第六章 实验流行病学(2011春)

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二、实验性研究的特点
前瞻 干预 前瞻性研究 有明确的由研究者所控制的干预措施
随机
对照
研究对象随机分配到实验组和对照组
有平行的或可比的实验组和对照组
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三、主要类型
按研究对象的不同分为： 临床试验（clinical trials)
以病人为研究对象的实验研究，常用于评价药 物或治疗方法的效果 现场实验 (field trials) 以未患所研究疾病人群为研究对象，以个体为 单位进行试验，评价疾病预防措施的效果 社区实验(community trials) 以未患所研究疾病人群为研究对象，以群体为 单位进行试验，评价某种预防措施的效果
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一、临床疗效研究的意义

临床疗效研究是临床科研中最为活跃的领域
占临床医学期刊发表的论文的40%以上，但质量 过关的仅占15%

许多临床疗效研究存在研究设计方法学的缺陷 而影响了研究质量
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临床疗效研究文献的主要问题
1996-1998年中华心血管病杂志共发表临床疗效研究文献 85篇（中华心血管病杂志，2000，28：135-139 ），其中RCT 为36篇（42.4%），非RCT为49篇 49篇非RCT：13篇（26.5%）有对照而未采用随机分配方法，36 篇（73.5%）无对照组 36篇RCT： 33篇（91.7%）只描述研究对象为“随机分配”入组，但无 具体方法及随机的类型 35篇（97.2%）未隐藏随机分配方案 8篇（22.2%）未提供基线资料 单盲11例，双盲5例，20篇（55.6%）未采用盲法 有10篇有研究对象退出、失访或不依从，但仅2篇（5.6%） 采用了“意向治疗分析”
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二、临床疗效研究的方法

可用于临床疗效研究的设计方案：
随机对照试验（金标准） 非随机对照研究

选择原则：
科学性、可行性
以随机对照试验为例，介绍临床疗效研究的研 究方法。
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随机对照试验
(randomized controlled trial， RCT)
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1、概述
将合格的研究对象随机分为试验组与对照组， 将研究者人为控制的措施（又称干预措施）给予 试验组人群，而不给对照组的人群该措施，在一 致的条件下或环境中，同步地进行研究和观测试 验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行 科学的测量和评价。 RCT是评价临床疗效的最佳方法。
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缺 点

难以保证有好的依从性 严格的纳入和排除标准限制了结果应用于 其他患者的普遍性

容易失访 费用常较观察性研究高

容易涉及伦理道德问题
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4、应注意的问题

医学伦理问题
可行性问题 随机化分组问题 报告研究结果要注意的问题 CONSORT指南：试验报告统一标准
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实验性研究须遵守伦理道德（ethics)

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交叉对照（cross-over control） 对两组受试对象分别使用不同的处理措施，然 后将处理措施相互交换，最后将结果进行对比分 析
组1
组1
组2 洗脱期
组2
时间方向
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自身对照（self control） 将一组受试对象分为前后两个阶段，分别施加 不同的干预措施，然后比较两个阶段的两种处理 效应的差异。一般在前一阶段结束后应有一段时

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四、实验性研究的用途
治疗研究 诊断研究 预后研究 病因研究 药物疗效或不良反应的评价 评价诊断试验的真实性、可靠性和临床 应用价值 评价影响疾病预后的因素 用于疾病危险因素的干预研究
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第二节
实验性研究设计原则
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实验设计的基本原则（p73）
对照 （control） 随机 (randomization) 盲法 (blinding) 重复 (replication)

测量性偏倚：主要是测试研究结果时，受人为倾 向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性
控制方法：盲法测量
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霍桑效应
在研究过程中，研究者对自己感兴趣的研 究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关 照的患者对研究人员又极可能报以过分热情， 更多地向研究人员报告好的结果。这种人为夸 大客观效果的现象，称为霍桑效应
组别 莫西沙星
患者数/例 43
有效数/例 41
有效率% 95.3
左氧氟沙星 合计
43 86
30 71
69.8 82.6
X2=8.075, P<0.05
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表4 两种沙星药临床致病菌清除率
组别 莫西沙星
左氧氟沙星 合计
阳性数/株 43
43 86
清除数/株 39
29 68
清除率% 90.7
67.4 79.1
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随机化的方法
简单随机抽样 随机抽样 分层随机抽样 （random sampling） 系统抽样 整群抽样 多级抽样 简单随机分组 随机分组（p77) （random allocating） 分层随机分组 区组随机分组 整群随机分组
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随机化
注意
真正的随机化应符合下列原则：

医生和病人不能事先知道或决定病人接受何 种治疗；
研究对象、研究者、资料整理分析者不知分组情况
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重复的原则
重复是指在相同的条件下重复试验过程。
在流行病学研究中，保证足够的样本量就是
一种重复。
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第三节
临床疗效研究
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临床疗效研究
临床疗效研究是指以病人为研究对象，采用科 学严谨的设计、精确地测量，对某治疗措施的效果 进行客观的评价
临床疗效研究与评价的内容： 评价治疗措施的临床应用价值（安全性及有效性） 评价预防措施的效果
间间隔，称为洗脱期（通常取试验药物的5个半衰
期）
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2、随机化原则
随机化包括随机抽样和随机分组。
随机抽样：保证样本对总体的代表性，使研究 结果可以外推到目标人群 随机分组：使研究对象分到实验组和对照组的 机会均等。目的是为了保证组间的可比性，使 已知和未知的影响研究结果的因素在两组间均 衡分布，消除选择偏倚和混杂偏倚的影响
又称：
流行病学实验（epidemiologic experiment） 干预研究（intervention study ）
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结局+ 实验组 （干预措施）
结局－ 结局事件不发生
目标 人群
样本人群
随 机 分 组
对照组 （对照措施）
随访观察
结局事件发生
结局+
结局事件不发生
结局－
实验流行病学研究原理示意图
第六章 实验流行病学
Experimental Epidemiology
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本章内容
第一节 实验性研究概述（重点） 第二节 实验性研究设计的基本原则（重点） 第三节 随机对照试验
概念 研究步骤 优缺点和应注意的问题（重点）
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第一节
实验性研究概述
实验性研究的基本原理（重点）
实验性研究的特点（重点）

医生和病人不能从上一例病人所进入的组别 推测下一例病人将进入的组别。
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3、盲法的原则
在实验研究中，研究者或研究对象的主观 因素常对实验效应的判断产生影响，为减少这种 由于主观因素导致的信息偏倚，实验过程中应采 用盲法收集资料。 盲法分单盲、双盲、三盲(P77)
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单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind）
X2=5.427, P<0.05 结论：莫西沙星疗程短，效果好，每天服药1次， 反应轻微，是治疗泌尿道生殖系统支原体感染安 全、有效的药物。
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3、随机对照试验的优缺点
优点

组间可比性好


随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂
为前瞻性研究，因果论证强度高 有严格的诊断、纳入、排除标准，有利于重复验证 应用盲法观察和分析结果，试验结果比较客观真实
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常用的对照(P76)
标准对照（ standard control） 以目前临床 公认的有效处理方法（如治疗某病常规、有效 的治疗方法）施加给对照，然后与试验组处理 措施（新治疗方法）的效果相比较。 空白对照（blank control） 对照组在试验期 间不给任何处理，仅对他们进行观察、记录结 果，并将其与试验组的效应进行比较。 安慰剂对照（placebo control） 将安慰剂的 效应与试验措施的效应进行比较
公
正
（公平）
临床试验应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、 合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发
生冲突。
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5、影响临床疗效研究质量的常见因素
偏倚 霍桑效应 沾染和干扰 临床依从性
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偏倚

选择性偏倚：主要是研究对象的选择和分组时， 由于人为的干预而导致的偏倚
控制方法：随机抽样和随机分组
实验性研究的分类（重点）
实验性研究的用途
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一、基本原理
是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照， 将研究者人为控制的措施（又称干预措施）给予实验组， 而对照组不给予该措施，随访并比较两组人群的疾病或 健康结局，以评价该措施的效果。: 在实验性研究中，研究者能更有效地控制非研究因 素对效应的影响，减少误差，提高研究效应。
控制方法：盲法设计与实施
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沾染和干扰
容易随访的人群
干预措施对其有益或至少无害 依从性好、乐于接受并坚持试验
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选定结局变量及其测量方法
选择原则

尽可能选择终点指标 中间指标与终点指标要有相关性 较高真实性和可靠性的测定方法 安全、经济、可行