人类疾病网络分析报告

为了证实这个假设的有效性，对于GO的每个分 支（生物过程、分子功能和细胞组分），我们 测量了每个疾病的GO同质性。发现有很高的显 著性。
GO同质性： G H im axj nji n i
n
j i
，
是疾病i关联的有GO术语j的n i 基因数目； 是与
疾病i关联的有GO注释的所有基因数目。
涉及多种疾病的基因数目急剧减少。如图六
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HDN和DGN的功能类
在保持疾病和基因的度不变的情况下，在 二部图基础上随机化重连边，得到的疾病 网络的最大类的平均大小是643±16，远大 于实际HDN中的516。相似，基因网络的最 大类的平均大小为1087±20，也远大于实 际DGN中的903（P<10^(-4)）。
这些不同显示了疾病和基因的重要的病理 生理学类。在实际的网络中，疾病（基因） 更倾向于相同疾病类中疾病（基因）的相 连。
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疾病关联基因识别不同功能模块
大多数的疾病和疾病类对应细胞内网络中怎样 的不同的功能模块仍然不清楚。
假设1：如果编码蛋白质的疾病关联基因在功能 不同的模块中相互作用，则在这些疾病模块中 的蛋白质比其他蛋白质更可能相互作用。
为了量化这种差异，我们衡量了每个疾病类的基因 座异质性和连通性（HDN中彼此连接的一部分疾病）。 如图四，红色代表较高的显著性，蓝色代表较低的 显著性。发现癌症有着较高的异质性和连通性，而 代谢类有较低的异质性和连通性。
基因座异质性：指多于一个基因的变异。用属于这 个类的疾病中基因的平均数目（也就是节点的平均 大小）来衡量。一个类的连通性：用在HDN中彼此互 相关联的一部分疾病来衡量
疾病、疾病基因和他们之间的关系的列表都 是从OMIM获得。到2005年12月，包含了1284 种疾病和1777个疾病基因。
我们基于被疾病所影响的生理系统，将疾病
分成22类疾病。
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由疾病组的二部图可以产生两个相关的生物 网络投影。一个是人类疾病网络（HDN）， 顶点是疾病，当两个疾病共享至少一个疾病 基因时，二者关联。另一个是疾病基因网络 （DGN），顶点是疾病基因，当两个基因关 联到同一疾病时，二者相连。
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假设3：在一般功能模块中相互作用的编码蛋 白质的疾病基因应该趋向于在相同的组织中 表达。
为了衡量，我们引入疾病的组织同质系数。
定义为：T H im axj nji ni
ni
其中
表示对于疾病i的关联基因至少在一个组织中
表达的n基j i 因数目， 表示在组织j中
一个疾病关联的基因数目s有很宽的分布，暗 示大多数疾病关联到少数基因，很少的疾病关 联到很多基因。白血病s=37，结肠癌s=34等。 HDN的度分布也是幂律的，结肠癌k=50
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来自百度文库
灰色表示linear binning；红色表示以2为 底的对数数据
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HDN有明显的聚类现象，但在不同疾病类之间有明显 的不同。癌症类因为共享很多癌基因，所以紧密相 连，并且还有很多疾病同癌症有强相关；代谢疾病 没有明显的形成一个不同的类。如图三
人类疾病网络
张媛媛 2010.12.20
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背景
在刻画人类疾病位点的研究中，很多疾病 基因的位置克隆和全基因组的关联研究， 产生了疾病与基因的关联对列表。
另外，蛋白质相互作用，人类代谢图谱和 调控网络等都为不同疾病基因间的相互作 用提供了一些细节描述。
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给出一个不同的方法，在细胞和有机体的组 织的高水平上，探索人类遗传疾病和对应的 疾病基因是否可以彼此相关联。通过提供有 多个基因引起的疾病（基因座异质性）的例 子来支持这个方法的有效性。比方说，脑肝 肾综合症是由至少11个基因的变异引起的， 所有的都与过氧化酶体的生物发生有关。还 有由一个基因的不同变异（等位基因异质性） 的疾病。比方说，TP53的变异被关联到11个 临床上不同的癌症相关疾病。
通过发展一个全部遗传疾病（疾病表型组）
和全部疾病基因（疾病基因组）的关联框架，
得到对疾病组学的全局认识。
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结果和讨论
疾病组的构建：
构建两个不相交顶点集的二部图。一个集合 对应所有的已知遗传疾病，另一个集合对应 人类基因组的所有已知的疾病基因。如果一 个基因的变异暗示了某种疾病的发生，则疾 病和基因相关联。
为了检验这种假设，建立了蛋白质相互作用网 络，发现290个重叠的相互作用，是随机情况 下的10倍。
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同一个疾病关联的基因共享一般的细胞和功能 特性，在Gene Ontology（GO）中注释。
假设2：如果HDN显示模块化组织，则与相同疾 病关联的一组基因应该分享相似的细胞和功能 特性，正如在GO中注释的一样。
表达的基因的数目。
如右图，有68%的疾病有
完全组织同质性，随机情
况下为51%。(P<10^(-5))
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最后，参与一个功能模块的基因应该显示较 高的表达谱相关。通过与随机控制的比较， 发现关联相同疾病的基因对的Pearson相关系 数（PCCs）有较高的值。一个给定疾病的所 有基因对的PCC的平均值也存在显著性。大约 33种疾病的平均PCC>0.6。
然后，我们讨论了这些网络对于帮助我们理 解和代表所有已知疾病和表型关联的框架的 潜力。
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HDN的性质：
如果一个人类疾病有不同并且唯一的遗传原因， 那么HDN对应的是不连通的孤立点。但，获得 的HDN包含了单个疾病间和疾病类间的很多关 联。1284个疾病中，867个至少一个边关联到 其他疾病，516个疾病形成一个巨大的类，暗 示很多疾病同其他疾病是同享遗传原因。
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DGN的性质
基因间的关联，代表了相关表型关联，他们 代表了表型相关性的衡量，这个可以用在未 来的研究中，同蛋白质相互作用、转录因 子—启动子相互作用、代谢相互作用关联， 发现新的遗传相互作用。
在DGN中，1377个疾病基因连接到其他基因， 903个基因属于一个巨大的类。如图五