药物化学抗溃疡药考点归纳

第二十八章抗溃疡药

按作用机制分三类：

1.组胺H2受体拮抗剂（抑制胃酸分泌）

2.H＋/K＋-ATP酶（质子泵）抑制剂（抑制胃酸分泌）

3.胃黏膜保护剂（前列腺素类）

第一节组胺H2受体拮抗剂

四种结构类型：（共同词干：XX替丁）

1.咪唑类西咪替丁

2.呋喃类雷尼替丁

3.噻唑类法莫替丁尼扎替丁

4.哌啶甲苯类罗沙替丁

（一）西咪替丁

咪唑类

考点：1.结构由三部分构成：咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。

2.性质：① 碱性，稀酸中溶解。② 在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，进一步水解成胍类化合物，无活性。

③ 分子具有较大的极性（氰基胍），脂／水分配系数小。

3.有A、B、C、Z、H多种晶型，不同晶型产品的物理常数不同，A型晶生物利用度及疗效最佳。混晶型影响产品质量和疗效。

4.大部分以原型随尿排出。主要代谢产物为硫氧化物，少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。

西咪替丁

5.药物相互作用：西咪替丁是酶抑制剂（对CYP450酶的抑制作用与咪唑环有关），可减少很多种药物的代谢速率，（如与苯妥英、茶碱，另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等）药物合用的时候，会影响这些药物的消除速度，需要注意。

6.副作用：与雌激素受体有亲和作用，具有轻度的拮抗雄激素的作用，可出现男性乳房女性化和女性

溢乳的不良反应。

（二）雷尼替丁

呋喃类

考点：1.结构由三部分构成：呋喃环（环上二甲氨基取代，显碱性）、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺。

2.性质：极易潮解，吸潮后颜色变深。

3.几何异构体：临床用反式体，顺式体无活性，熔点较反式体低。

4.特点：作用较西咪替丁强，疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，（无抗雄激素副作用，不抑制CYP450氧化酶，与其他药物的相互作用也较小）。

（三）法莫替丁

噻唑类

考点：1.结构由三部分构成：噻唑环（环上胍基取代，碱性）、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒。

2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁，是因为胍基增加了与受体结合力。

3.代谢：不影响CYP450酶的作用，因此对合用的其他药物的代谢影响很小。

4.特点：除抑制H2受体，还可抑制胃蛋白酶的分泌，这也有利于溃疡的治疗。

（四）尼扎替丁（新）

噻唑类

考点：1.结构与雷尼替丁相似，不同是把雷尼替丁的呋喃环换成噻唑环。

2.为强效组胺H2受体拮抗剂，抗溃疡作用比西咪替丁强，与雷尼替丁相似。

3.代谢：产物包括噻唑2位取代基上的N-2-单去甲基化物、N-2-氧化物和S-氧化物。其中N-2-单去甲

基化物具有原型药物60%的活性。

（五）罗沙替丁乙酸酯（新）

考点：1.结构三部分：哌啶甲苯环（代替了在雷尼替丁等结构中的五元碱性芳杂环）以含氧四原子链替代含硫四原子链，将其原脒（或胍）的结构改为酰胺。

罗沙替丁乙酸酯（新）

考点：

2.将罗沙替丁分子中的羟基进行乙酰化，得到前药盐酸罗沙替丁乙酸酯。罗沙替丁乙酸酯在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转变成有活性的代谢物罗沙替丁。

3.无抗雄激素样作用，不干扰其他药物在肝脏内的代谢。

小结：H2受体拮抗剂的构效关系（3方面）：

1.都具有两个药效部位：①是具碱性的芳环结构；

②是平面的极性基团。受体上谷氨酸阴离子作为碱性芳环共同的受点，平面极性基团与受体发生氢键键合的相互作用。

2.常见的氢键键合的极性基团有：氰胍、二氨基硝基乙烯、氨磺酰脒等（上各结构中的②）

3.药效基团的连接

两个药效基团的连接链，长度以4个原子为宜，第2位硫原子可使链更具柔性。

第二节质子泵抑制剂

H＋／K＋－ATP酶，称为质子泵。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，治疗消化道溃疡。

本考点学习建议：

1.质子泵抑制剂的词干是“拉唑”。

2.第一个上市的是奥美拉唑，重点掌握其结构特点、性质、代谢等。

3.其活性分子要求同时具有吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三个部分。

4.对奥美拉唑进行结构改造时，主要变化在吡啶环和苯并咪唑环两个环系的不同取代基上，得到了兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。

（一）奥美拉唑

考点：1.结构三部分：苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶

是质子泵抑制剂的活性分子要求

2.性质：①具弱碱性（吡啶）和弱酸性（N上H）两性。

②水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存，故其制剂为有肠溶衣的胶囊。

3.手性中心（亚砜基S），R和S活性一致，代谢选择性不同S（-）异构体称为埃索美拉唑，体内清除率低。

奥美拉唑

4.代谢：产物较多，几乎全部以代谢物形式排出。①有苯并咪唑环6位上羟基化后，进一步与葡糖醛酸结合的产物；②两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物；③吡啶环上甲基经羟基化，进一步氧化生成二羧酸的代谢产物；④少数成砜或硫醚的产物。

5.作用机制：①为不可逆质子泵抑制剂。在酸质子对苯并咪唑环上N原子的催化下，发生分子内的亲核反应，即Smiles重排，形成两种活性形式：即次磺酸和次磺酰胺，因此可看成是两种活性物的前药。

②生成的代谢物，经碱催化的Smiles重排得硫醚化合物，在肝脏可再被氧化成奥美拉唑（复活）。这种奥美拉唑体内循环，称为前药循环。

6.药物相互作用：能抑制细胞色素P450系统，可能改变一些受该酶系代谢的药物的体内代谢。可延长地西泮、苯妥英、华法林等药物的体内作用时间。此外，可减少胃的酸度，可能会对同时服用的药物在胃部的吸收有影响。

奥美拉唑考点小结口诀：

苯并咪唑、亚磺酰基、吡啶三部分，

手性中心埃索美拉唑代谢慢，

前药生成次磺酸和次磺酰胺，

还有Smiles重排和前药循环。

酶抑制剂注意苯妥英和华法林。

（二）埃索美拉唑

考点：1.是奥美拉唑的S-（-）异构体

比R异构体在体内的代谢更慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度更高，维持时间更长。

2.疗效和作用时间都优于奥美拉唑。

共同结构三部分：