第6章 碳碳键的生成反应

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碳-碳单键的生成反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 烷基化试剂进攻烯醇负离子是以SN2方式进行的。 常用烷基化试剂有伯、仲卤代烃，对甲基苯磺酸酯， 甲基磺酸酯等; 叔卤代烃易于发生消去反应而不用作烷 基化试剂。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 当活泼氢酸性较强时，烷基化反应可以在 醇溶剂中进行。对于酸性较弱的化合物，则需 要在 DMF、DMSO、HMPA 等极性非质子溶 剂中进行。因为在非质子极性溶剂中正离子被 强烈溶剂化，而烯醇负离子则不受此类作用影 响，从而比在质子溶剂中更活泼。
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应 有效的烯胺烷基化试剂是一些活泼的卤代物，如 苄基卤、烯丙基卤等。烯胺N原子上的氢在强碱的作用 下，可以去质子化得到烯胺负离子。烯胺负离子随后 可和伯卤代烃或仲卤代烃反应，高收率地得到C-烷基 化产物。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.4 Michael加成反应 Michael加成反应在催化量的碱作用下即可进行， 而不同于烯醇负离子的烷基化反应需要当量的碱参与 反应。反应进行过程中，每一步反应都是可逆的。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.4 Michael加成反应 当然，在这种反应条件下，反应为热力学控制。
6.1.2.1 烯胺的制备 在反应体系中加入脱水剂如TiCl4，可以迅速得到 烯胺，这种方法特别适合具有较大空间位阻的烯胺的 制备。把仲胺先转化为它的三甲基硅基衍生物，利用 Si对O比对N更大的亲和力使得反应在温和的条件下进 行。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.2 生成烯醇负离子的区域选择性和立体选择性
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.2 生成烯醇负离子的区域选择性和立体选择性 理想的动力学控制条件为：去质子化快速，定量 以及反应不可逆。在非质子溶剂中，要求非对称酮或 者其他的酸不过量。强碱，如LDA、LHMDS 作去质 子化碱时可以达到动力学控制。Li 离子是最好的对抗 离子，和氧配位较其他离子如 Na+、 K+ 紧密，从而减 少了可逆过程的发生。使用质子溶剂，由于质子的存 在促进了质子化和去质子化的平衡，使得反应达到热 力学控制。过量的酮也会促成质子交换平衡。
羰基碳还可以经烯醇醚实现极性反转。
6.1.4 极性反转
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碳-碳单键的生成反应
6.1.5 钯和镍催化的碳-碳单键生成反应
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碳-碳单键的生成反应
6.1.4 极性反转
改变亲核/亲电反应性的过程，称为极性反转。安 息香缩合反应中，在CN-的作用下，羰基碳由通常的亲 电性转变为亲核性。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.4 极性反转
醛与1,3-二硫醇作用生成硫代缩醛也可以实现羰 基碳由亲电性到亲核性的转变。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.1 一般反应机理
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.1 一般反应机理 在酸催化下，则是烯醇作为亲核试剂，脱水仍然 促使反应平衡向右移动。
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.1 一般反应机理
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碳-碳单键的生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.2 混合aldol反应 混合aldol反应需要烯醇盐，使用最多的是烯醇锂 和烯醇硼。反应中形成了金属离子参与的六元环状中 间体。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.2 生成烯醇负离子的区域选择性和立体选择性 对于非对称的酮，可以从两个位置去质子化形成 两种不同的烯醇负离子。在去质子化过程中存在着区 域选择性和立体选择性。 当产物组成由去质子化的速度决定时，称之为动 力学控制。反应中生成的不同烯醇负离子可以相互转 化，平衡建立后产物组成决定于不同烯醇负离子的热 力学稳定性时，称作热力学控制。
第六章 碳碳键的生成反应
有机化合物的合成，主要包括分子骨架 的形成和官能团的转换两个方面，其中分 子骨架的形成是有机合成的核心，碳-碳键 的生成是构建分子骨架的基础。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 不饱和基团与饱和碳原子相连时，由于共振作用 和吸电子诱导效应的结果，常使饱和碳原子上所连的 氢原子具有一定的酸性;在合适的碱作用下, 去质子生 成碳负离子。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 不同的不饱和基团，在分子中有不同的共振作用 和吸电子诱导效应，从而使相应氢原子显现出不同的 酸性。如:
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 碳负离子和其母体共轭酸之间存在平衡，碳负离 子可以与其母体醛(酮)发生羟醛缩合等副反应。要避免 这一副反应，顺利实现碳负离子的烷基化，需要选择 合适的强碱，快速、完全地把酮转变为碳负离子。当 活泼氢原子的酸性大于所用碱的共轭酸的酸性时，平 衡有利于生成碳负离子。要得到一定浓度的碳负离子 还需要选择合适的溶剂。
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.4 羧酸的α-烷基化反应
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碳-碳单键的生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.1 一般反应机理 羟醛缩合是构建碳碳双键的好方法。在碱催化下， 烯醇负离子作亲核试剂。在加成阶段，每一步都是可 逆反应，而脱水促使反应平衡向右移动。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.2 生成烯醇负离子的区域选择性和立体选择性 动力学控制条件有利于具有较小空间位阻的烯醇 负离子生成。空间位阻较小时，有利于强碱进攻，反 应快。相反，在热力学控制条件下，具有较多取代基 的、更加稳定的烯醇负离子为主产物 。 选择性地去质子化，其中研究较多的手性碱如：
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.5 双负离子的烷基化反应 在足够强的碱的作用下(如烷基锂、钠盐、KH、 氨基纳或者钾盐、LDA等)，1,3-二羰基化合物可以被 两次去质子化得到双负离子。反应需在 DMF、DMSO、 HMPA等极性非质子溶剂中进行。双负离子的烷基化 反应首先发生在碱性较强的带有负电荷的碳原子上， 烷基化部位容易程度一般为C6H5CH2 > CH3 > CH2。
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.2 混合aldol反应 立体选择性的一般规律为：Z-烯醇结构得到syn加 成产物，E式则得到anti加成产物。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.3 Mukaiyama反应 Mukaiyama发现TiCl4等路易斯酸可以诱导促成烯 醇硅醚与羰基化合物的反应，生成aldol产物。反应底 物除了醛酮外，缩醛和缩酮也可以进行此类反应。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 最常用的这类强碱（也称“非亲核碱”）有二异 丙基氨基锂（lithium diisopropylamide,LDA）、六甲 基二硅氨基锂（LHMDS）、四甲基哌啶锂（Li-TMP） 等。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 其他一些方法可以得到烯醇负离子，如：
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应 烯胺烷基化反应中，烷基化试剂也可以是亲电烯 烃，如α，β-不饱和酮。它是在碱催化下Michael加成 反应的有益补充。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.3 腙的烷基化反应 腙在与碱作用去质子化后也可以进行烷基化反应。 有如下优点：合成腙的反应条件温和、收率高，即使 空间位阻大的酮也能定量地形成腙；腙非常稳定；金 属化的衍生物具有高的反应活性；有多种温和的方法 使腙变回相应的羰基化合物；可以达到优良的区域选 择性和立体选择性。一般来说，烷基化反应在取代基 较少的α-碳原子上进行。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.4 Michael加成反应 反应中 syn 或者 anti 加成产物都可以得到。产物 的构型和烯醇负离子的构型 Z 或者 E 有着直接的关系。 一般规律为 Z-烯醇负离子主要得到 anti 加成产物 而E-烯醇负离子得到 syn 加成产物。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应
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碳-碳单键的生成反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.4 Michael加成反应 碳负离子也可以和亲电烯（炔）烃如α，β-不饱和 酮、酯、醛等发生加成反应。吸电基团如硝基、腈基、 磺酰基活化的烯（炔）烃也可以参与反应。此类型反 应称为共轭加成或者Michael加成反应。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 在反应物中引入暂时活化基团，可使反应以其中 一种产物为主。如：
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 以烯醇硅醚进行烷基化反应,也可以达到提高反应 选择性的目的。
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.5 双负离子的烷基化反应
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碳-碳单键的生成反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.1 烯胺的制备 醛、酮与伯胺或者仲胺在酸催化下缩合得到相应 的烯胺。反应可逆，除去反应中生成的H2O,促使反应 平衡向右移动。常用的胺有吡咯、吗啉、哌啶等。
6.1.2 胺及相关反应
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.1.1 烯醇负离子 溶剂的酸性一般要小于将要被碱去除的质子的酸 性；同时也要小于碱的共轭酸的酸性。NaNH2/NH3、 NaOCH3/CH3OH、tBuOK/tBuOH 以及 NaH 悬浮于醚 类或烃类溶剂中 , 是一些常见的碱/溶剂组合。 碱的弱亲核性和一定的可溶性也有利于碳负离子 的生成。第一代碱如NaOCH3、 NaOEt、tBuOK等的 碱性强度有时不够；第二代碱如NaH、NaNH2等在一 些有机溶剂中的溶解性差；第三代强碱，即大位阻的 仲胺的碱金属盐很好地克服了上述问题，具有碱性很 强、亲核性弱、可溶于非极性溶剂的特点。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.4 分子内aldol反应和Robinson反应 当空间结构允许时，二羰基化合物发生分子内 aldol反应，形成五元、六元等环状化合物。
6.1.3 羟醛缩合反应
6.1.3.4 分子内aldol反应和Robinson反应 Robinson环化反应是涉及分子内aldol反应的一类 重要反应。
6.1.1.3 烯醇负离子的烷基化反应 烯醇负离子中，C 原子和 O 原子上都可能发生烷 基化，得到 C上和 O上两种烷基化产物。哪一种产物 为主,取决于底物、烷基化试剂的结构以及反应条件等 因素。 HMPA 对 K+ 的强溶剂化作用，使氧负离子更易 被烷基化。 如：
6.1.1 烯醇负离子的烷基化反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.2 烯胺的烷基化反应 烯胺的烷基化反应不使用强碱或其他催化剂，从 而较少发生自缩合反应;反应有好的区域选择性，反应 主要发生在取代基较少的α-C原子上。当α-C连有较大 取代基时，空间位阻妨碍了N与π轨道共平面，从而主 要形成双键上取代程度较少的烯胺，烷基化反应也就 主要发生在取代程度较少的α-C原子上。
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碳-碳单键的生成反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.3 腙的烷基化反应
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碳-碳单键的生成反应
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.4 羧酸的α-烷基化反应 以手性噁唑啉酮为辅助பைடு நூலகம்剂，可以高对应选择性 地实现羧酸的α-烷基化。
6.1.2 胺及相关反应
6.1.2.4 羧酸的α-烷基化反应 将羧酸和光学活性的噁唑啉酮反应得到相应的酰 胺后，用LDA处理，可以制得相应的Z-烯醇锂盐，随 后和烷基化试剂反应，再去掉辅助试剂，可以高收率、 对映选择性地得到产物。