药物生物转化

UDP－葡萄糖醛酸转移酶（UDPUDP－葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronyl 肝脏含有大部分代谢活性酶。 肝脏含有大部分代谢活性酶。 transferase) 酶的分布： 转移酶（glutathion－ transferase） 酶的分布：肝脏的内质网膜系统和肝线粒体。 谷胱甘肽－ 肝脏的内质网膜系统和肝线粒体。 谷胱甘肽－S-转移酶（glutathion－S-transferase） 醇脱氢酶（ dehydrogenase） 醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase）
OH
硫醇脲酸衍生物
HN O
CH3
药物分子进入体内， ：动物机体是一个反应器 从生物学的角度出发： 药物分子进入体内，可能经历的生物转化过程 ， 从生物学的角度出发 动物机体是一个反应器， 药物代谢酶系几乎能够对无限结构变化的分子的特 体内药物生物转化反应的特点 前提条件： 前提条件：进入血液循环系统的药物和其他异体 它的基本原则是碳原子的受控氧化。 一般要受到药物分子本身的各种官能团和结构因 它的基本原则是碳原子的受控氧化。 定部位与官能团发挥作用。 定部位与官能团发挥作用。 化合物，只有具有一定的水溶性时， 化合物，只有具有一定的水溶性时，才能以溶解的 素的影响。 素的影响。 相关酶失去了底物专一性（对机体是保护性的反应） 底物非专一性的生化反应 相关酶失去了底物专一性（对机体是保护性的反应） 形式随尿·、胆汁、或其他排泄液排除体外。 低氧化态的碳原子的氧化是动物机体的重要能 形式随尿 、胆汁、或其他排泄液排除体外。 对每一种药物而言， 对每一种药物而言， 源多数异体化合物是是脂溶性的 。 酶促反应速度较慢（ 只产生一种代谢产物的例 酶促反应速度较慢（提供了多数药物发挥作用的作 氧化反应占据主要地位 用时间。 用时间。。 子很少。 子很少 对大多数药物来讲： 对大多数药物来讲：低氧化态的碳原子是其分 不经生物转化代谢为较高水溶性的产物， 不经生物转化代谢为较高水溶性的产物，结果将 大部分代谢物的水溶性增强 导致其在体内的累积，干扰细胞的正常活动。 导致其在体内的累积，干扰细胞的正常活动。 子的基本组成成分。 子的基本组成成分。 药物生物转化反应是竞争性与序列性反应并存 代谢反应的竞争性与序列性相结合 的复杂模式。 的复杂模式。 ，有异常高的水溶性，可直接排除。 糖精和色氨酸， 糖精和色氨酸 有异常高的水溶性，可直接排除。 因此，药物的氧化过程占据主导地位。 因此，药物的氧化过程占据主导地位。
NH
体外无抗菌活性， 体外无抗菌活性，通过生物转化释放出活性代谢物 导致毒性的是：代谢形成地高反应性中间产物， 导致毒性的是：代谢形成地高反应性中间产物， S 近年来发现：吗啡在体内生成的代谢物6－ － 近年来发现：吗啡在体内生成的代谢物 －O－葡糖 C O C 磺胺。 磺胺。 S C S O 包括药物分子上的C,N,S等由细胞色素 等由细胞色素P450氧化 包括药物分子上的 等由细胞色素 氧化 H2N H2N 苷酸的镇痛活性比母体药物高许多倍。 苷酸的镇痛活性比母体药物高许多倍。 形成的亲电活化产物 OH 况 下 HO
Phase I 反应
主要的氧化代谢反应 主要为氧化反应 底物 酶类 肝脏微粒体单加氧酶 芳香族化合物 单加氧酶 （monooxygenase） monooxygenase） 脂肪族化合物 催化反应（即P450同 催化反应（即P450同 功酶） N- O- S-原子 胺 醇脱氢酶 醛脱氢酶 醇 醛 反应类型 羟基化 羟基化 脱烷基化 脱氨氧化 醇氧化 醛氧化
药物的生物转化 （Biotransformation） Biotransformation）
药物的生物转化含义
药物代谢反应（ metabolism） 药物代谢反应（drug metabolism）反 应，即是药物的生物转化 是指药物在生物体内发生的有机化学反 应。 产物称之为代谢物
药物生物转化反应的由来
总结
HO
O 药物在体内经过生物转化，一般随着分子极性的增强、水溶性 药物在体内经过生物转化，一般随着分子极性的增强、 O O HO C C 的提高，药理活性减弱甚至完全失活，我们称之为生物解毒 生物解毒。 的提高，药理活性减弱甚至完全失活，我们称之为生物解毒。 C C
S
少数药物代谢产物的活性高于母体药物，我们称之为生物活化。 ， 生物活化。 少数药物代谢产物的活性高于母体药物2 我们称之为生物活化 NH2 H CH3 O O N O NH2 N N 过去一般认为生成葡萄糖苷酸结合物是代谢灭火的最 CH3 N OH 生物转化过程还可使某些药物和其他外源性物质毒性增强， 生物转化过程还可使某些药物和其他外源性物质毒性增强， 例如： 例如：磺胺药物百浪多息 O S N 我们称之为生物毒性化 我们称之为 有效机制。 有效机制。 生物毒性化 O NH N 2
药物生物转化反应类型
Phase I 反应
在药物分子上产生结构改变的反应（包括药物的 氧化、还 在药物分子上产生结构改变的反应（ 氧化、 水解反应）。 原、水解反应）。 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。 结果：产生初级代谢物，使药物分子的活性改变。
Phase II反应 II反应
Phase I 反应初级代谢物与体内物质结合。 反应初级代谢物与体内物质结合。 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性，易于排 结果：使所有的药物完全失活，增加其水溶性， 泄
N
CH3 N CH3
咄 吡 醇
醛氧化
O H 3C 乙醛 H H 3C O OH
Phase I I反应-结合反应 I反应 反应(conjugation)
转移酶（transferase） ）
体内物质
结合 具有羟基、氨基、巯基或羧基的药物 这些官能团常常由 PhaseI 代谢反应形成
规则：必需有一个以活化态存在或被激活
环氧化物水合酶 百 多 浪 息 OH 谷胱甘肽转移酶
正常 情 灭活
O
OH
吗啡
HOOC
O
与体内生物大分子结合出现：过敏、致癌、致突变等毒性反应
对药物生物转化过程的认识与理解，使人们 对药物生物转化过程的认识与理解， 在药物设计中可能有针对性地对药物分子进 行改造，控制或利用药物在体内地转化反应， 行改造，控制或利用药物在体内地转化反应， 优化药物动力学性质，以实现改善疗效， 优化药物动力学性质，以实现改善疗效，降 低毒副作用，方便使用等目的。 低毒副作用，方便使用等目的。
芳香结构的羟基化
O H3C N O N H3C N O N OH O
保泰松
N- O- 脱烷基化
H N CH3 H N
O O
H3C O
CH3 O
CH3 O
HO
O O
CH3
N CH3
非那西丁
N H
哌替啶
脱氨氧化
CH3 NH2 CH3 O
苯 胺 丙
Hale Waihona Puke 醇氧化CH2OH CHO HOH2C OH HOH2C OH
苯甲酰甘氨酸
药物生物转化反应的主要器官
细胞色素P450（cytochrome450） 细胞色素P450（cytochrome450）
肝脏中存在的几种重要的生物转化酶
皮肤、肝脏epoxide hydratase 。 皮肤、肝脏。 环氧化物水合酶（ 环氧化物水合酶（
NADPH-细胞色素P450还原酶 NADPH-cytP450－ NADPH-细胞色素P450还原酶（NADPH-cytP450－ 还原酶（ 血液、 肾、肠 reductase) 、肺、血液、
半胱氨酸结合物 硫醇尿酸衍生物
排泄
O
谷胱甘肽结合反应举例 SH O
N HN O
N-乙 酰 基 对 苯 醌 亚 胺 NH2
CH3
HN
COOH
COOH O O O HN CH3
谷胱甘肽
毒 肝 性
对乙酰氨基酚S -c o A CH3
H 2O
N-乙 基 苯 亚 乙 酰 对 醌 胺
COOH S
G ly.G lu.H S-coA
葡萄糖醛酸基团的来源： 葡萄糖醛酸基团的来源：脲嘧啶二磷酸葡萄糖经 药物生物转化中主要的结合反应 氧化形成。活性形式为UDP-α－D－葡萄糖醛酸 氧化形成。活性形式为 －
转移酶 UDP－ UDP－葡萄糖醛酸 转移酶 硫酸转移酶 内源性物质 活化的葡萄糖醛酸 结合基团
NH O
O O 活化的硫酸 P P O O 活化的醋酸 O N－乙酰转移酶 OH OH HO OH 甘氨酸－ 甘氨酸－N-酰化酶 甘氨酸 OH OH O HOOC 谷胱甘肽转移酶 谷胱甘肽
羟基、氨基、羧基、 羟基、氨基、羧基、 巯基 羟基 N 伯氨基 羧基 亲电结构、巯基 亲电结构、
O
OH
UDP- a－ D－ 葡 萄 糖 醛 酸 － －
谷胱甘肽结合反应的生理学含义 谷胱甘肽（Gly－Cys－Glu） 谷胱甘肽（Gly－Cys－Glu）
药物 谷胱甘肽
甘氨酸
谷胱甘肽结合物
谷氨酸 乙酰化
1829年 Liebig在马尿中获得苯甲酸的代 1829年，Liebig在马尿中获得苯甲酸的代 谢物：马尿酸（苯甲酰甘氨酸）。 谢物：马尿酸（苯甲酰甘氨酸）。
O
药物生物转化的反应机理的研究则开始于70年代 药物生物转化的反应机理的研究则开始于 年代
N COOH 研究表明每个体细胞均有生物转化能力。 研究表明每个体细胞均有生物转化能力。 H