(完整版)羰基的亲核加成及相关反应
羰基的亲核加成及相关反应
H2O H+
H O H C C CO O H
a-羟基酸
95%H2SO 4
CO O H CC
Strecker反响
a, b-不饱和酸
O C
N a C N N H 4 C l
N H 2 H 2 O /H +
C C N o r O H
N H 2 C C O O H
a-氨基腈
a-氨基酸
Strecker反响机理
通过复原制备胺类化合物
RNH2 H2/ Ni
CO
H2N OH
H2N NH2
C NR
H2/ Ni C N OH
或LiAH4
H2/ Ni C N NH2
CH NH R
2o 胺
CH NH2
1o 胺
复原时被取代
通过加成制备胺类化合物
N R C
类似羰基
R L i
H 2 O
o r R M g X
通过烯胺复原制备胺类化合物
+ H2O
用共沸或用 枯燥剂除去
CHO +
K2CO3 N H
醛较活泼,可用碱催化
N
+ H2O
与仲胺缩合成烯胺的机理〔酸催化〕
OH
C CH2R
OH
C
HNR2
CH2R
OH C NHR2 CH2R
OH
－H
－H
C NR2
CH2R
OH2 C NR2 CH2R
－H2O
NR2
－H
C
CHR
H
NR2
C CH2R
亚胺、肟、腙和烯胺类化合物在合成上的应用
O C
O H H C N /N a O H （ 微 量 ）
高等有机10-羰基的加成反应
为什么？ 为什么？
因为给电子基团有助于 OR-负离子离去
羧酸苯酯比烷基酯的水解快得多 为什么？ 为什么？
因为给电子基团有助于 OR-负离子离去
酯在一些亲核性强的试剂作用下也能发 生置换反应，这些试剂包括氨、羧酸基、 生置换反应，这些试剂包括氨、羧酸基、 烷氧基等，催化剂量的水溶液， 烷氧基等，催化剂量的水溶液，碱性咪 唑把羧酸苯酯在水溶液中水解： 唑把羧酸苯酯在水溶液中水解：
OH R C OH O
R' H
R C O O H + R 'O H + H
RO - 比ROH 不易离去
当R’为： 为 碱催化： 碱催化： O
*C
R1 R3 R2
时，由于发生酰氧键断裂， 由于发生酰氧键断裂， 所以，得到构型保留产物。 所以，得到构型保留产物。
O 慢 R C OR' OH RC OR' OH 羧酸根离子的生成，使碱催化下 羧酸根离子的生成， 的酯水解反应不可逆 不可逆； 的酯水解反应不可逆；但酸催化 的酯水解反应可逆 可逆。 的酯水解反应可逆。
NO2
， 二 O2N （2，4-二硝基苯肼）
O2N （2，4-二硝基苯腙） ， 二
H2N-NH-C-NH2（氨基脲） O
>C=N-NH-C-NH2（缩氨脲） O
C O + H H2N-Y + H
+
+
C OH （活化羰基）
+
+
H3N-Y （丧 失亲核性）
H+
R C=N-Y + H2O (R')H
R C=O + H2N-Y (R')H
O
酸催化： 酸催化：
羰基化合物的亲核加成反应
57
3）对甲苯磺酰腙
58
4）Beckmann重排 （酮肟在酸作用下重排成酰胺）
59
5）与二级胺（仲胺）反应，可得到烯胺： 烯胺在有机合成上是重要的试剂（中间体）
60
6）、Mannich反应
61
62
8.3 ，－不饱和羰基化合物的亲核加成反应
31
2、Wittig－Horner反应
32
33
34
35
O + Ph3P=CHOCH3
金刚
利用此结构可制醛
CHOCH3 H2O H+
醚水解
CHO
Ph3P
DMSO CHCH2CH2CH2COPh
88% Ph
36
3、醇醛缩合反应
在催化剂的作用下，含有-氢原子的醛或酮相互作用， 生成羟基醛或羟基酮。 这类反应被碱或酸所催化。
3） 如果在反应中加入冠醚，用以捕获Li+, 则反应不能进 行，表明Li+的存在对反应至关重要。
69
各种还原剂对不同底物的还原能力
Hydride donors
LiAlH4
Iminium ion
amine
DIBAL -（ i-
Bu2AlH ）
NaAlH(O- --
t-Bu)3
AlH3
--
Acid halide alcohol alcohol
5、半缩醛或半缩酮的形成反应－－加成机理
C O + H+
C OH
C OH
ROH
slow
C OH HOR
C OH
H+
(完整版)羰基的亲核加成及相关反应
羰基的亲核加成及相关反应羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和5.1 羰基的结构CO2。
CO亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。
5.2 亲核加成反应的历程及影响因素 5.2.1 HCN 的加成 反应为碱催化。
v k [ CO ][ CN ]快OH - + HCN CN -+ H 2O- 慢OH 2OOHCN -+ C O C 快 C + OH -CN CN 反应的平衡位置受电子效应和空间效应的影响。
酮正向反应的趋势较小（空阻大）二、亲核加成反应的一般特点 1．反应可以被酸或碱催化 酸催化可提高羰基的亲电活性。
碱催化提高亲核试剂的亲核性。
活性：Nu -> Nu H2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。
5.2.2 影响羰基亲核加成反应活性的因素 一、羰基化合物的结构1．电子效应 羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。
羰基碳所连的吸电基（ 加成反应的活性增加，而供电基（ +I ， +C ）则使其活性降低。
活泼顺序：H +C OH C + OHNu H + OHNu -+ H 2O-I ，-C ）使其亲核50%（1） - 共轭效应（增加其稳定性） ；（ 2）+C 效应（降低羰基碳的正电性） ；（3）加成产物失去共轭 能，反应活化能高； （ 4）产物的张力大幅增加。
2．立体效应、试剂的亲核性 对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。
1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。
OH ->H 2O, RO ->ROH 。
2．极性大的分子比极性小的分子亲核性强。
HCN>H 2O （极性与电负性 ）。
3．同周期元素的负离子的亲核性与碱性大小一致； R 3C ->R 2N ->RO ->F - 4．同一主族元素的负离子的亲核性与可极化度大小一致。
I ->Br ->Cl ->F -5.2.3 亲核加成反应的立体化学 一、非手性的羰基化合物的加成前（潜）手性分子 结果得外消旋化产物-I >+C(+C) (+C, 空阻) ( +C > -I) (+C) 活性极低OH> CH 3 C HO >CH 3 C CH 3 >OOO >CH 3CH 2 C CH 2CH 3> Ph C PhR Nu C R' O -R Nu RC Nu R' OH50% dlR R'OCNuH +R R'OHCNu张力增加OH +、手性羰基化合物的亲核加成方向遵守Cram 规则，得立体选择性的非对称异构体产物。
第7章 羰基化合物的反应
主要内容
1 醛、酮中羰基的亲核加成反应 (1) 简单的加成反应 (2) 加成—消除反应 2 羧酸及其衍生物的亲核取代反应 (1) 酯的碱性水解 (2) 酯的酸性水解和酯化反应 (3) 酯交换反应 (4) 酯缩合及其有关反应 3 α,β—不饱和羰基化合物的亲核加成反应 (1) 格氏试剂的加成反应 (2) 迈克尔反应 4 亲核加成和亲核取代反应在有机合成中的应用
RCH O O S O O RCH O
H2O
2 SO3
H2O OH RCH SO3
SO3
2．羰基上取代基对平衡位置的影响 在前面，根据水合平衡常数已看到了取代基的极性因素 对平衡位置的影响。当R，R’基团的电负性增加时，平衡常 数增大。羰基化合物与氢氮酸或亚硫酸氢钠的加成反应中除 了表现极性因素外，还有明显的立体因素。
此类反应既受一般酸催化，又可受一般碱催化。 酸催化的历程：
C O HA 快 C O H A
Hδ H O C O C OH2 δ H A
C O H
A HOH
慢
OH
A
一般酸催化过渡态
酸对于羰基简单加成的催化作用是增加羰基的极化
碱催化的历程：
H2O B
慢 δ B H O C
快
H
B
HOH
O C OH BH
CN慢 O C CN
O C CN HA
C O
快
OH C CN
A-
亚硫酸根负离子和腈负离子一样，可与醛和没有空阻的酮 发生简单加成反应生成亚硫酸氢钠加成物。亚硫酸氢盐与羰基 加成的有效亲核体，看来肯定是SO32-而不是HSO3-，虽然后 者的相对浓度比前者大，但SO32-却是一个更有效的亲核体；
羰基的亲核加成及相关反应
亲核试剂从空阻小的一边进攻羰基
❖ 换用仲丁基硼氢化锂，内侧进攻产物99.6%， 外侧产物0.4%
醛酮的简单亲核加成
强酸强碱
❖ 仅限醛、脂肪甲基酮及＜8个碳原子的环酮
可极化性及亲核性：
O CH2-CH=CH2
66%
曼尼希（Mannich）反应
具有α-氢的醛酮或其它含活泼氢的化合物与 甲醛及胺（或氨）反应生成含胺甲基的化合 物
COCH3 + CH2O + NH3
COCH2 CH2NH2
酸组分
醛组分 碱组分
曼尼希碱
❖ 活泼氢被胺甲基化后，加热失去氨，生成
αβ-不饱和羰基化合物（PhCOCH=CH2）
醛、酮等）在强碱下可形成α-碳负离子（强亲核
试剂），然后与羰基进行亲核加成反应生成β-羟
基醛（酮）（也称醇醛）
❖ β-羟基醛（酮）脱水生成α，β-不饱和醛酮
羟醛缩合反应
❖ pKa酸式离解常数：
丙烯≈38、乙炔≈25、丙酮≈20
❖ CH3→CH=CH2σ-π超共轭效应及+I效应利于亲电加 成
❖ CH3→CH=O σ-π超共轭效应及+I效应不利于亲核 加成
(C6H5)3P + CH3CH2Br C6H6
(C6H5)3P+CH2CH3Br季 鏻盐
(C6H5)3P+ CH2CH3Br- + C6H5Li
(C6H5)3P=CHCH3 + C6H6+ LiBr Wittig试剂
烃代亚甲基三苯基膦
❖ 季鏻盐酸性较弱，要强碱(C6H6Li)才能夺取其中的 质子
有机化学羰基的反应
碱性条件下
O
酸性条件下
O
Nu
OE
E Nu
慢
Nu
快
Nu
OH
OH
快
OH
OH
Nu H
OH
-H
慢
Nu H 快
Nu
二、羰基的亲核加成
1. Summary (2) Stereochemistry
非手性条件下，得外消旋体
二、羰基的亲核加成
1. Summary
(2) Stereochemistry
手性条件下，有立体选择性，Cram法则： 羰基上的R基团与大的基团 (L) 呈重叠式构象，羰 基氧则处于中等基团 (M) 与较小基团 (S) 中间，亲 核试剂从小的基团这一方进攻为主要进攻方向。
相当于羰基氧被氮所取代，形成亚胺(imine)。 可逆，经酸水解可得回醛酮。
CO
+ H2N Y
Y CN
+ H2O
an aldehyde or
a ketone
a primary amine or
other derivative of ammonia
an imine
C NY + H2O H
C O + H3NY
Both 1,2-addition and 1,4-addition can happen, they are also called as direct addition and conjugated addition
二、羰基的亲核加成
影响 1,2-和1,4-加成的因素
(1) 亲核试剂的碱性
Nucleophiles that are strong bases, such as RLi and LiAlH4, tend to form direct addition products，for the reaction is irrersible.
(完整版)羰基的亲核加成及相关反应
羰基的亲核加成及相关反应羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和CO 2。
5.1 羰基的结构CO δ+δ-亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。
5.2 亲核加成反应的历程及影响因素 5.2.1 HCN 的加成 反应为碱催化。
]CN ][CO [k v ->=OH -+HCNCN -+ H 2O快-COδ+δ-CO -CNCOHCN+OH - 反应的平衡位置受电子效应和空间效应的影响。
酮正向反应的趋势较小（空阻大）。
二、亲核加成反应的一般特点 1．反应可以被酸或碱催化酸催化可提高羰基的亲电活性。
CO +H ++OH碱催化提高亲核试剂的亲核性。
NuH +OH --+H 2ONu H ->2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。
5.2.2 影响羰基亲核加成反应活性的因素 一、羰基化合物的结构 1．电子效应羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。
羰基碳所连的吸电基（-I ，-C ）使其亲核加成反应的活性增加，而供电基（+I ，+C ）则使其活性降低。
活泼顺序：ClCHO > HCHO > RCHO > CH 3COR > RCOOR' > RCONR'2 > RCOO --I > +C(+C)(+C,空阻)( +C > -I)(+C)CO RR'活性极低（1）π-π共轭效应（增加其稳定性）；（2）+C 效应（降低羰基碳的正电性）；（3）加成产物失去共轭能，反应活化能高；（4）产物的张力大幅增加。
2．立体效应CO -sp 2活性：O CHH OC CH 3H OC CH 3CH 3O OC CH 3CH 2CH 2CH 3OC Ph Ph>>>>>二、试剂的亲核性对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。
1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。
羰基的亲核加成反应
-CN
OH O Ar CH C Ar
CN H
CN 进攻醛羰基，得氧负离子，并使醛氢的酸性增强， 氢转移后，羰基碳变成碳负离子作为亲核试剂对第二分子 _ 醛进行亲核加成，生成氰基取代的二醇，接着，失去CN 得 到缩合产物。
3.达参反应：
达参反应（Darzens反应、Darzen反应）是醛或酮在 强碱（如氨基钠、醇钠）作用下与α -卤代羧酸酯反 应，生成α ,β -环氧酸酯的反应。产物α ,β -环氧 羧酸酯经水解可以得到醛和酮。
麦克尔加成（Michael reaction），最有价值的有机合成 反应之一，是构筑碳-碳键的最常用方法之一。有时也称为 1，4-加成、共轭加成。是亲核试剂对α ,β -不饱和羰基化 合物发生的β 位碳原子发生的加成反应。
O β α CH2 CH C CH3 + CH2(COOC2H5)2 丙二酸二乙酯 C2H5ONa C2H5OH 0℃ CH2 CH2 O C CH3 CH(COOC2H5)2
OH
CH3CHO + CH3CHO
O CH3CHCH2C H OH
碱催化机理：
Step 1
O HO + H CH2CH HOH +
O CH2 CH
O CH2 CH
Step 2
O CH3CH
O CH2 CH CH2 O CH
O
O
CH3CHCH2CH 慢
Step 3
O
O HOH
OH
O OH
CH3CHCH2CH
反应机理：
O CH2(COOC2H5)2 O CH2 CH C CH3 C2H5OH CH(COOC2H5)2 CH2 CH C2H5O CH(COOC2H5)2 CH2 CH C CH3 OH C CH3
羰基化合物的反应
K=38
ECt H3CHO + H2O
ECt H3CHO CO
+ HCN
NaHSO3
CCNH3CH(OH)2
CH3CHOH
K≈ 1 K≈ 104
Et2CCONH K=4× 10-4
Et
SO3Na
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7.2 羰基加成反应
与氢氰酸的加成 与亚硫酸氢钠的加成 与金属有机物的加成
与水的加成 与醇的加成 与胺及氨的衍生物的加成 与格氏试剂的加成
CH3
S
C6H13 H
C
CH3
COOH
R
在较高温度时, 转化 很快达到平衡, 外消 旋化
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2.碳负离子的生成 C-H键的异裂
C H+ B
共轭酸
碳原子酸
C + HB
共轭碱
第39页/共104页
HC CH
NaNH3 液 NH3
HC CNa
NH3
Ph3C H
NaNH3 液 NH3
Ph3CNa
能与羰基氧H形成羟基的基团时
Ph Ph
空OH间RL亲OC阻H核3S碍试CY小HO剂3L的i从N一uP含Ph边h氢H对键O羰环基LOCi的-HC加3HRL3成OS
YH
HO Nu
Ph
OH Ph
CH3 CH3
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Cornforth规则
当酮的α-手性碳原子上连卤素原子 由于卤原O子与羰基的偶极作用O
9
11
10
第47页/共104页
杂化作用
C-H键中碳的ｓ成分越多 H越易以质子形式解离
H C CH
H2C CH2
羰基化合物的亲核加成和取代反应
OH
2.H3O
酮
R
R C R'
O
低温和空间位阻作用 3°醇
R''
R CR' 使用不活泼的金属试剂
3°醇
酮 可能将反应控制在酮的阶段
二、羰基的亲核加成
4. 含C亲核试剂
(4) Ylide试剂 An ylide is a compound that has opposite charges on adjacent, covalently bonded atoms with complete octets of valence electrons, for example, a phosphonium ylide:
O CH CH C
1.
MgBr
2.H3O
O CH CH2 C
1,4-加成 92%
O
1.
MgBr
CH CH C CH3
2.H3O
O CH CH2 C CH3 +
OH CH CH C H
1,4-加成 12%
1,2-加成 80%
三、羧酸及其衍生物的亲核取代反应
1. Mechanism for nucleophilic substitution
关于亲核加成的小结 1. 概述 —— 结构、机理、反应活性、立体化学 2. 含O, S亲核试剂 包括H2O, ROH, RSH, 和NaHSO3
羰基的保护 醛酮的分离纯化
3. 含N亲核试剂 (1) RNH2 and YNH2 (2) R2NH
亚胺及其衍生物的形成 烯胺的形成
4. 含C亲核试剂 —— C-C键的形成
第十三章
羰基化合物的亲核加成和取代反应
Nucleophilic Additions and Substitutions of Carbonyl Compounds
有机化学--亲核加成-机理
一、羰基的结构及反应特性
4. 亲核反应活性
烷基给电子作用
一、羰基的结构及反应特性
4. 亲核反应活性
空间位阻影响
一、羰基的结构及反应特性
一、羰基的结构及反应特性
4. 亲核反应活性
酰卤 > 酸酐 > 醛 > 酮 > 羧酸 ~ 酯 > 酰胺
取决于与羰基相连的基团的电子效应
二、羰基的亲核加成
1°胺
席夫碱（shiff base）
OH
羟胺
肟（oxime）
NH2
肼
腙（hydrazone）
NHC6H5
苯肼
苯腙（phenylhydrazone）
NHCONH2
氨基脲
缩氨脲（semicarbazone）
二、羰基的亲核加成
3. 含N亲核试剂 (2) R2NH 经历亲核加成和脱水两个步骤 脱水发生在羰基的 a - C上而非N上，形成烯胺(enamine)
2. Reaction activity
The weaker the base, the better it is as a leaving group The less basic the substituent (Y), the more reactive the carboxylic acid derivative
格氏试剂的应用
低温和空间位阻作用 使用不活泼的金属试剂 可能将反应控制在酮的阶段
二、羰基的亲核加成
4. 含C亲核试剂 (4) Ylide试剂 An ylide is a compound that has opposite charges on adjacent, covalently bonded atoms with complete octets of valence electrons, for example, a phosphonium ylide:
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羰基的亲核加成及相关反应羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和CO 2。
5.1 羰基的结构CO δ+δ-亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。
5.2 亲核加成反应的历程及影响因素 5.2.1 HCN 的加成 反应为碱催化。
]CN ][CO [k v ->=OH -+HCNCN -+ H 2O快-COδ+δ-CO -CNCOHCN+OH - 反应的平衡位置受电子效应和空间效应的影响。
酮正向反应的趋势较小（空阻大）。
二、亲核加成反应的一般特点 1．反应可以被酸或碱催化酸催化可提高羰基的亲电活性。
CO +H ++OH碱催化提高亲核试剂的亲核性。
NuH +OH --+H 2ONu H ->2．多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。
5.2.2 影响羰基亲核加成反应活性的因素 一、羰基化合物的结构 1．电子效应羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。
羰基碳所连的吸电基（-I ，-C ）使其亲核加成反应的活性增加，而供电基（+I ，+C ）则使其活性降低。
活泼顺序：ClCHO > HCHO > RCHO > CH 3COR > RCOOR' > RCONR'2 > RCOO --I > +C(+C)(+C,空阻)( +C > -I)(+C)CO RR'活性极低（1）π-π共轭效应（增加其稳定性）；（2）+C 效应（降低羰基碳的正电性）；（3）加成产物失去共轭能，反应活化能高；（4）产物的张力大幅增加。
2．立体效应CO -sp 2活性：O CHH OC CH 3H OC CH 3CH 3O OC CH 3CH 2CH 2CH 3OC Ph Ph>>>>>二、试剂的亲核性对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。
1．带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。
OH ->H 2O, RO ->ROH 。
2．极性大的分子比极性小的分子亲核性强。
HCN>H 2O(极性与电负性)。
3．同周期元素的负离子的亲核性与碱性大小一致； R 3C ->R 2N ->RO ->F -4．同一主族元素的负离子的亲核性与可极化度大小一致。
I ->Br ->Cl ->F -5.2.3亲核加成反应的立体化学 一、非手性的羰基化合物的加成CNu O -H+C NuOH50%CO -Nu+COH Nu 50%dl前（潜）手性分子 结果得外消旋化产物二、手性羰基化合物的亲核加成方向遵守Cram 规则，得立体选择性的非对称异构体产物。
C S L C MRO+R'ZC SL M C R'R OZC S L MC R'ROZ非对映异构体还原含 -手性碳的醛酮时，手性碳上两个体积较小的基团（S 与M ）分处于羰基两侧，体积最大的基团L 则与羰基呈反位交叉构象，还原剂从体积的较小S 与M 之间进攻羰基占优势，这就是Cram 规则。
(次)R'ZS RR'①重叠式交叉式(主要产物)HBr C CH 3PhONaBH H OH HBrPhCH 3+HO H HBrPhCH 3(2R)(1S,2R)(1R,2R)苏式(主)赤式(次)MeMe Ph+(优)BH -(1R,2R)(1S,2R)(2R)H+樟脑（刚性桥环不能翻转） 外型冰法 内型冰法转位阻大98.6% 0.4% 86% 14%NaBH 4LiBH(CHCH 2CH 3)3CH 3（位阻增大） 5.3醛酮的亲核加成 5.3.1醛酮的简单加成 一、与NaHSO 3的加成CO+NaHSO 3COH SO 3Na(白色晶体）亲核中心为硫原子HSO 3-体积大，空间效应明显，只有醛、脂肪族甲基酮和碳原子少于8的环酮才能反应。
C OH SO 3-+CN-C OH CN+SO 32-好的离去基，避免用HCN二、与水加成CO +H 2OC OH OH水的亲核性较小，反应后空阻增大，故不利于水化。
若带吸电基时，有利于水化反应。
三、与醇的加成O +ROHH -或OH -COH OR半缩醛（酮）不稳定C OR ORC OH OR+H+COH 2CORC ORH只被酸催化 缩醛酮 醛与一元醇易形成缩醛，而酮则不易，常用 -二醇形成环状缩酮。
R2C=O +HOCH 2CH 2OHCOORR +H 2O缩醛（酮）对碱、氧化剂、还原剂、碱金属等稳定，可用来保护醛基和酮基。
四、与金属有机化合物的反应 1、与炔钠加成RC CHRC CNa①R'CR''O H 3OTHFC OH R'C R''CR 炔丙式醇2.与Grignard 试剂C O RH(R')+R''MgX①②干醚H 3OCROH H(R')R''O+R''MgXR''CH 2CH 2OH①②干醚3+RCOR'O+R''MgXRCR''O ①R''MgX C OH R''R R''H 3+O反应可能停留到酮阶段(C 2H 5O)2C=O +3C 2H 5MgBrH O +(C 2H 5)3COH 82-88%CH(OC 2H 5)2CH 3H +OCHOCH 374%HC(OC 2H 5)3+MgClCH 3原甲酸酯 副反应：（1）还原反应，格利亚试剂作为还原剂，经过环状过渡态影响（当二试剂的空阻都很大时）C O CMg XMg XC OH CC C OH MgXH 3+OC OHH+C C转移β－H（2）烯醇化，不存在β-H ，且位阻大时。
CC HC C OMgX +RH烷基锂活性高，高位阻的酮仍然发生加成反应。
t BuC Bu Ot +t BuLi①THF H 3O (t Bu)3COH81%而格氏试剂却不能反应 3．Reformatsky 反应+RCHCO 2Et X Zn XZnCHCO 2EtRR'CR''OH +OCCHCO 2Et R'R''OH R-H 2OC R'R''CCO 2EtR用此反应来合成β-羟基酸酯和α,β-不饱和酸酯，同时可使醛酮的碳键增加。
PhCHO +RCHCOOEtBrZn 2PhCHCHCO 2EtOHR2△PhCH=CCO 2EtRH /NiPhCH 2CHCH 2OHRCr O 吡啶PhCH 2CHCHOR5.3.2醛酮与含氮亲核试剂的加成—消除反应 一、与胺衍生物的反应C2ZCR OH NHZ-H O 加成消除C=NZ存在p-π共轭而稳定Z=R, Ar, OH, PhNH, NH 2CONH仲胺与醛酮加成后不能形成亚胺，如果α－碳上有氢则可脱水得烯胺。
R''2NH +RCH 2COR 'TiCl C R'2δδ++H 2O烯胺的β碳原子具有较强的亲核性能与卤代烃,卤代酮，卤代酸酯等作用，在烯胺β碳上引入烃基或与酰卤作用在β碳上引入酰基，产物经水解及到相应的醛酮。
O+N H②CH 2=CHCH 2BrH 2OOCH 2CH=CH 2增加醛酮α－碳活性 二、Mannich 反应具有α－H 的醛酮或其他含活泼氢的化合物与甲醛及胺或氨作用，生成胺甲基化产物的反应称胺甲基化反应或Mannich 反应。
HCHO +NH 3+CH 3H +或OH -H 2NCH 2CH 2COR含活泼氢的化合物有；RCH 2COR,RCH2COOR,RCH 2COOH,RCH 2CN 和RCH 2NO 2等。
氨和1º胺可进一步发生Mannich 反应CH 3COCH 3+HCHO +CH 3NH 2+CH 3CCH 2CH 2NHCH 3OHCHO, CH COCH CH 3CCH 2CH 2NCH 2CH 2CCH 3OOCH 3区域选择性OCH 32H 2O.△CH 3CH2NMe 2O+OCH 2NMe 2CH 370%30%氨甲基化产物对热不稳定，易分解为α,β－不饱和羰基化合物PhCCH 3O+HCHO +Me 2NH+PhCOCH 2CH 2NMe PhCOCH=CH 2Me2CHCH2CHO+HCHO+Me2NH ①H+CH2=C CHOCH（CH3)2OCH2O+HCHO+PhNH2①CF3COOH 托品酮的合成，1963年从环庚酮出发经十几步来合成。
HH OO +H2NCH3+OCOOHCOOHON CH3活泼氢托品酮（一步合成）3—氧代－1，4－戊二醇5.4.3 Wittig反应C R3R4O+Ph3P=CR2R1C CR3R4R2R1+Ph3P O二烃代亚甲基三苯基膦Wittig试剂1. Wittig试剂Ph3P+CHCH2XR1R2Ph3P CHR1R2X-强碱LiBu-n或PhLi等Ph3P CR12空3d轨道电子对Ph3P CR1R2内鎓盐（主要贡献）d－p共轭ylide（盐，磷叶立德）ylene（烯，叶立因）(1) 活泼的wittig试剂，此时R1,R2=H或烷基。
与O2,H2O,HX或醇均能反应。
(2) 不活泼的Wittig试剂当CROC N COROCHO等吸电子与带负电荷的α碳相连时，因-I,-C负电荷分散，Wittig 试剂比较稳定。
Ph 3PCH CRO如Ph 3C CH CN与醛反应活性低，与酮作用慢或不反应。
（3）稳定的Wittig 试剂位连有苯基或乙烯基时，Wittig 试剂不与醛酮反应。
如:Ph 3PPPh 32.Wittig 反应历程Ph 3P CR 1R 2+C R'R 2OCR 1R 2CR 3R 4PPh 3O -C C R 1R2R3R 4Ph 3POC CR 1R 2R 3R 4+Ph 3P O氧磷环丁烷甜菜碱（非常稳定） 3. 立体化学活泼Wittig 试剂的反应产物以顺式烯为主。
Ph 3P CH CH 3+PhCHOC C CH 3H Ph H+C CCH 3H HPh 87%13%中间体以反应动力学有利的赤式为主。
C C Ph 3P O -H PhPh 3PCH CH 3+PhCHOPh 3PC HC PhO -苏式（次）赤式（主）C PhHHMeC C MeHPhH共轭稳定的wittig 试剂反应产物以反式烯烃为主。
Ph 3PCH Ph +C CPhHPhH25%+C C PhHHPh75%PhCHO中间体以热力学稳定的苏式为主Ph 3P C H CHO-苏式（主）赤式（次）C C PhHHPh C PhHPhHPh 3PCH Ph+PhCHOPh 3P CH C PhO-另外醛酮的结构和溶剂的极性将影响其立体选择性。