免疫学第八章 免疫应答

免疫应答类型
正常免疫应答
正应答 异常免疫应答
体液免疫应答
细胞免疫应答
自身免疫病
超敏反应
负应答
自身耐受
免疫缺陷 免疫耐受
三、免疫应答发生的场所

淋巴结、脾脏和粘膜等外周免疫器官是发生免 疫应答的场所。 活跃的免疫应答常伴有局部淋巴结肿大。当免 疫应答逐渐减弱时，肿大的淋巴结也将恢复正 常。
免疫应答的效应阶段可表现为局部，也可表现 为全身性反应。
TNF
趋化细胞因子（IL－8）
活化血管内皮细胞表达
粘附分子配体， 与白细胞的粘附分子作用， 介导白细胞黏附于 感染部位的血管内皮上。 迁移至组织中的白细胞先是中性粒细胞，后是单核细胞及T细胞 黏附的白细胞穿过血管内皮 到达血管外组织
（1）快速激活Mφ ，发挥吞噬杀伤效应 活化的Mφ 又增强TH1细胞的效应 效应性CD4+T细胞 IFN-γ CD40L T细胞与巨噬细胞所提呈的特异性抗原 结合，可诱导巨噬细胞活化。
一、免疫应答的概念

免疫应答是指免疫活性细胞对抗原分子的识别、 自身活化（或失去活化潜能）、克隆扩增、分 化及产生效应的全过程。
抗原是启发免疫应答的始动因素。

二、免疫应答的类型
（一）非特异性的免疫应答 (Nonspecific Immunity)

种系发育，进化形成
生来具备，应答迅速
（二） αβ T细胞的双识别和MHC限制性 1. CD4+T细胞的双识别
[1] 第一识别 [2] 第二识别 TCR Ag肽 （APC） MHC分子
2.MHC限制性 T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时， 需要认识自身MHC的同种异型表位，而 不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同 抗原肽。
T细胞


CD4+TH1（TDTH） CD8+Tc（CTL）
TH1细胞亚群 可通过释放多种细胞因子 引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应 而发挥对抗原的杀伤效应。 Tc细胞亚群 可释放穿孔素和颗粒酶等因子 直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。
（一）CD4+TH1细胞介导的炎症反应
DTH反应（delayed type hypersensitivty） 特点：以淋巴细胞（主要是T细胞）和单核 吞噬细胞系细胞浸润为主的渗出性炎症。
2.对特异性免疫的启动和发展有促进作用
1）为T细胞提供第一信号和协同刺激信号 LPS活化APC，增强B7表达，刺激T细胞； 替代途径激活补体，产生C3d，促进B活化。 2）影响免疫应答的性质 胞内寄生—Mφ、DC－Th1—Tc（细胞免疫） 胞外寄生－激活补体，促进B活化（体液免疫）
3.固有免疫应答协助适应性免疫应答发挥免疫效 应
要

求
掌握：免疫应答的概念、类型； T细胞对抗原的识 别及应答过程：识别特点、活化信号要求、效应T 细胞的功能。 熟悉：CTL杀伤靶细胞机制；细胞因子在免疫应答 中的作用。 掌握： B细胞对抗原的识别及应答过程；TI-Ag和 TD-Ag免疫应答的不同特点；初次应答和再次应答 的区别。
第一节 概述
APC
二、T细胞的活化、增殖和分化阶段
（一）T细胞活化的双信号刺激
1. T细胞活化的第一信号
（APC）MHC Ⅱ类分子-Ag肽
双识别 结合 TCR
使静止的初始T细胞成为活化的T细胞 2. T细胞活化的第二信号
（ APC 上） （ T细胞上） 众多协同刺激分子 结合 相应协同受体 （如B7等） （CD28等）
一般，大量抗原初次进入时，DC为APC。
少量抗原再次进入时，B细胞为主要的APC 。
MHC-Ⅱ类分子-Ag肽（外源性） （APC ） 递呈
CD4+T细胞
MHC-Ⅰ类分子-Ag肽（内源性） （靶细胞） 递呈 CD8+T细胞 前体细胞
超抗原可直接与TCR的Vβ 片段和MHCⅡ类 分子的Ig样区结合，只是结合的部位在 二者的外侧。
作用时间 无免疫记忆，作用 时间短
固有免疫应答的识别特点

识别病原物的共同结构 受体由胚系基因编码——只区分不同 类别的M，且识别某一类M的共同结构： G-的LPS、 G＋的磷壁酸、 M的低聚糖等 （哺乳动物没有相应成分）
固有免疫应答的功能
1.在感染早期迅速发挥作用，清除病 原体；
早期炎症，白细胞被募集激活，清除 感染，释放细胞因子和炎性介质，导致 全身白细胞增多、发热，严重感染时休 克、弥散性凝血、死亡。
（三）T细胞的增殖和分化
1.CD4+TH细胞（APC分泌的IL-12可使Th0分化为 Th1） TH细胞经抗原活化、信号转导和转录因子将 活化信号传入细胞核内，即可启动细胞进入分 裂周期。 G0期 G1期 表达IL-1受体、IL-2受体 等 合成IL-2等许多细胞因子 G1期 S、M期 TH1（TDTH）效应细胞 （多数） 记忆（Tm）细胞（少数）
免疫受体酪氨酸激活基序 （immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM）

……D/Exx YxxL/V x(7~11) YxxL/V ……
Y：酪氨酸 V：缬氨酸
L：亮氨酸 D：天冬氨酸
E：谷氨酸
T 细 胞 活 化 的 信 号 传 导
4.活化TH1细胞对中性粒细胞的作用 产生LT和TNF－α活化中性粒细胞， 促其杀伤病原体
组织损伤：

急性DTH反应期 早期DTH反应：活化的巨噬细胞浸润，在局 部组内清除病原菌，随着感染的清除，组织损 伤消失。 慢性DTH反应期： 在晚期慢性DTH反应中以簇状上皮样巨噬细 胞和巨细胞为主，并伴有大量纤维母细胞形成， 组织纤维化以代替原有组织（形成肉芽肿）。

3．细胞因子促进T细胞充分活化 T细胞活化的第三信号 （有人）

在第二信号的激发下，可诱导T细胞表达 多种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-6、IL-12） 及其受体，促使T细胞克隆扩增，成为效 应性T细胞。
（二） T细胞活化信号的转导
抗原作用下跨膜分子及信号转导成分的多聚化
多聚作用（multimerization）: TCR/CD3、辅助受体CD4或CD8、CD45 等相互靠拢成簇（clustering）
APC： 皮肤的Langerhans细胞 粘膜上皮的DC 血管内皮细胞 淋巴结、脾脏的APC

2. 活化TH1细胞对巨噬细胞的作用 可产生多种细胞因子， 多途径作用于巨噬细胞。 效应性T细胞与记忆性T细胞需穿越血 管壁到达局部组织发挥效应。
组织中的静息的巨噬细胞及血管内皮细胞（炎 症早期）、活化的CD4+T细胞（炎症后期）

效应性T细胞与记忆性T细胞形成后均 迁移出外周淋巴器官而进入血液循环，
并可从血液循环中被募集至抗原存在部
位。
2.CD8+T（Tc/CTL）细胞 （1）TH细胞依赖性的 APC一般低表达或不表达协同刺激分子 第一种方式：
CD4+T（TH）细胞 分泌 IL-2、IL-4、 IL-12、IFN-γ

（二）CD8+TC细胞（CTL）介导的细 胞毒作用
1. TC（CTL）对靶细胞的杀伤过程 （1）特异性结合阶段
效应性CTL 直接接触
37º C、Mg2+
靶细胞
直接接触：TCR——抗原肽-MHCⅠ类分子 众多协同刺激分子——相应受体
（2）致死性打击阶段 ①TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内 含穿孔素和颗粒酶。 穿孔素 靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶 进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统 介导靶细胞凋亡
CD8+T细前 Tc（CTL）细胞 IL-1、IL-6、IL-7 体细胞
单核-巨噬细胞分泌
IL－2等是协同刺激分子。
第二种方式：（ 靶细胞低表达协同刺激分 子，需CD4+T细胞诱导高表达）

双信号刺激： TCR复合体结合抗原肽－MHC－I类复合物 （T细胞） （专职APC）
结合 CD28 B7 （T细胞） （专职APC） 活化的CD4+T细胞（被专职APC经MHC－Ⅱ 途径活化）分泌的细胞因子（IL－2、IL－6） 刺激Mφ 或DC高表达协同刺激分子。
（2）诱生并募集Mφ
巨噬细胞的诱生：IL－3、GM－CSF（Th1分泌）促 进造血干细胞分化为新的巨噬细胞。 巨噬细胞的募集： TNF－α 诱导血管内皮细胞表达 粘附分子配体，促进巨噬细胞、淋巴细胞黏附于感 染部位的血管内皮上并穿越血管壁。
3.活化TH1细胞对淋巴细胞的作用 IL-2促进TH细胞、CTL增殖，放大免疫 效应 辅助B细胞，促其产生调理抗体 （IgG2a），增强巨噬细胞的吞噬。
非特异性抗感染免疫
也参与特异性免疫
非特异性免疫 细胞组成
粘膜上皮细胞、吞 噬细胞、NK、 NK1.1+T、B-1B、 γ δT
特异性免疫
T、B、APC
作用时相 作用特点
即刻～96h 非特异，抗原识别谱 广，无需克隆扩增分 化即可发挥免疫反应
96h后 特异，抗原识别专 一，需克隆扩增和 分化为效应细胞而 发挥效应 有免疫记忆，作用 时间长
四、细胞免疫的生物学效应 1. 抗胞内寄生性病原体感染 2. 抗肿瘤免疫 3. 免疫损伤（某些自身免疫病、药物过敏反 应和迟发型超敏反应） 4. 参与同种移植排斥反应和介导移植物抗宿 主反应


四、免疫应答的过程

免疫应答是由多细胞、多因子参加并受到严格 调控和制约的复杂生理过程。
（一）免疫应答的共同特点：
1. 特异性 TCR和BCR表面的结构决定 2. 细胞间相互作用受MHC限制 3. 遵循再次应答规律
（二）分为3个阶段（为便于理解）：
[1]抗原识别和递呈阶段（感应阶段） 对抗原的摄取、加工、递呈和T、B细胞 对抗原的识别的一系列过程； [2]活化、增殖和分化阶段（反应阶段） T、B细胞接受抗原刺激后活化、增殖和 分化的阶段； [3]效应阶段 产生特异性抗体或致敏淋巴细胞发挥免疫 效应和进行免疫调节的阶段。