三维定量构效关系

分子叠合
操作过程
根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 根据基于公共骨架的叠合、基于能量场的叠合、 基于公共骨架的叠合 基于惯性距的叠合、 基于惯性距的叠合、基于药效团的叠合及基于复合 物结构的叠合等规则 物结构的叠合等规则 把优势构象重叠在一个能 包容全部化合物的空间网格
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31个甾体化合物的叠合图形
偏最小二乘法 交叉验证
+ 生物活性
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
建立等高线
红色 蓝色 绿色 黄色
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负电性基团 正电性基团 增大基团体积 减小基团体积
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CoMSIA
相比， 与CoMFA 相比，CoMSIA 在力场中引入了 与距离有关的高斯函数
CoMSIA是对 是对CoMFA方法的改进 是对 方法的改进
计算
受体拮抗剂 或激动剂
受体的活性部位 形状及作用方式
虚拟的受体模型
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比较分子场分析法 CoMFA
理论基础 如果1组化合物以同样的方式作用于同 如果 组化合物以同样的方式作用于同 一靶点，则其生物活性就取决于每个 一靶点， 化合物周围分子场的差别， 化合物周围分子场的差别，这种分子 场可以反映药物分子和靶点之间的非 键相互作用特性。 键相互作用特性。
用分子场研究药物与受体间的相互作用
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
前期准备 1.逐一建造各化合物的分子 逐一建造各化合物的分子 2.结构优化 结构优化 3.研究药物的优势构象 研究药物的优势构象 4.计算各原子的电荷密度 计算各原子的电荷密度
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比较分子场分析法 CoMFA
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
选择探针
H2O分子 分子 CH3探针 疏水作用和氢键作用 立体作用
（范德华力力场） 范德华力力场）
（静电力场） 静电力场）
H+探针
电性作用
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比较分子场分析法 CoMFA
操作过程
确定QSAR方程 方程 确定 探针每移动一步长， 探针每移动一步长，计算其在网格上与各原 子相互作用的立体能和静电能
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三维定量构效关系 （3D-QSAR） ）
基于机制 受体结构（蛋白三维结构已知） 受体结构（蛋白三维结构已知）
分子对接法
CADD 基于结构
小分子（已知结构和活性） 小分子（已知结构和活性）
比较分子场分析法
(CoMFA)
Page 2LOGOFra bibliotek三维定量构效关系（ 三维定量构效关系（3D-QSAR） ） 一般研究过程
静电场 立体场
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静电场 立体场 疏水场 氢键供体场 氢键受体场
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4D-QSAR(分子排列和构象选择） 新方法 5D-QSAR和6D-QSAR
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