第四章 药物致癌作用

第四章药物致癌作用肿瘤：指机体在各种因素长期作用下，所出现的丧失原有功能，而无限增殖的细胞；医学上癌：指对机体破坏性大的恶性肿瘤。

人类癌症相关的环境因素WHO指出，80～90％的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90％以上。

人类癌症相关的环境因素●常见的职业病恶性肿瘤，如：（1）石棉：肺癌、间皮瘤；（2）联苯胺（一级致癌物，染料合成中间体）：膀胱癌；（3）苯：白血病；（4）砷：肺癌、皮肤癌人类癌症相关的因素●环境因素（最主要）；●不良生活习惯（如：吸烟与乙肝病毒感染，食用发霉食物）；●遗传易感性；●以上称为与人类癌症相关的三大因素。

●FDA列出2400种可能对动物致癌的物质；●已知能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达150多种。

目前公认八种对人类具有致癌性药物（1）环磷酰胺（目前广泛应用抗癌药物）；（2）氯霉素（可诱发白血病）；（3）美法仑（又称¡°马法兰¡±）（可用于治疗多种肿瘤）；（4）非那西丁(诱发肾癌)；目前公认八种对人类具有致癌性药物（5）苯妥英（抗癫痫药；孕妇服用，婴儿易患神经母细胞瘤）；（6）乙烯雌酚（曾用于防止流产，易导致子代女孩青春期患阴道腺癌）；（7）氯甲基酮（抑菌剂）；（8）萘氮芥（抗肿瘤料药）。

●某些药物（特别是化学药物），在治疗疾病的同时，也可诱发肿瘤，产生致癌作用。

●药物致癌性评价，已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容。

第一节化学致癌物的分类化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质。

根据证据强度，化学致癌物可分为三大类：●Ⅰ类：确证人类致癌物，指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物，具有明确的量效关系；●Ⅱ类：动物致癌物，有充分动物实验结果证明，但人类流行病学调查结果仍证据不充分的致癌物；●Ⅲ类：可疑致癌物，动物实验及流行病学调查有一定结果，但均未能确切证实其有致癌性的物质；根据致癌物危害强度分类可分为多个级别，常见一级致癌物如下：●黄曲霉素：来自烂花生、玉米、大米等；●亚硝酸钠：来自工业盐、腌菜等；●二恶英：来自焦油、沥青、塑料燃烧等；●尼古丁：来自烟草；●苯并芘：来自废气、烧烤食物等；根据作用方式不同，将化学致癌物分为3大类：●（1）直接致癌物●（2）间接致癌物●（3）促癌物第一类：直接致癌物1、直接致癌物（direct carcinogen）:指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。

如大部分烷化剂和某些金属致癌物（铬、镍、砷等）等。

总的特点：均为亲电子反应物，易与电子密度高的细胞大分子发生反应。

直接致癌物－三氧化二砷●俗称砒霜，是经某些特定的矿物处理过程所产生的副产品，属高毒性砷化合物；●能直接破坏人体某些细胞呼吸酶, 导致代谢失常，慢性诱发肿瘤等疾病或产生急性中毒。

●香港大学研制治疗白血病的处方药物－口服砒霜，使患者体内畸形蛋白质产生自我消灭的能力，从而使白血球的生长恢复正常。

●无臭无味，易误服。

烷化剂●烷化剂：临床上较常用的一类抗肿瘤药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。

常见的烷化剂烷化剂●烷化剂：因对细胞有直接毒性作用，可导致细胞死亡，故被称为¡°细胞毒类药物¡±。

其生物效应与放射线照射作用相似，又称为¡°拟放射线药物¡±；●有较严重的毒副作用，临床上多采用合并用药。

●烷化剂既是抗癌药，又会诱发¡°继发性肿瘤¡±。

烷化剂－盐酸氮芥●盐酸氮芥：属于氮芥类烷化剂，第一种临床治疗肿瘤的化疗药物。

●1942年氮芥用于临床治疗淋巴癌以来，烷化剂的基础研究及应用迅速发展，成为肿瘤化学治疗药物中重要的一类药物。

烷化剂－盐酸氮芥的发展史●氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气，代号H）●1917年第一次世界大战，德国将H用为战争毒气●1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长●1931年Adair及Bagg试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃●Ward合成一系列含氮的硫芥类似物——氮芥●1942年起，美英等国科学家系统研究氮芥类化合物的药理，并尝试用于临床病人。

烷化剂－顺铂●顺铂（DDP）：中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。

常用化疗药之一，抗癌谱广、疗效确切，但副作用大。

●作用靶点为DNA，形成DDP－DNA复合物，干扰DNA复制。

属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性。

2、间接致癌物：指进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶系统等代谢活化后才具有致癌性的化学物质。

如黄曲霉毒素、环孢素、硝基杂烷类等；大部分致癌物属于间接致癌物。

间接致癌物●前致癌物或原致癌物: 未经代谢活化的间接致癌物;●近致癌物:在体内代谢生成的化学性质活泼，但寿命短暂的中间产物，又称“半致癌物”;●终致癌物:近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的、能与DNA等生物大分子发生反应的亲电子物质。

间接致癌物●据来源不同分为天然和人工合成：（1）天然：如：黄曲霉毒素、环孢素A等；（2）人工合成：如：多环或杂环芳烃（如：苯并(a)芘），单环、双环或多环芳香胺类，喹啉类，硝基呋喃类，硝基杂环类等。

天然间接致癌物－黄曲霉毒素●黄曲霉毒素：是一类化学结构类似化合物，均为二氢呋喃香豆素的衍生物，最强致癌物之一。

●黄曲霉毒素B1(AFB1)，具有亲肝性，在细胞色素P450酶系统催化下，代谢为环氧AFB1(AFBO)，AFBO具有基因毒性和致癌性。

天然间接致癌物－环孢素A●是由11个氨基酸组成的环状多肽，土壤中一种真菌的活性代谢物；●属于强效免疫抑制剂，临床上主要用于肝、肾以及心脏移植的抗排异反应；●如：肾移植患者使用后，易产生淋巴癌等。

因其在体内的活化，抑制人体防御机制，使肿瘤细胞无限制生长，产生恶性肿瘤。

人工合成间接致癌物－苯并(a)芘●一种五环多环芳香烃类，其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘，可致癌；●黄曲霉菌、苯并芘、亚硝酸盐是世界公认的三大致癌物；●苯并(a)芘广泛存在于煤焦油（如：汽车废气、香烟烟气等）以及烧烤食品中。

人工合成间接致癌物－亚硝酸盐●主要指亚硝酸钠，外观及滋味都与食盐相似，剧毒物质；●在胃酸等环境下，亚硝酸盐与食物中的仲胺、叔胺和酰胺等反应生成强致癌物N一亚硝胺。

●食品中常违规用作防腐剂及增色剂（与肉肌红蛋白反应生成玫瑰色亚硝基肌红蛋白），腌制类食品中含量高。

第三类：促癌物促癌物: 指此类物质本身并无致癌性，但它可与致癌物协同作用，诱发突变细胞克隆扩增，促进癌的发生，或在致癌物作用之后，反复作用于细胞，加速癌细胞发展成为癌瘤。

如：佛波酯、巴豆油、煤焦油中的酚类、激素、卤代烃等。

促癌物－佛波酯●佛波酯从青霉菌培养液中提制，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。

高效肿瘤促进剂，可以促进皮肤瘤的形成；●目前广泛用于体内外实验，是蛋白激酶C（PKC）激活剂。

佛波酯在人体很难被代谢，因此此激活作用呈持续性，最终导致细胞癌变。

●使用时，必须做好防护。

促癌物－巴豆油●巴豆是剧毒泻下药，主要毒性在油，巴豆油含巴豆醇二酯（属“佛波酯”类双环酯）；●以带EB病毒（一种人类疱疹病毒）的细胞为实验对象，发现巴豆油具有很强诱导EB病毒变“活跃”能力，EB病毒大量复制，细胞内部控制分化增殖的信号通路产生异常，发生癌变。

促癌物－激素●己烯雌酚：雌激素药物，上世纪七八十年代广泛运用于口服避孕及防止流产。

孕妇服用保胎，其子代女婴到青春期易患阴道腺癌。

●己烯雌酚是一种环境激素，与雌激素受体结合后会干扰人的内分泌，诱发生殖器病变与肿瘤。

二、针对是否直接作用于遗传物质，又可分为“遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物”1、遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen):大多数化学致癌物进入细胞后与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构和数目的改变，最终导致癌变。

因其作用靶部位是机体的遗传物质，故称为¡°遗传毒性致癌物¡±。

2、非遗传毒性致癌物：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增殖。

因其并不直接作用于遗传物质，故称为¡°非遗传毒性致癌物¡±，或称为¡°表观遗传性致癌物¡±。

非遗传毒性致癌物－可分为六类●（1）促癌剂●（2）细胞毒物●（3）激素及内分泌干扰剂●（4）免疫抑制剂●（5）特殊固态物质●（6）过氧化物酶体增生剂非遗传毒性致癌物（1）－促癌剂●促癌剂（tumor promotor）：具有促癌作用的物质，通过促进突变细胞的克隆扩增而发挥致癌作用。

●如：佛波酯（小鼠皮肤癌诱发试验催癌剂）；苯巴比妥（对大鼠肝突变细胞有促癌作用）；色氨酸和糖精对膀胱癌有促癌作用。

促癌剂－苯巴比妥●具有镇静、催眠、抗惊厥作用；●微粒体混合功能氧化酶（MFO），主要存在肝细胞内质网中，特异性低，可催化几乎所有外源化合物的氧化反应；●小鼠经苯巴比妥给药后肝MFO系被诱导，再给以致癌物质（如：溴苯），溴苯氧化增强，其形成的溴苯环氧化物（强肝毒性物）增多，易引起肝癌。

促癌剂－色氨酸●人体不能合成的必需氨基酸，须从食物中吸取。

高蛋白含量食物中含量丰富；●色氨酸被转化成5-羟色氨酸（5-HTP），其后被转化成神经递质¡°血清素¡±，存在通过增加脑中血清素的水平改善抑郁症状的可能；●色氨酸的异常代谢，可产生一些代谢产物（如3-羟-2-氨基苯乙酮等），经排泄至膀胱后，可诱发膀胱癌。

促癌剂－糖精●人工合成甜味剂，从煤焦油里提炼出来的甲苯，经过碘化、氯化、氧化等反应合成，叫¡°邻磺酰苯酰亚胺¡±；●比蔗糖甜500倍，但无任何营养价值；不是食品，仅为食品添加剂；●大鼠大量摄取糖精后，引起血小板减少而造成急性大出血、多脏器损害等，引发膀胱癌。

非遗传毒性致癌物(2)-细胞毒物●细胞毒物:能导致细胞死亡的物质，可引起代偿性增生，通过增加细胞对内源性致癌物的敏感性而发挥致癌作用。

如：氮川三乙酸。

细胞毒物-氮川三乙酸●氮川三乙酸（NTA）：白色粉末，金属络合剂，广泛用于纺织印染、制皂工业和电镀行业。

●氮川三乙酸可致大鼠肾癌和膀胱癌，其将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。