新药发现与高通量药物筛选

X8926= >J N8=0@038 Z>6" ), Q>" & 4.38 ),,% 的作用特点、 作用强度和量效关系， 由此发现活性化合物 （样品） 。 # ") 深入筛选 在初筛和复筛的基础上， 将得到的样品， 采用 与初筛不同但相关的分子、 细胞模型作进一步的筛选， 包括证 明样品的选择性、 细胞毒性， 以及其他性质。经过深入筛选， 为 比较全面地评价活性化合物的药用价值提供更充分的实验资 料。根据这些资料， 并结合活性化合物的化学结构、 性质特点， 进行综合分析， 确定在结构和作用方面具有新颖性和开发价值 的化合物， 作为先导化合物。同时也可以结合组织器官或整体 动物模型， 证明其药理作用， 为样品提供更加充分的实验依据。 获得先导化合物以后， 根据实际情况进行结构优化 （根据资料 也可以直接作为药物候选化合物进行开发） ， 即进行化合物结 构的改造， 以便得到活性更高、 缺点更少的活性物质。 #"! 确证筛选 对深入筛选获得的先导化合物或优化后被选 定的活性最好的化合物进行更深入广泛的研究， 包括药理作 用、 药物代谢过程、 一般毒性等多方面的筛选， 以确定其开发前
医药导报 .""! 年 ’ 月第 ." 卷第 ’ 期
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・ 专家论药 ・
新药发现与高通量药物筛选 !
杜冠华
（中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心， 北京 ［关键词］ 新药发现； 药物筛选 $ 高通量 ［中国分类号］ %&’# ( ! ［文献标识码］ ) ［文章编号］ !""*+",-! （.""!） "’+"//&+". 能成为发现药物的主要途径。要发现新药， 必须依赖主动寻找 的过程， 或称为广义的药物筛选过程。 ! 定向筛选。即采用特 定的方法， 专门筛选防治某种疾病的药物。这种方法是现代医 学研究过程中长期使用的方法， 并在药学研究中取得了巨大的 成就， 如治疗心血管疾病的药物、 抗肿瘤药物等。定向筛选对 于发现某一类型的药物行之有效， 但对于被筛选的物质来讲， 却不能全面反映出内在的作用， 因此理想的方法是在定向筛选 的同时能够实现一药多筛， 从多方面发现这些物质的作用。 " 对特定样品的筛选。其特点在于利用已有信息， 在特定的样品 范围内进行筛选。例如抗生素类药物的筛选， 筛选多种细菌产 物的抗菌活性， 从而发现了大量新的抗生素。对中药的研究也 是采取这种方法， 根据中药已有的相关信息， 筛选特定中药的 有效成分。这种方式具有较高的成功率， 但被筛选的范围受到 限制， 忽略了广泛的资源； 样品间对比的范围较小， 易造成对低 效样品的高投入研究， 特别是信息资料不可靠时可能产生误
［参考文献］ ［ % ］ -./01233 4" 567893270:8 ;79278<08; 03 =9.< =8:86>?1837： @6030@26 ［ 4］ （%)） ： " !"# $ %&’" ()*+,*-.& /)0+ ， %+++， !( ?A2912@>6><0@26 2;?8@7; #(# B #*! " ［)］ C92/68D E，FA0890@G8 H" I0>2@70:8 2<837; J9>1 327.926 ;>.9@8;： 7983=; 03 ［ 4］ " 123 4’.-)0, 5"6 4’.#0-)".& ，%+++， &$ =0;@>:89D 23= 2??60@270>3 （%） ： %,% B %#$ " ［!］ K920< E L， M2G03 5 M" E79.@7.98’/2;8= 03A0/07>9 =8;0<3 ［ 4］ " 7’#*, （*） ： ),,,， #* %$+ B %&+ " 8.+,， ［$］ -833D I 5，I.;AJ086= N，L299D’E107A O 4，0# *& " FA8 2??60@270>3 >J ［ 4］ " (+.6 9+:6 ;0< ， A0<A’7A9>.<A?.7 ;@988303< 7> 3>:86 682= =0;@>:89D （%） ： %++*， #% )$# B )&+ " ［#］ E0:689123 P，K21?/866 H，I9>2@A 4 H" Q8R 2;;2D 78@A3>6><08; J>9 A0<A’ ［ 4］ （ ： 7A9>.<A?.7 ;@988303< " %:++ =>’" %)0, 4’.& ， %++*， ) !） )+( B $,! " ［&］ E86S89 L N，I9.7;@A8 E，T08;389 L，0# *& " F29<87’/2;8= =9.< =0;@>:89D ［ 4］ J>9 7A8 =8:86>?837 >J 3>:86 237003J8@70:8; " !"# $ ?02 ?’-+.@’.& ， ),,,， （)） ： )+, %+% B ),% " ［(］ U66029> L P，V.7A2:>3< V" 53 >:89:08R >J @A81>7A892?8.70@ 729<87; J>9 ［4］ （)） ： 237012629026 =9.< =0;@>:89D " ()*+,*-.& /)0+ ， %+++， *% +% B %%," ［* ］ C>3S268S 4 M，Q8<.68;@. L 5" W3792@866.629 =878@70>3 2;;2D; J>9 A0<A’ ［ 4］ （ ： 7A9>.<A6?.7 ;@988303< " %:++ =>’" 4’#0-)".& ， %++*， + &） &)$ B &!% " ［+］ -./03D0 X" E79278<08; 23= 98@837 78@A3>6><08; 03 =9.< =0;@>:89D ［ 4］ " （%,） ： %++#， #, &$( B &&) " ()*+,*A’0 ， ［%,］ YD;G 4 H，I2.1/2@A T H" X>1><838>.; ?A2912@>6><0@ 23= @866’/2;8= ;@9883; ?9>:0=8 =0:89;8 ;79278<08; 03 =9.< =0;@>:89D： ;>127>;72703 ［ 4］ 2372<>30;7; 2; 2 @2;8 ;7.=D " %.,@ %)0, 8’6) /)+.:6)>:# B-+00" ， （ ： %++*， % $） %(% B %*! " ［%%］ E107A O 5，:23 =8 T2789/883= X" LA2912@>G03870@; 23= 1872/>60;1 03 ［ 4］ （ ： 8296D =9.< =0;@>:89D " %:++ =>’" %)0, 4’.& ， %+++， ! $） !(! B !(* "
［.］ 导 。#比较筛选。根据对现有药物的认识， 以确定的模型进
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为了发现更为有效的药物， 医药学科技工作者进行了长期 艰苦的努力， 积累了丰富的经验， 创造了大量新的发现新药的 方法， 特别是随着科学技术的不断进步， 技术手段也不断改进， 新方法、 新技术不断出现。本文根据药物发现的基本规律， 介绍 新药发现的过程及高通量药物筛选 （012） 的基本原理和方法。 ! 药物研究的基本过程。 根据药物研究中采用的方法和技术特点， 药物研究的全过 程大概可以分为三个主要阶段： 药物发现； 药物的临床前研究； 药物的临床研究。只有完成临床研究并通过国家新药审批的 药物才能正式用于临床。 !(! 药物的发现 药物的发现是药物研究最初始的步骤， 是寻 找和认识各种物质药用价值的过程。因这一过程是对未知世 界的探索， 而药物的作用是具体物质的固有属性， 发现药物， 不 仅需要获得这些物质， 更重要的是发现其内在药用属性。故药 物发现这一步骤不同于药物的临床前和临床研究， 属于基本不 可控过程， 其最基本的方式是偶然发现和通过筛选来发现。 !(. 药物临床前和临床研究 药物的临床前研究是继药物发 现之后的开发过程。在该过程中， 需要进行大量的研究以认识 药物的药效学、 药代动力学、 一般药理学、 毒理学等大量内容。 药物的临床研究是在人体进行的研究过程。通过临床前研究， 进一步证实药物的治疗作用和可能存在的不良反应。临床研 究证明确实安全有效的药物， 国家药品监督管理部门审查后做
品库， 实现了药物筛选的规模化， 较大限度地利用了药用物质 资源， 提高了药物发现的几率， 同时提高了发现新药的质量。 /(. 微量筛选系统 由于高通量筛选采用的是细胞、 分子水平 的筛选模型， 样品用量一般在微克级 （’ ， 节省了样品资源， 奠 8）
［收稿日期］ .""!+"*+!, ［作者简介］ 杜冠华 （!&#’ 3 ） ， 男， 山东济南人， 主任， 博士。
［!］ 出是否可以生产上市的决定 。
行筛选， 由此发现同类型而作用更好的新药物， 其中包括 “ 45 药。可利用的药物信息包括药物作用机制、 药物代谢过程 677” 以及病理机制等。例如根据甾体激素类药物的结构， 找到了大 量抗炎药物； 根据阿片类镇痛作用原理， 发现了新的镇痛药物 等。$随机筛选。就是对可能作为药用的物质样品进行药理 活性的广泛筛选。这种筛选方法是新药发现的最基本方式， 也 是在医药发展过程中人们一直进行的方式。特点是能够发现 全新的药物， 但成功率是不可预测的。要保证药物随机筛选的 成功率， 就必须有足够的被筛选样品量和广泛的药物作用筛选 方法。%计算机筛选。计算机筛选实际上是根据药理学、 药物 化学、 计算机科学等多学科的知识和理论， 应用计算机和相关 软件作为工具进行的化合物活性的预测， 最常用的方法是建立 在药物与作用靶点相结合理论的基础上， 采用计算机模型进行
［%%］ 景 。将符合要求的样品确定为药物候选化合物， 进入开发研
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多学科理论和技术的结合
在高通量筛选过程中， 不仅应
用了普通的药理学技术和理论， 而且与药物化学、 分子生物学、 细胞生物学、 数学、 微生物学、 计算机科学等多学科紧密结合。 这种多学科的有机结合， 在药物筛选领域产生大量新的课题和 发展机会， 促进了药物筛选理论和技术的发展。 ! 高通量筛选的理论基础 高通量药物筛选所采用的是细胞水平和分子水平的筛选 模型， 由这些模型所筛选出来的结果， 要根据具体情况加以分 析， 而且需要采用必要的其他试验方法加以验证。 $"% 样品与靶点的相互作用 药物的治疗作用， 多数是由于药
［基金项目］
! 国家 “九五” 攻关项目 （编号： &’"!",）
量药物的筛选。高通量药物筛选是上世纪末发展起来的药物 筛选新技术体系， 已经成为主动寻找药物的重要技术手段， 受
［*］ 到药物研究和开发工作者的极大重视 。
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高通量筛选的基本特点 充分利用药用资源 由于高通量筛选依赖数量庞大的样
［/］ 对接的方法选择具有相互作用可能的化合物结构 。 & 高通
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药物发现的基本方式 药物的偶然发现 人们在生产过程中， 为了各种不同的目
的， 使用或接触了大量的物质， 发现其作用并用作药物。偶然 发现的方式如： !从食物中发现药物。这在医药起源过程中占 有重要的地位。 " 医疗实践中发现药物新适应证。许多药物 在临床应用过程中， 表现出对某些疾病的非预期的作用， 从而 发现了新的适应证， 如近年来上市的西地那芬 （商品名： 伟哥） 就是典型的例子。 # 非常规过程发现药物。无论是在Leabharlann Baidu疗实 践还是在研究过程中， 由于采用非常规的操作过程 （有些甚至 是失误） 而发现了新的药物， 如青霉素就是在实验室偶然发现的。 .(. 主动寻找发现新药— — —药物筛选 虽然偶然发现的药物 在药物研究中具有一定的作用， 但过程是不可控的， 因而不可
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定了 “一药多筛” 的物质基础， 同时节省了实验材料， 降低了单 药筛选成本。 !"! 高度自动化操作 随着对高通量药物筛选的重视程度不 断提高， 用于高通量药物筛选操作设备和检测仪器都有了长足 发展， 实现了计算机控制的自动化， 减少了操作误差的发生， 提
［#］ 高了筛选效率和结果的准确性 。
［&］ 物与机体内生物大分子特定位点 （靶点） 相结合而产生的 。
究程序， 即临床前研究， 为临床研究准备必要的资料。 综上所述， 高通量筛选方法作为新药发现的手段具有选择 范围广、 筛选成本较低、 结果可靠等特点， 是新药研究的重要手 段。通过高通量药物筛选方法， 可以发现效果好， 临床应用价 值高， 具有独立知识产权的创新药物。