急性心肌梗死溶栓疗法

rt-PA的剂量：按TIMI给药方案，在体重 >65kg的患者首先给以10mg冲击量，在2分 钟内注入，继之以50mg/hr的速度输注1小时， 以20mg/hr的速度输注2小时，3小时内总量 100mg；体重<65kg的患者，3小时内总量按 1.25mg/kg计算。阜外医院应用上述剂量静脉 溶栓治疗10例AMI患者，即刻冠状动脉造影 证实的再通率为70%，无严重并发症。
UK应用的剂量尚未标准化，各家报道差异甚大，国 外静脉溶栓的剂量自半小时内给予96万u至300万u 不等。国内报道的剂量差别也较大，有报道应用进 口UK，半小时内给予96万u，再通率约54%，无严 重出血。阜外医院等应用南京大学制药厂生产的UK， 可在半小时内给予150万u，冠状动脉内溶栓的给药 方法不统一，国外报道输注速度6000u—24000u/分， 总量40万u—96万u，阜外医院 一般首先给予40000u冲击量，继之以24000u/分的 速度输注，再通后剂量减半，再输注半小时。UK溶 栓成功率大体与SK相似。
一、溶栓治疗的理论基础

目前认为，冠状动脉血栓形成是冠状动脉 内膜损伤、斑块破裂、血管痉挛和血小板激 活间相互动态作用的结果。斑块破裂是血栓 形成的重要原因。

病理研究表明，心肌坏死是从心内膜下向心外膜下发展 的。在犬的AMI模型，冠状动脉闭塞后18分钟发生心内膜下 坏死，4—5小时可进展到外膜坏死，动物实验研究表明，对 一支闭塞的冠状动脉及时进行再灌注可使60—70%的危险区 域，而闭塞后3小时进行再灌注仅减少10—20%梗死面积， >6小时进行再灌注，则几乎不能挽救任何处于危险状态的心 肌。因此，溶栓治疗应尽早开始。人类冠状动脉闭塞性血栓 通常发生在长期严重的动脉粥样硬化的基础上，梗塞区侧支 循环常较丰富、发达，因此，AMI患者的溶栓治疗固然开始 越早越好，但发病6小时后灌注也仍有可能挽救某些心肌， 选择适应症时不应单纯根据时间，若发病时间虽超过6小时， 但患者有时显胸痛，心电图ST段抬高仍很明显而Q波不甚明 显，则仍可试行溶栓治疗。
SK具有抗原性，可引起过敏反应如发热、皮 疹及低血压，因此给药前应静注地塞米松 3mg，给予SK后，体内抗SK的抗体滴度迅速 增加，持续4—6月，因此，半年内不宜重复 应用。SK输入过快可引起低血压，须予以注 意。
（2）尿激酶（UK）：是肾脏制造的一种活 蛋白质，首先由尿中提取，近年来由人工培 养的人胚肾细胞提取，价格较昂贵，国外应 用不多，国内有若干厂家生产，价格相对便 宜，目前为国内首选的溶栓剂。UK可直接激 活纤溶酶原使之转化为纤溶酶，半衰期16— 22分，无抗原性，不引起过敏反应，血中也 不存在抗UK抗体。
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方法简便，易于推广，虽效果逊于冠状 动脉内给药，但可争取时间尽快开始溶栓， 从而使患者获得裨益。在溶栓治疗前应建立 好可靠的动静脉输液及抽取血样本的通道， 溶栓开始后不应给患者肌肉注射或反复静脉 穿刺，以免引起出血。各种溶栓剂用量如前 述，阿斯匹林、肝素的应用方法同冠状动脉 内溶栓。
五、合并用药及注意事项
阿斯匹林：抑制血小板聚集和释放，从而预
防新的血栓形成，并增加溶栓效果。据 ISIS—2研究，阿斯匹林与SK合用降低病死 率是单用SK的2倍，并可明显降低非致命性 再梗死和脑卒中的发生率。
肝素：溶栓治疗合用肝素的价值仍然是一个正在研究中的
问题。根据ISIS—3临床试验的最新报道，肝素与SK、rt-PA 及APSAC合用可轻度减少再梗死发生率，但轻度增加出血 （包括脑出血）的发生率。rt-PA由于半衰期短，对循环中纤 维蛋白原活性影响小，对肝素具有更大依赖性，应在溶栓剂 输注完毕后，立即开始肝素静滴。而用SK、UK者则需待 ACT或PTT恢复至对照值2倍左右。纤维蛋白原含量上升至 100mg/dl以上时再开始应用，以免增加出血的危险。滴注肝 素期间，每4小时应测定ACT（或PTT）或三管法凝血时间 一次，调节肝素滴速，使之维持在对照值2倍左右。应用SK、 UK溶栓者，肝素的应用不必过分积极，可皮下注射， 7500—10000Iu每日二次。
四、给药方法
1、冠状动脉内给药（经皮穿刺冠状动脉内溶栓，PTCR） 冠状动脉内给药因血栓局部药物浓度高，故较静脉溶栓 剂量小，作用快、疗效高，出血等并发症少；另外可在溶栓 治疗前确定闭塞血栓的存在并客观评价溶栓效果。但是由于 患者必须转送导管室占集一组必要的医护人员，完成急症冠 状动脉造影操作，致使延误注入溶栓剂的时间，而影响挽救 缺血心肌的效果。另外，AMI时冠状动脉造影本身有一定危 险性。因此，要求技术及设备条件较高，使其广泛应用受到 限制。最近，由于rt-PA的临床应用，提高了静脉溶栓的成功 率，心内科医师已不热衷于冠状动脉内溶栓，但在有条件的 单位，患者就诊时间适宜时，仍不失为一种有效的可靠溶栓 方法。
急性心肌梗死的溶栓治疗
李臣文 山东省潍坊市人民医院急诊科
INTRODUCTION
急性心肌梗死（AMI）早期溶栓治疗是近年 来冠心病治疗学的重要进展之一，现将与溶 栓治疗有关的问题介绍如下：
1、冠状动脉血栓形成是急性透壁性心肌梗塞的原因 七十多年来，冠状动脉血栓形成与心肌梗死的因 果关系问题曾是热烈争论的主题，近年来AMI临床— —病理研究表明，透壁性AMI病理解剖显示冠状动脉 内闭塞血栓的发生率高达70—90%，新鲜血栓均发生 在与梗死相关的冠状动脉内，并且3/4的血栓发生在 斑块破裂的基础上，提示冠状动脉急性血栓闭塞是透 壁性AMI的原因。七十年代末期，AMI患者急症冠状 动脉造影和冠状动脉旁路移植手术的开展，进一步阐 明了血栓与AMI的因果关系。De Wood 等对322例发 病24小时内的AMI患者进行冠状动脉造影，此后，又 对96名行急症冠状动脉旁路移植手术的AMI患者，用 Fogarty导管回收到血栓，证明了冠状动脉造影对血 栓形成的诊断，这种血凝块的出现随时间延长而减少， 有力地证明了血栓形成是透壁性AMI的原因而不是后 果。
（3）组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）：是血管内皮 细胞合成的一种丝氨酸蛋白酶，半衰期约5—8分。 其本身对纤溶酶原的亲和力低，而对纤维蛋白的亲 和力高，故能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合， 形成t- PA—纤维蛋白复合物，该复合物与纤溶酶原 有高度亲和力，使之将血栓部位结合的纤溶酶原激 活，转化为溶酶，从而使血栓溶解。因此，t-PA具 有选择性溶栓作用，由于它不激活循环中的纤溶酶 原，故不产生全身纤溶状态。
三、适应症及禁忌症
AMI符合下列条件者可作为溶栓适应症： 1.自胸痛开始计时，发病时间<12小时； 2.心电图ST段提高至少在两个相邻的导联 >0.2mv（胸导）或0.1mv（肢导）； 3.含硝酸甘油后ST段不下降； 4.年龄：原则上无上限，但应因人而异，在 高龄患者需特别注意脑血管及肝肾功能。
（4）单链尿激酶型纤溶酶元激活剂（CU-PA） 尿激酶前体（Pro-uk）：为选择性溶栓剂， 据报道静脉给药40—70mg（1小时内）再通 率75%。
（5）乙酰化纤溶酶原—链激活剂复合化物 （APSAC）：具有选择性溶栓作用，半衰期 为105—120分，一次注射其作用可持续数小 时，故勿需滴注维持。据报道，静注30mg再 通率可达80%。
有下列情况之一者作为禁忌症
半年内有脑卒中史； 两周内有大手术或外伤史； 未控制的高血压（BP>160/110mmHg）； 有出血性疾病史或有出血倾向的患者； 有创伤的长时间的心肺复苏后； 对扩容和血管加压无反应的休克； 在梗塞相关血管分布的心肌区域内有穿壁性心肌梗塞史； 十天内有不能压迫的大血管（如颈内动、静脉或锁骨下动、 静脉）穿刺史； 肝、肾功能障碍及严重进展性疾病（如恶性肿瘤）。
（6）蛇毒制剂：近年来我国应用去纤酶、蝮蛇抗 栓酶、蝮蛇清栓酶等进行溶栓治疗，据初步观察具 有一定疗效，但对其药理作用、血管再通率及副作 用等尚需进行系统、周密的研究。据阜外医院牵头 的“八五”改革课题研究，尿激酶与去纤酶比较， 血管再通率分别为58.1%和40.6%，4周病死率分别 为8.1%和17.6%；出血并发症分别为11.0%和 27.0%，尿激酶疗效明显优于去纤酶。初步认为， 目前在尚未将蛇毒剂提纯以前不宜做为溶栓剂。
2、各种溶栓剂简介
溶栓剂按其作用方式可分为两大类，一类为非选择性的 （如链激酶、尿激酶），无论对血栓部位或循环中的纤溶系 统均有激活作用，通过直接或原员转变为纤溶酶。循环中的 纤溶酶少部分附着在血栓表面，使纤维蛋白溶解，一部分在 循环中被α2抗纤溶酶迅速耗竭，其余大量游离的纤溶酶在循 环中存在，产生全身高纤溶血症状态。纤溶酶是一种非特异 性蛋白水解酶，使血浆中的纤维蛋白、凝血酶及凝血因子Ⅴ、 Ⅷ等分解，产生大量降解产物。纤维蛋白原的明显减少及纤 维蛋白降解产物的聚集，可导致全身出血。另一类溶栓剂为 选择性的（如组织型纤溶酶原激活剂、单链尿激酶纤溶酶元 激活剂及乙酰化纤溶酶元—链激酶激活剂复合物），这些药 物选择性地作用到血栓部位，使血栓部位结合的纤溶酶原激 活，起到溶栓作用，而不产生全身纤溶状态。
近来在GUSTO临床试验中使用Neuhouse的加速给 药方案，取得了更好的效果，即首先给予15mg冲击 量静推，继之0.75mg/kg於30分钟内输入（不超过 50mg），0.5mg/kg於60分钟内输入（不超过 35mg），总量不过100mg，辅以静脉肝素治疗， 阜外医院牵头的TUCC研究协作组，近来探讨了国 人rt-PA的适宜剂量，给予rt-PA 8mg冲击量静推， 继之42mg在90分钟内输入，在用药前给肝素5000u 推注，rt-PA在用药结束后立即开始肝素静注滴注 1000u/h，根据TPTT或ACT结果调整肝素剂量，共 输注48小时。经90分钟冠状动脉造影证实此方案可 获得较理想效果。
（1）链激酶（SK）：是C组B溶血性链球菌产生的 一种蛋白质，血浆半衰期18—33分钟，SK通过与 纤溶酶原结合成SK—纤溶酶元复合物，间接激活纤 溶系统，使纤溶酶原转化成纤溶酶。SK价格便宜， 在国外是应用最早、最广的溶栓剂。使用剂量已标 准化。静脉溶栓时一小时内输入1500000u，大规模 临床试验经冠状动脉造影证实的血管再通率为50% 左右（36—55%）。冠状动脉内溶栓，首先给予 20000u冲击量，继之以2000——4000u/分的速率 注入梗死相关侧的冠状动脉，血管再通后减半量继 续输注0.5—1小时，总量约12万50万u（1—2小 时），平均25万u，成功率70—80%。
再灌注可挽救濒死的心肌，保护左室功能， 但值得注意的是，被挽救的心肌虽然组织学 检查可示正常，然而功能却不能立即恢复， 这种功能恢复延迟的现象，称为心肌顿抑 （stunning）。一般若冠状动脉闭塞2小时后 再灌注，则非坏死缺血区功能要二周以后才 能恢复。
二、溶栓剂概述
1、作用机理 溶栓剂为纤溶酶原激活剂，通过激活纤 溶系统，使血栓中的纤维蛋白溶解，其作用 机理见（图一：3KB）。

溶栓治疗后动、静脉鞘管暂留置，以700— 1000u/h的速度静脉滴注肝素，维持ACT或 PTT在正常2倍左右。24—48小时后暂停肝素 4小时，检查ACT在正常范围即可拔除动、静 脉内的鞘管，压迫止血后加压包扎，嗣后重 新开始肝素抗凝治疗，持续5天左右，并口服 阿斯匹林每日0.3g。
2、静脉给药
溶栓前应即口服阿斯匹林0.3g，若用SK应预防性静 注氟美松3mg。局麻下经股动、静脉穿刺分别插入 鞘管，经股静脉鞘管插入临时起搏导管，经股动脉 鞘管注入肝素5000u后进行左室及冠状动脉造影。 造影确定梗死相关的冠状动脉闭塞后，自冠状动脉 内注入硝酸甘油0.2—0.3mg，重复造影，以除外冠 状动脉痉挛。若冠状动脉仍闭塞，即开始SK或UK 溶栓治疗，其剂量及输注速度如前述。输注期间每 15分钟重复梗死相关侧冠状动脉造影一次，血管再 通后输注速度减半，继续输注0.5—1小时。