临床非劣效性与等效性评价的统计学方法二

临床非劣效性与等效性评价的统计学方法二

第一步：非劣效性评价

单侧假设检验：z=(2＋3)/1.033=4.84>1.645(z0.95)，P<0.05

单侧95％可信区间下限：CL=2-1.645×1.033=0.301>-3

两种方法均显示，在抗高血压效果方面新药AII拮抗剂与标准药ACE抑制剂相比具有非劣效性。

第二步：优效性评价

单侧假设检验：z=2/1.033=1.936>1.645，P<0.05

单侧95％可信区间下限：CL=0.301>0结果表明，新药AII拮抗剂比标准药ACE 抑制剂的抗高血压效果具有统计学意义优效性。

ICHE9指导原则中的建议[1]更保守些，若按α取0.025的标准判断，非劣效性评价的z=4.84>1.96(z0.975)，P<0.025，可下非劣效性结论。但是，因优效性评价的z=1.936<1.96，P>0.025，尚不能认为具有统计学优效性，更达不到临床意义上的优效性。

有一种情况值得注意，即求得的可信区间的下限大于-δ，但上限却比0小，管理当局比如美国的FDA可能仍然把试验药看作和标准药不等效，甚至比标准药还差，尽管非劣效性的标准已经达到了。这一额外增加的标准之严格，似乎并不是从统计学意义上考虑的。事实上，这对很高效地完成试验而出现了窄小的CI可能是不公正的。

4非劣效性/等效性试验样本含量估计及检验效能

对服从正态分布的数据（定量指标）和服从二项分布的数据（率指标）分别介绍。

4.1定量指标

4.1.1非劣效性试验按照单侧的检验水准α，要求允许的二类误差概率不超过β，在T=S的条件下，非劣效性试验每组需要的样本含量为：

n=2[(Z1-α＋z1-β)(s/δ)]2

检验效能为：

1-β=Ф[δ(2s2/n)-1/2-z1-α]

式中s为两组的合并标准差。n为每组的样本含量。Ф[x]代表标准正态分布下x 左侧的概率Pr[X≤x]。

例3：上例继续。若按非劣效性设计试验，假定，α=0.05，β=0.10，将有关量：z0.95=1.645，z0.90=1.282，s=8mmHg，δ=3mmHg代入公式则可求得每组的样本含量为：n=2[(1.645＋1.282)(8/3)]2=121.8≈122

4.1.2等效性试验按照双侧的检验水准α（等同于按单侧的α/2），要求允许的二类误差概率不超过β，在T=S的条件下，等效性试验每组需要的样本含量为：

n=2[(Z1-α/2＋z1-β)(s/δ)]2

检验效能为：

1-β=2Ф[δ(2s2/n)-1/2-z1-α]-1

例4：上例继续。假定各参数不变，只是按等效性试验来进行设计,则每组需要样本含量：

n=2[(1.96＋1.282)(8/3)]2=149.5≈150

可见，等效性试验设计的每组的样本含量要比非劣效性试验增加近30例。

4.1.3优效性试验

①优于阳性标准对照组的试验：按照单侧的检验水准α，要求允许的二类误差概率不超过β，在T优于S的效应差量为ε，即T-S=ε的条件下，优效性试验每组需要的样本含量为：

n=2[(Z1-α＋z1-β)(s/ε)]2

检验效能为：

1-β=Ф[ε(2s2/n)-1/2-z1-α]

例5：上例继续。假定单侧α=0.05，β=0.10，ε=2。即按0.05的检验水准，在90％的把握度下，检出试验组比阳性对照组优2mmHg每组所需的样本含量为：

n=2[(1.645＋1.282)(8/2)]2=274.2≈274

②优于安慰剂组的试验:按照单侧的检验水准α，要求允许的二类误差概率不超过β，在T优于S有临床意义的差量为Δ时，优效性试验每组需要的样本含量为：

n=2[(Z1-α＋z1-β)(s/Δ)]2

1-β=Ф[△(2s2/n)-1/2-z1-α]

例6：上例继续。假定设计为优于安慰剂的试验。单侧α=0.05，β=0.10，Δ=10。即按0.05的检验水准，在90％的把握度下，检出试验组比安慰剂组优10mmHg 每组所需的样本含量为：

n=2[(1.645＋1.282)(8/10)]2=10.97≈12

由上可见，采用阳性对照的非劣效性试验、等效性试验、优效性试验所需的样本含量均比安慰剂对照试验要大。因为：z1-α

4.2率指标

有关的数学符号及意义同定量指标。

4.2.1非劣效性试验按照单侧的检验水准α，要求允许的二类误差概率不超过β，在两组总体率T=S=π的条件下，非劣效性试验每组需要的样本含量为：

n=2[π(1-π)δ-2](z1-α＋z1-β)2

检验效能为：

1-β=Ф[δ{π(1-π)(2/n)}-1/2-z1-α]

例7：治疗手足癣常规推荐伊曲康唑100mg用药4周方案，考虑到该药有极高的组织亲和性，停药后可在角质层持续停留4周，这种药动学特性提示服药1周的短程疗法可能对皮肤真菌病有效。为此设计了400mg1周和100mg4周的比较试验，考察新方案的疗效是否不比常规方案差。以临床治愈率作为评价终点，假设两方案的疗效相同，根据以前的疗效及有关要求，取：T=S=π=0.80，δ=0.15，α=0.05，β=0.20。则z0.95=1.645，z0.80=0.845，每组需要的样本含量按公式计算如下：

n=2[0.80(1-0.80)0.15-2](1.645＋0.845)2=88.2≈88

4.2.2等效性试验按照双侧的检验水准α（等同于按单侧的α/2），要求允许的二类误差概率不超过β，在两组总体率T=S=π的条件下，等效性试验每组需要的样本含量为：

n=2[π(1-π)δ-2](z1-α/2＋z1-β)2