期长和变异大，所以一般仅用于成品检定。
对于某些治疗用的制品，由于其作用机理或本身化学性质的原因，难以建立体外测活的方法，也可以采用动物试验方法测定，但由于这类方法的变异一般相对较大，在进一步的研究中应尽可能以体外法代替。
三、方法的来源（种类）根据质控分析方法的来源，可将方法分为两大类，即标准方法和非标准方法。
原则上，对于各类方法均需进行验证，但依方法来源的不同对于验证的要求有所不同。
（一）、标准方法（或正式方法、法定方法）一般是指已有国家标准的质控方法，WHO推荐的质控方法也可作为重要参考。
此类方法在被确定为标准方法前已经过了适当的验证。
申报者应说明方法的来源，并附具体方法。
研制单位在首次采用此类方法前，也应对该方法进行适当的验证,如进行专属性和精密度的验证，以便证明在实际的使用条件下该方法也是适用的。
（二）、非标准方法1、标准方法的替代方法此类方法系指由申报者提出的可取代标准方法的替代方法。
申报者在决定采用此类方法时应持慎重的态度，并需提供表明新方法等同于或优于原方法的依据以及全面的验证资料，包括两种方法的比较性资料。
2、来自参考文献的方法是指在专业杂志或著作上发表并介绍的方法，一般要认真对待此类方法，并需进行全面的验证。
应说明参考文献的出处，附原文及译文。
3、自己建立的方法对于某些产品，尤其是创新性产品来讲，由于缺少可参考的方法，通常需要自己建立一种新的分析方法，对于这类方法需进行全面而严格的验证。
四、分析方法生物制品质控分析方法的准确性和可靠性与技术方法本身（包括方法的原理和方法的技术特点等）密切相关，所以应首先详述分析方法，包括：（一）、分析方法的原理阐明分析方法的原理。
（二）、供试品应说明如何取样，包括每次测定时取样的数量、如何取用（单支或多支混合）等。
（三）、测试用仪器及参数列出所有测试用仪器及仪器的相关参数。
（四）、测试用试剂列出所有测试用的试剂和规格，并说明其来源。
如果某些试剂为自制或对采购的试剂进行了加工处理，则应详述制备或处理过程。
（五）、标准品或参考品的配备详述标准品或参考品的来源和配备过程。
标准品或参考品的来源应符合国家有关规定。
（六）、供试品的配备详述待测样品的配备过程（七）、测试过程按实验步骤详述整个实验过程，说明关键步骤的实验条件。
（八）、计算尽可能以表格的形式显示所获取的数据，说明数据的处理方法，提供计算公式，并说明计算方法的出处及采用依据。
（九）、结果报告说明结果报告的形式（十）、判定标准提供判定标准，说明判定标准的制定依据。
五、分析方法的验证质控分析方法的验证就是根据方法的需要测定该方法的专属性、准确性、精密度、线性、范围、检测限度、定量限度、耐用性等几个指标中的一个或几个，用于不同检测目的的试验方法需进行不同参数的测定，下表为各种检测方法通常需测定的参数：＋表示通常需测定的参数在对不同检测方法进行验证时，可根据检测目的、方法的原理、方法的技术特点、被检物的成分等设计具体的验证方案，以下为一般性的技术要求或建议。
（一）、专属性生物学测定方法的专属性与测定方法及产品组成密切相关，所以应首先从测试原理、测试用材料和供试品组成等方面分析方法的专属性，进而再进行必要的验证。
由于生物制品的性质和组成多样，检定方法各不相同，难以提出统一的专属性验证要求。
下面以生物技术产品常用的几种检定方法为例，进行具体分析及说明。
1、如采用免疫印迹试验进行生物制品的鉴别，应首先对所使用抗体的特异性进行分析；若供试品中还存在其它组分，则应进一步验证被检测物中其它物质能否引起非特异性免疫反应。
2、如采用细胞测定方法检测生物活性，应首先说明被测物质与特定的细胞应答之间的相关性，如二者的相关性较好，则一般认为该方法的特异性较好。
为表明细胞测定方法的特异性，可进行相关试验进行验证，如加入抗体或特异抑制剂的封闭实验等。
如果成品中加入了可能影响活性测定的辅料，应进行相关验证以排除此种影响。
3、如采用ELISA法检测重组产品的残余宿主蛋白含量，可采用与表达体系相同的宿主细胞的蛋白作为免疫原制备抗体，若采用与产品相似工艺进行处理后再免疫动物，则所获得抗体的特异性更好。
另外，产品中存在的大量目的蛋白可能影响残余宿主蛋白的测定，应进行相关验证以排除此种影响。
（二）、准确性对于化学药品一般可采用填加和回收实验来测定，即对已知量的供试品进行测定，比较测定值和真实值之间的差异。
但对于生物制品而言，由于没有纯的标准物质，往往难以获得确切的准确性数据，所以一般不需要准确地测出该参数。
然而，仍有一些问题与生物活性测定方法的准确性密切相关，值得研究者注意。
生物制品的生物学活性为相对活性，一般与同时进行测定的标准品/参考品进行比较而得，所以应对单位有一个适当的定义或以适用的标准品/参考品作为对照经计算而得。
为得到准确的测定结果，应注意以下几点：1、必须同时测定供试品和标准品/参考品的剂量反应曲线，而且两条曲线必须具有平行性，即供试品和标准品/参考品的活性成分仅是量的不同而没有质的区别。
如果两条曲线不具备平行性，则说明供试品和标准品/参考品中的活性成分可能不同或者该测试系统不具有适用性，这种情况下，将难以准确计算出相对活性的结果。
2、应尽可能使供试品随机分布及保证测试系统的平衡性。
需对引起系统偏差的某些因素进行分析排除，如不同的试验平板、平板的不同位置（如边缘效应）、检测次序、动物实验中的笼子效应等。
（三）、精密度与理化测定方法相比，各种生物学测定方法的变异均较大，且不同类制品的生物学测定方法的变异也不同。
对精密度的要求可根据产品的性质、用途以及测定方法的特点有所区别。
在测定方法与生物活性、药理作用或效力相关性较好的情况下，应尽可能采用变异较小的测定方法。
由于生物活性（或效价）测定是生物制品质控中的主要指标，该方法的可靠性会直接影响产品的可控性，所以对生物活性测定方法的精密度验证工作应非常重视。
如果在成品检定项目中生物活性指标是唯一的测定有效成分含量水平的指标，则必须采用定量的测定方法，并尽可能减少方法的变异。
对于不同测定方法，其精密度可有较大不同，一般情况下，酶法：小于20%;结合试验:小于20%;细胞试验:小于30%;动物试验:小于50%。
对于一些尚不成熟的试验方法或某些特殊方法（如噬斑试验），其方法变异可能会更大些。
当然，对于方法精密度的可接受标准还应从多方面进行考虑。
比如，有些药物的临床效应（包括疗效及不良反应）对给药剂量的变化非常敏感，这时需对生物活性测定方法的精密度提出更高的要求。
（四）、线性应在分析方法的范围内评价检测结果与供试品中被分析物浓度（或含量）的线性关系。
可用所建议的方法，直接对标准品、供试品进行测定。
应以信号对被分析物的浓度作图，根据图形是否呈线性进行评价。
如果有线性关系，可用适当的统计方法估算试验结果。
在某些情况下为使分析指标和供试品浓度呈线性关系，可在回归分析前对测试数据进行数学转换。