8第八章 治疗性抗体(Cure Antibody

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IgE与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面IgE高亲 和力受体FcεRI结合,发生脱颗粒,引起Ⅰ型 变态反应。
(2)调理吞噬作用
①抗体在抗原颗粒与吞噬细胞之间“搭桥”, 加强了吞噬细胞的吞噬作用;
②抗体与相应颗粒性抗原接合后,改变抗原表 面电荷,降低吞噬细胞与抗原之间的静电斥力; ③抗体可中和某些细菌表面的抗吞噬物质;
(5)解毒(Detoxicating)
对药物或动物毒素中毒患者,免疫治疗是应
用抗该药物或毒素特异性抗体或其片段。抗体 与毒素形成复合物,改变了毒素的药物动力学 ,使毒素与受体解离,从其结合部位呈梯度流
出,进入血循环中。
这种方法对强心苷中毒有明确疗效。基因工
程抗体对百草枯及蛇毒中毒也有一定作用。
(1)裂解部位:铰链区H链链间二硫键近C端切。
(2)裂解片段:
①F(ab′)2包括一对完整的L链和由链间二硫键相 连一对略大于Fab中Fd的H链,称为Fd′ 含235个 氨基酸残基;F(ab′)2具有双价抗体活性。 ②Fc可继续被胃蛋白酶消化成更小的片段,失 去其生物学活性。(pFc ′)
抗体的制备图
(二)单克隆抗体(Monoclone Ab)
识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性 抗体,称之为单克隆抗体(第二代抗体)。 其特异性高、亲和力强、效价高、血清交叉反 应少等优点,已经在基础研究、临床诊断及治疗 、免疫预防等领域发挥了重要作用。近年来用单 抗与核素、各种毒素或药物偶联或基因重组制备 成导向药物,用于肿瘤的治疗成为研究的重点。
1983年Miller等报道了一例经单克隆抗体 治疗的淋巴瘤患者,在放疗、化疗及干扰素治 疗后,使用单克隆抗体治疗存活超过了4年。
单克隆抗体杀伤肿瘤细胞的机制可能是: ①抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC) 及补体依赖性细胞溶解作用(CDC)。
②单克隆抗体与药物、毒素或放射性物质偶联, 成为一种全新的“生物导弹”,可用于导向治疗 。 ③单抗给予T细胞所必需的重要表面信号分子交联 的刺激信号和生长信号,体外诱导肿瘤特异性细 胞毒T淋巴细胞(tumor specific cytolytic T lymphocytes ,TS-CTLs)可用于特异性、被动 性的免疫治疗。
2. 抗体的治疗应用(Cure application of Ab)
随着抗体制备技术的进步,治疗性抗体已逐渐 从实验室走向临床,并在多种疾病的治疗方面展示 了光辉的前景。 (1)抗肿瘤作用(Anti-tumor) 由于多克隆抗体本身的局限性,所以直到单克 隆抗体出现,抗体用于抗肿瘤治疗才真正得以实现 ,自从1978年成功制备第一株抗黑色素瘤单抗以来 (Steplewski 1979),出现了抗胃肠癌、肺癌、乳 腺癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、神经胶质瘤等的 单克隆抗体,并于1980年首次在美国开展了单克隆 抗体肿瘤治疗的临床试验。
(2)抗感染作用(Anti-infection)
应用疫苗、免疫球蛋白,预防和治疗感 染性疾病。(对不能获得相应疫苗的病毒 感染,AIDS及一些危重情况,如内毒素休 克等则无效) 被动抗体疗法主要机制是中和病毒,并 已证明抗体在体外及体内中和病毒的效应 不依赖于Fc介导的功能和双价的存在,但 可能受抗体亲和力影响。
2. 活化补体(Activate complement) IgM 、IgG1、 IgG2和IgG3 可通过经 典途径活化补体。凝聚的IgA、 IgG4和 IgE等可通过替代途径活化补体。
3. 结合Fc受体 (Combined Fc receptor)
不同细胞表面具有不同Ig的Fc受体,分别用 FcγR、 FcεR等表示。当抗体与相应抗原结合 后,由于构型的改变,其Fc段可与具有相应受 体的细胞结合,发挥不同的生物学作用: (1)介导Ⅰ型变态反应
段可与变应原特异性IgE竞争结合嗜 碱性粒细胞,封闭变应原介导的组 胺释放。还可生产出与患者IgE竞争 结合变应原的Fab样分子。
第二节 抗体的分类、结构、功能特点 (Class、structure and function of Ab)
一、抗体的分类(Class) 抗体分为单克隆抗体、多克隆抗体 及基因工程抗体三类。
应用单克隆抗体全抗或酶解片段在动物试验 及临床试验中已经取得了较为良好的结果,一 些实验结果报告如下: 131I-CMU72在人胃癌细胞系MGC80-3裸鼠移植模型的导向治
疗中显示有明显的抑制作用,且清除率低,显像时间长,提 示在胃癌临床导向研究上将有光辉的应用前景。 131I标记抗人扁豆凝聚素结合型甲胎蛋白异质性抗体(AFPR-LCA-McAb)后,在裸鼠实验性肝癌模型中获得良好的治疗 效果,85%的肿瘤生长明显抑制,表明AFP-R-LCA-McAb对人肝 癌细胞有较高的特异性和亲和力,有希望成为肝癌放免治疗 的理想载体。
④吞噬细胞FcR结合抗原抗体复合物后,吞噬 细胞可被活化。
(3)发挥抗体依赖的细胞介导的细 胞毒作用(ADCC作用)
当IgG抗体与带有相应抗原靶细胞结 合后,可与嗜中性粒C、单核C、巨嗜C、
NKC等效应C结合,发挥ADCC作用。
4. 通过胎盘(Through placenta) 在人类,IgG是唯一可通过胎盘
abnormality reaction)
自身免疫病多与单或寡克隆抗体的异常增多有 关。 利用基因工程技术制备针对这些异常抗体独特 型的抗抗体或与自身抗体结合并抑制其作用;或 制备能模拟抗原的内影像抗体用于中和体内的自 身抗体。针对不同发病机制,治疗方法趋于多样 化。
许多变态反应与IgE有关。Fcε片
单抗可以分两种形式
1、全抗 2、酶解片段
由于治疗用的单抗均非人源的,所以
去除Fc段的酶解片段可以降低抗原性,减 少人抗鼠反应,主要用于导向治疗。
1.木瓜蛋白酶的水解片段
(1)裂解部位:IgG铰链区H链链间二硫
键近N端侧切断。
(2)裂解片段:
①两个Fab段(抗原结合段)
②一个Fc段(可结晶段)
2.胃蛋白酶的水解片段
从母体转移给胎儿的Ig,是一种重要
的自然被动免疫,对于新生儿抗感染 有重要作用。
三、抗体分子的治疗作用(Cure effect of Ab)
各种抗体被广泛地应用于疾病的的诊断、预防及 治疗:1、在体外诊断上,用于检测各种抗原,包括感 染性病原体抗原、血清肿瘤可溶性抗原、细胞表面抗 原、受体、激素、神经递质、细胞因子等。 2、在肿瘤检测方面,同位素标记的单克隆抗体 可与肿瘤组织表面的抗原结合,起到免疫扫描、免疫 成像的作用,优于超声波和核磁共振。 3、在预防方面,抗体主要可用于感染性疾病的 预防,如流感、乙肝等。
N端
Fab与Ag结合
铰链区
胃蛋白酶 Fab×2 F(ab') 2
Papain
Fc
木瓜E
Pepsin pFc'
Fc
Fc通过胎盘与 补体及Fc受体c结合, 并是可结晶的片段
C端
IgG分子的结构模式图
CDR
(互补决定区)
1. 特异性地结合抗原(Specific combine Ag)
是由V区(尤其是V区中的超变区)的空间构型决定 的,是可逆的,并受到pH、温度和电解质浓度的影 响。 ① aa极大变化的超变区(Hypervariable region, HV)或互补决定区(Complementarity determining region,CDR),CDR1—CDR3 (各5—16aa):可特 异性结合Ag; ②框架区(Framework region,FR):为β片层结 构,aa序列相对稳定,不与Ag直接结合。
(3)抗器官移植排斥反应(Anti-repelling of
organ transplant)
抗体主要通过阻断异体抗原的识别及排斥途 径和分子机制中的某一环节,产生免疫抑制效 应,预防排斥反应发生。
Tc共有的分化抗原CD3(Cluster of differentiation )分子及IL-2R 对T细胞的 活化、增殖起重要作用,因此抗CD3及抗IL-2R 工程抗体的研究较为多见。
1. 抗体的治疗机制(Cure mechanism of Ab)
(1)中和作用(Neutrilization) 用于感染性疾病,使病原体或其产生的 毒素丧失致病力。 (2)示踪或导向作用(Tracer or targeted effect) 使与其相连的功能性分子特异性地激活 或封闭、破坏靶细胞或靶分子。
(3)竞争性抑制作用/拮抗作用(Competitive inhibition) 与体内产生或体外进入的物质结合,阻止其与 靶分子作用产生毒性损害。 (4)抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(Ab dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)及补体依赖性细胞溶解作用 (Complementarity dependent cytolysis, CDC)。 (5)通过内影像作用模拟抗原,使疫苗更具安全 性及广泛性。
第九章
治疗性抗体(Cure Antibody)
第一节 概述 (Section I Introduction)
1890年Behring和北里柴三郎发现了可特异中和外毒素 的血清组合白喉抗毒素,建立了血清疗法,开抗体制 药之先河。
至今,以破伤风抗毒素血清为首紧急预防和治疗以毒 血症为主要发病机制的疾病的有利武器。
(6)构建抗独特型抗体疫苗(Constuction of anti-idiotype vaccine) 抗独特型抗体在结构和功能上均能模拟
抗原(内影像作用)而发挥效应。据此
构建的独特型疫苗模拟肿瘤相关蛋白抗
原,能诱导抗肿瘤免疫反应。
(7)在自身免疫性疾病及变态反应性疾病
中的应用(apply to immunity disease and
抗人脑胶质瘤单抗S2-39与阿霉素结 合、胃癌单抗3H11与丝裂霉素交联及 抗人胰腺癌YPC3单抗介导的LAK细胞 体外、体内的试验也均显示较好的结 果。单克隆抗体具有许多优点,但其 本身也存在一些问题。
二、抗体分子的生物学功能(Biological function
of Ab)
抗体是体液免疫应答中发挥免疫功能最主要的免疫分 子,其功能是由其分子中不同功能区的特点所决定的。 轻链(Light chain)上有一个轻链易变区 (Variable region of light chain,VL)及一个轻 链恒定区(Constant region of light chain , CL)。 重链(Heavy chain)有一个重链易变区( Variable region of heavy chain,VH)及3-4个重链恒定区 (CH1-CH4)。 抗体分子的各种功能区分别发挥不同的生物学效应。
抗淋巴细胞单克隆抗体(SALM)治疗恶性 淋巴瘤临床试验显示对非何杰金氏淋巴瘤疗 效显著,可能与抗体依赖的细胞介导的细胞 毒作用有关,另外可能由于SALM对此类淋巴 瘤有特异性疗效。
抗绿脓杆菌单抗进行保护小鼠抗绿脓杆菌 感染实验中作外敷治疗,证明可显著增强人 体中性粒细胞对绿脓杆菌的吞噬,应用于烧 伤创面抗绿脓杆菌感染获得满意效果,且未 见过敏反应。
( 4 ) 抗 血 栓 形 成 (Anti-formation of thrombus )
封闭血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 整合素受体,是血
栓性疾病治疗上的突破(Tubeliverst 1999)。 近年来许多关于抗GPⅡb/Ⅲa单抗C7E3的研究表 明,C7E3能对90%以上的受体产生阻断效应,减 少了35%高危的经皮腔冠脉介入治疗(PTCA)后 缺血性并发症及27% 6个月内的临床再狭窄的发 生,并证明C7E3能预防动脉但不能预防静脉的血 栓再形成。
抗体活性主要存在于丙种球蛋白组分。
血清中存在一种能特异中和外毒素的组分称之为抗毒 素。将血清中这种具有特异性反应的组分称为抗体。
一、抗体分子的基本结构(Structure of
Antibody)
抗体指能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能 的球蛋白。 它是机体免疫系统受抗原物质刺激后,B淋巴细胞 被活化、增殖和分化为浆细胞,由浆细胞合成和 分泌的球蛋白。 具有抗体活性及化学结构与抗体相似的球蛋白, 统称为免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)。
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