心肌细胞钙信号与心房颤动发生机制的关系

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缩功能密切相关 。瞬时性钙增高有两个来源 :细胞 外钙流入和肌浆网钙释放 。细胞膜的 L 型钙通道 γ和 δ等多个亚 β 是钙流入的主要通道 , 是由 α、 、 单位组成的高分子糖蛋白复合物 , 其中 α 亚单位 α1亚单位为钙通道的核 又可分为 α1 和 α2 亚基 。 α1亚单位至少有 心 , 它决定钙通道的电生理性质 。 [1] 六种基因编码 ,其中 α1C和 α1D编码 L 型钙通道 。 L 型钙通道属于电压门控钙通道 , 参与兴奋 - 收缩 耦联 ,受膜电位的变化控制 , 但也能被神经递质 、 G 蛋白、 信使依赖激酶所调控 。 细胞内主要储存和释放 Ca2 + 的细胞器是肌浆 网。 现已证实 ,肌浆网主要通过兰尼碱受体 (R yano2 2 + dine, RyR ) 通道 释放 Ca 。 RyR 是一个同 源四聚 体 ,有三种异构体 , RyR 2 主要分布在心肌。每个单 体包含大约 5000 个氨基酸 , 分子量为 565K D。 RyR
内蒙古医学院学报 2006 年 12 月 第 28 卷 医学研究进展
21 量在调节正 常 RyR 门控 方面 起着重 要作用 。第 2+ 二 , 升高的肌浆网 Ca 容量促进 R yR 对胞质或亚 空间钙的敏感性 。 2 心肌钙信号与心房颤动的关系 心房颤动是最常见的心律失常 , 死亡率较高 。 治疗方法有限 。心房颤动的发生和维持机制在细 胞和分子水平都是非常复杂的 [ 12 ] 。例如 : 心房颤 动的始发因素与维持因素不同。“ 电重构 ” 过程是 慢性心房颤动的一个特征 。心房颤动本身能诱导 心房细胞电生理变化 , 心房细胞电生理变化又能促 进心律失常的维持或早期复发 。在对心房颤动犬 [1 3] 模型的研究中发现离子重塑的分子机制 。心房 + 颤动时快速心房率减少了瞬时外向 K 电 流 , L 型 钙电流和钠离子电流密度 , 因此改变了心脏电生理 [14 ] 特征 ,促进了心律失常的维持。研究还发现 :慢 性心房颤动的特征是心房钙电流 ( I C a ) 减少 , 但那 些有最大钙电流的病人更易发生手术后心房颤动 , 这个发现与钙超载是心房颤动发生和维持的重要 因素相一致 。 近年来心房细胞钙调控障碍在心房颤动机制 中的作用被广泛研究 。心房颤动的起始都有一个 特征 :心房除极频率显著增加 ,这与通过 I Ca 进入细 胞的 Ca2 + 的 增 加 有 关 , 进 而 导 致 细 胞 内 钙 超 [ 15 ] 载 。最初细胞表现出钙超载的组织学结构特征 [ 16 ] 是细胞器肿胀 , 肌浆网破裂 , 细胞骨架受损 。有 文献报道 [ 17 ] , 钙 激活的 心肌蛋 白酶 如 ca lpain 和 ca spase s能直接破坏离子通道蛋白 (如 I Ca ) 和肌原 纤维蛋白 ,造成通道蛋白表达下调 , 进而造成肌溶 解和收缩功能障碍 。为了克服钙超载和保护细胞 的完整性 , 代偿 机制被激活 , 这就导致了 电重构 。 [ 18, 19 ] 双氢吡啶受体阻滞剂能防止短期重构 但它们 不能防止长期重构发生 ,这表明上述机制决不是涉 及这个过程的唯一的细胞内事件 。例如 , 与心衰有 关的心房颤动 ,与心动过速诱导的心房颤动相比 , 动作电位时限没有显著减少 , 钙电流的减少也不严 重 。近期的研究显示 , 心房颤动与心房肌细胞肌浆 [20 ] 网自发性钙释放增加有关 。肌浆网自发性钙释 放能产生后除极 , 它能引起心律失常 , 这很可能是 房颤发生的机制之一 。 一些学者的研究着重于心房颤动后人心房组 织钙调 控蛋白 表达 水平 的变 化 , O hkusa 等 [21 ] 发 现 , 在 慢性 心 房颤 动病 人 的心 房 组织 中 功能 性 R yR2最大数量显著减少 , R yR2 和 SERCA 的 mR 2 NA 水平也减少 。心房颤动时肌浆网上 R yR 的表 达减少 , 功能降低 , 提示心房颤动时肌浆网上 RyR 表达减少可能在细胞内钙超载中不起主要作用 , 而
是一个支架蛋白 ,大量的关键调节蛋白结合在上面 , 因而构成一个连接复合体。心肌细胞膜兴奋冲动时 激活钙通道 (主要是 L 型 ) , 导致胞外钙流入胞内 , 流入的钙激活肌浆网的 R yR , 随后肌浆网大量释放 钙进入胞浆 , 激发收缩过程 , 这就是兴奋 - 收缩耦联 过程的核心 ,称为钙诱导钙释放 (C ICR) [2 ] 。 肌浆网钙释放主要 由 L 型钙电 流触发 , 但有 证据表明还有其它 Ca2 +来源 : ( 1 ) T型钙电流触发 [3] 肌浆网钙释放 , 但其触发 效率远低于 L 型 钙电 流 。 T型钙通道对兴奋 - 收缩耦联作用很小 , 它对 调节细胞生长、 增殖过程有作用 。另外 , 在成人心 脏的 窦房结 和房室交界 区的细 胞发现 T 型钙 通 道 , 可能参与心脏节律活 动的形成 。 ( 2 ) 钠 /钙交 换体 (NCX)主要分布在横小管的肌膜上 , 在 N a + / 2 + Ca 交换反转时 , 不能触发钙火花 , 它可能通过提 2+ [4 ] 高胞内钙浓度调节 R yR 对 Ca 的敏感性 。 ( 3 ) 正常心肌细胞 三磷酸 肌醇受 体 ( IP3 R ) 的数量 很 少 , 高浓度的 IP3 能引起心肌细胞的钙释放 , 但比 钙诱导钙释放少而慢 ,因此对兴奋 - 收缩耦联的作 用较小 ,而是参与细胞信号转导网络以调节细胞生 长、 分化及凋亡 。 心脏舒张时细胞内的钙必然降低 , 被释放的钙 必须泵回肌浆 网 , 这 是由肌 浆网上 的钙 泵 ( SER 2 CA )完成的 。目前已发现 5 种钙泵亚型 , 心肌主要 表达 SERCA2α亚型 。同样 , 流入细胞的钙必须排 + 2 + 出细胞外 , 这主要靠细胞膜上的 Na / Ca 交换体 [5] + 和细胞膜上的钙泵实现 。细胞兴奋时 Na 大量 + 内流 ,钠 /钙交换体利用 Na 梯度将钙排出细胞外 。 1. 2 钙火花 钙火花 ( calcium sparks) 是微观的肌浆网钙释 放事件 [ 6 , 7 ] , 它是肌浆网上钙释放通道 R yR 自发开 放或由单个 L 型钙通道开放触发引起的局部钙释 放事件 。钙火花被认为是心肌兴奋 - 收缩耦联局 部控制理论的基础 , 是正常心脏兴奋 - 收缩耦联的 基本单位 。瞬时性钙增高的出现是由于钙火花的 总和引起 [ 8 ] 。 1. 3 钙波 钙波 ( calcium wave) 的特点是心肌细胞在静息 状态下细胞内钙在某 个区域瞬时性 增高 [ 9 ] , 并以 很快速度在细胞内传播。它不受膜上钙通道离子 流的控制 , 并且与兴奋 - 收缩耦联关系不大 。在生 理条件下 , 钙火花不会激发钙波 。到目前为止的研 [ 10 ] 究表明 ,钙波与细胞内钙超载有关 。 1. 4 肌浆网钙容量与钙信号密切相关 Cheng[ 9 ]和 Gyorke[ 11 ]的研究结果表明 :肌浆网 2 + Ca 在调节 RyR s和心脏钙 信号 方面起着关 键作 用 , 其中两个作用特别重要 。第一 , 肌浆网 Ca2 + 的
摘 要 :心肌钙信号 在心 肌细 胞兴奋 - 收缩耦联中起着重 要作用 , 它和 心房颤动 发生机 制有关 。本文对心 肌钙信号的产生 、 调节因 素及 它与 心房颤动的关系进行综述 。 关键词 :心肌 ; 钙信号 ;心房颤 动 中图分类号 : R54期 : 2 006 - 09 - 2 8 修 回日 期 : 20 06 - 1 2 - 1 5 作者简介 :郭林娜 ( 1966 - ) ,女 , 内蒙古医学院 20 04 级在读硕士研究生 通讯作者 :崔明玉 ,副教授 , E - m ail: M in gyuc @ sina. com ,内蒙古医学院组织胚胎学教研室 , 01 005 9
22 是使参与心肌 兴奋 - 收 缩耦 联的 Ca 释放减少 , [ 22 ] 导致 心肌 收 缩功 能 下降 。此 外 , 心房 颤 动 时 IP3 R 的表达和功能增强 , IP3 R 介导的钙释放增加 , 提示与细胞 内钙 超载有关 。近年来 , IP3 R 介 导的 钙释放在慢性心房颤动产生中的作用开始受到人 [ 23 ] 们的重视 。 在研究 T型钙通道在心房颤动钙超载中的作 [ 24 ] 用时发现 , 心房颤动时 , 心房肌细胞膜上的 T型 钙通道可能并不影响肌浆网 RyR 和 IP3 R 的表达 和 RyR 的功能 , 但可能增强 IP3 R 的功能 , 这 就提 示 , T型钙通道在心房颤动时心房肌细胞内的钙超 载、 钙信号转导 及细胞增殖和分 化中起着重 要作 用。 3 结语 细胞钙稳态的维持与许多因素有关 ,钙超载是 许多原因引起细胞损害的“ 最后共同通路 ” 。随着 人们对心房颤动信号机制研究的深入 , 它在疾病发 生发展中的作用日趋明朗 ,这对于革新疾病的治疗 手段具有重要的理论和实践意义 。 参考文献
(D epa rt m en t of H isto logy an d Em bryology, Inner M ongo lia Med ica l Co llege, H ohho t 010059 Ch in a )
Abstrac t: Ca rdiac calcium signal plays an important role in exc itation - contrac tion coupling. It is also a ssoc iated with developingm echanism s of atrial fibrilla tion. W e carried out the review on occurring and regulatory factors of ca rdiac calcium signal and its relationship w ith atrial fibrillation. Key wor ds: cardiom yocyte; calcium signal; atrial fibrilla tion Ca2 + 是细胞内普遍而重要的信号转导成分 , 起 着第二信使的作用 , 在维持机体正常生理功能方面 极为重要 。 1990 年代中期 , 随着激光共聚焦显微 镜在心血管研究领域的应用 , 同时结合膜片钳和分 子生物学方法为研究心肌细胞内钙信号的形成及 调控打开了崭新的窗口 。近年来 , 心肌细胞钙稳态 的变化与心血管疾病的发生发展日趋受到关注 , 并 取得了新的研究进展 。 1 心肌钙信号的产生及调控 心肌收 缩时正 常的 信号 标志 是细 胞 内游 离 Ca 浓度的增高 。在激光共聚焦显微镜下可以观 察到几种形式细胞内钙离子浓度瞬时性的增高 。 1. 1 全细胞性的瞬时性钙增高 全细胞性 的瞬时性钙增高 ( calcium transient) 由心肌细胞膜兴奋到来时的除极诱发 , 与正常的收