CCB药理学
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干货丨CCB分类及高血压用药原则
干货丨CCB分类及高血压用药原则钙通道是细胞膜上对钙离子具有高度选择性通透能力的亲水性孔道。
钙离子通过钙通道进入细胞内参与细胞跨膜信号传导，介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联，维持正常细胞形态、功能完整性，调节血管平滑肌的舒缩活动。
一旦细胞内钙超载，将导致一系列病理生理过程，如高血压等。
而钙通道阻滞剂（CCB）可选择性干扰钙离子内流，不同程度地影响心脏传导、心肌收缩及血管平滑肌张力。
一、CCB的分类1. 根据与血管和心脏的亲和力根据与动脉血管和心脏的亲和力及作用比，将其分为二氢吡啶类CCB与非二氢吡啶类CCB。
二氢吡啶类CCB主要作用于动脉，由于其具有明确的血管扩张作用，短中效CCB在降压的同时会出现反射性心率增快，相对禁忌用于合并快速型心律失常的高血压患者。
非二氢吡啶类CCB，如维拉帕米（苯烷胺类）、地尔硫䓬（苯噻嗪类）的血管选择性差，不引起反射性交感神经激活，对心脏具有负性传导及负性变力作用，能够减弱心脏收缩力，改善心室充盈，缓解心肌缺血及减轻左室肥厚的症状。
2. 根据与钙通道亚型的亲和力根据 CCB与钙通道亚型的亲和力不同，将其分为 L型、 L/N型或L/T型（双通道）、L/N/T 型（三通道）。
（1）L型钙通道L型钙通道大量存在于心肌细胞、窦房结、房室结、骨骼肌、血管平滑肌细胞及神经元等组织中，长时间介导钙离子内流且失活缓慢，其在心脏兴奋-收缩偶联及冲动传导等方面发挥重要作用，同时影响血管平滑肌的紧张度。
二氢吡啶类、苯烷胺类及苯噻嗪类CCB均能抑制L型钙通道的开放，从而达到扩张外周血管、降低动脉压的作用。
（2）T型钙通道T型钙通道主要控制自主活性细胞如心脏起搏细胞或丘脑神经元的激活、激素分泌的调节及组织的生长和发育，其在肾小球出/入球小动脉上均有分布，故阻滞T型钙通道的CCB可以同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球内压力，作用类似于RAAS抑制剂。
（3）N型钙通道N型钙通道主要分布于交感神经系统，可以阻断去甲肾上腺素的释放。
CCB在高血压病中的应用.ppt
钙通道阻滞剂在高血 压治疗中的应用
CCB的发展史 CCB的分类 药理机制和药代学特点 CCB的适应症与禁忌症 循证证据
CCBs的发展历史
1960年：Verapamil (维拉帕米，异搏定) 由Knoll制药公司合成（Dengel）
1967年 – 德国学者Albrecht Flechenstein 首次提出了
血浆半衰期长，起效 较慢
药理机制和药代学特点
作用机制 与其分子结构密切相关
氨氯地平
带正电荷的 氨基侧链
硝苯地平
非洛地平
CCB药代学特点
血药浓度达峰 时间（小时）
氨氯地平
硝苯地平 - 普通片 硝苯地平 - 缓释片
- 控释片
非洛地平缓释片 卡托普利 依那普利 苯那普利
6-12 0.5
2 6
2.5-5 0.5-1.5
“ Calcium antagonist(钙拮抗剂)”的概念 – 此后钙拮抗剂又被称为
Calcium channel blocker(钙通道阻滞剂)，简称 CCBs 1970年 在伦敦会议上集中讨论了钙在心脏中的作用
钙拮抗剂的演化发展
类别
(特异性)
二氢吡啶类 (动脉 > 心脏)
第一代
硝苯地平 尼卡地平
CCB安全性更高
CCB
ACE抑制剂
（氨氯地平）
（依那普利、卡托 普利、赖诺普利）
ARB
（缬沙坦 、替米沙
坦 、氯沙坦）
治疗前或治疗中无 须监测肾功能
肾损害时不升高血 钾
无绝对禁忌症
参考文献：Manufacturers Data Sheets And Summaries Of Product Characteristics 2005《中国高血压防治指南》
CCB的发展史 CCB的分类 药理机制和药代学特点 CCB的适应症与禁忌症 循证证据
CCBs的发展历史
1960年：Verapamil (维拉帕米，异搏定) 由Knoll制药公司合成（Dengel）
1967年 – 德国学者Albrecht Flechenstein 首次提出了
血浆半衰期长，起效 较慢
药理机制和药代学特点
作用机制 与其分子结构密切相关
氨氯地平
带正电荷的 氨基侧链
硝苯地平
非洛地平
CCB药代学特点
血药浓度达峰 时间（小时）
氨氯地平
硝苯地平 - 普通片 硝苯地平 - 缓释片
- 控释片
非洛地平缓释片 卡托普利 依那普利 苯那普利
6-12 0.5
2 6
2.5-5 0.5-1.5
“ Calcium antagonist(钙拮抗剂)”的概念 – 此后钙拮抗剂又被称为
Calcium channel blocker(钙通道阻滞剂)，简称 CCBs 1970年 在伦敦会议上集中讨论了钙在心脏中的作用
钙拮抗剂的演化发展
类别
(特异性)
二氢吡啶类 (动脉 > 心脏)
第一代
硝苯地平 尼卡地平
CCB安全性更高
CCB
ACE抑制剂
（氨氯地平）
（依那普利、卡托 普利、赖诺普利）
ARB
（缬沙坦 、替米沙
坦 、氯沙坦）
治疗前或治疗中无 须监测肾功能
肾损害时不升高血 钾
无绝对禁忌症
参考文献：Manufacturers Data Sheets And Summaries Of Product Characteristics 2005《中国高血压防治指南》
钙通道阻滞剂CCB概述
非二氢吡啶类钙通道阻滞剂
总结词
非二氢吡啶类钙通道阻滞剂主要作用于心 脏肌细胞，降低心率和心肌收缩力，具有 抗心律失常和抗心绞痛作用。
VS
详细描述
这类药物包括如维拉帕米、地尔硫卓等， 主要作用于心脏肌细胞上的钙离子通道， 通过抑制钙离子内流，降低心率和心肌收 缩力，从而起到抗心律失常和抗心绞痛的 作用。此外，它们还可以扩张冠状动脉， 改善心肌供血。
心力衰竭
钙通道阻滞剂禁用于心力衰竭患者，因为它们可 能会加重病情。
低血压
在低血压的情况下，应谨慎使用这类药物，因为 它们可能导致血压进一步下降。
孕妇和哺乳期妇女
孕妇和哺乳期妇女应谨慎使用这类药物，因为它 们可能会对胎儿或婴儿造成不良影响。
05
钙通道阻滞剂的发展趋势与展望
钙通道阻滞剂的研发动态
研发新药不断涌现
《钙通道阻滞剂ccb概述》
xx年xx月xx日
contents
目录
• 钙通道阻滞剂概述 • 钙通道阻滞剂的种类与特点 • 钙通道阻滞剂的临床应用 • 钙通道阻滞剂的副作用与注意事项 • 钙通道阻滞剂的发展趋势与展望
01
钙通道阻滞剂概述
钙通道阻滞剂的定义与分类
钙通道阻滞剂的定义
钙通道阻滞剂是一类能够阻止钙离子进入细胞和血管平滑肌 ，降低细胞内钙离子浓度，从而发挥扩张血管、降低血压、 保护心脏等作用的抗高血压药物。
钙通道阻滞剂的药理作用
降压作用
钙通道阻滞剂可作用于心脏和血 管的平滑肌细胞膜上的钙离子通 道，抑制心肌收缩和血管收缩， 降低血压。
抗心绞痛作用
钙通道阻滞剂可扩张冠状动脉， 增加心肌供血，改善心绞痛症状 。
抗心律失常作用
钙通道阻滞剂可抑制心脏电生理 活动，延长房室传导时间，减慢 心率，治疗心律失常。
ccb药物分类
适用于各种高血压类型
CCB药物适用于轻、中、重度高血压，以及老年 高血压、单纯收缩期高血压等各种高血压类型。
3
联合用药
在高血压治疗中，CCB药物常与其他降压药物（ 如ACEI、ARB、β受体拮抗剂等）联合使用，以 提高降压效果和减少不良反应。
冠心病治疗中的应用
改善心肌缺血
01
CCB药物通过扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，从而改善
心肌缺血，缓解心绞痛症状。
降低心血管事件风险
02
长期使用CCB药物可以降低冠心病患者的心血管事件风险，包
括心肌梗死、心力衰竭、卒中等。
适用于稳定型和不稳定型心绞痛
03
CCB药物可用于稳定型心绞痛的治疗，也可用于不稳定型心绞
痛的辅助治疗。
其他心血管疾病治疗中的应用
心力衰竭
在某些特定情况下，CCB药物可用于心力衰竭的治疗，尤其是那 些以舒张功能不全为主要表现的心力衰竭患者。
CCB药物分类
CATALOGUE
目 录
• CCB药物概述 • CCB药物的分类方法 • CCB药物各类别的特点 • CCB药物在临床实践中的应用 • CCB药物的研究进展和未来趋势
01
CATALOGUE
CCB药物概述
CCB药物的定义和作用机制
定义
CCB（钙通道阻滞剂）药物是一类通过阻 止钙离子进入细胞来抑制心脏收缩和血 管扩张的药物。
近年来，研发人员致力于发现具有新型作用 机制的CCB药物，例如通过针对钙通道的不 同亚型进行选择性作用，以提高疗效和降低 副作用。
复合药物研发
在CCB药物的研究中，将CCB与其他药物进 行复合，以达到综合治疗和多靶点作用，从 而提高药应用中的前景
基因导向的用药
CCB药物适用于轻、中、重度高血压，以及老年 高血压、单纯收缩期高血压等各种高血压类型。
3
联合用药
在高血压治疗中，CCB药物常与其他降压药物（ 如ACEI、ARB、β受体拮抗剂等）联合使用，以 提高降压效果和减少不良反应。
冠心病治疗中的应用
改善心肌缺血
01
CCB药物通过扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，从而改善
心肌缺血，缓解心绞痛症状。
降低心血管事件风险
02
长期使用CCB药物可以降低冠心病患者的心血管事件风险，包
括心肌梗死、心力衰竭、卒中等。
适用于稳定型和不稳定型心绞痛
03
CCB药物可用于稳定型心绞痛的治疗，也可用于不稳定型心绞
痛的辅助治疗。
其他心血管疾病治疗中的应用
心力衰竭
在某些特定情况下，CCB药物可用于心力衰竭的治疗，尤其是那 些以舒张功能不全为主要表现的心力衰竭患者。
CCB药物分类
CATALOGUE
目 录
• CCB药物概述 • CCB药物的分类方法 • CCB药物各类别的特点 • CCB药物在临床实践中的应用 • CCB药物的研究进展和未来趋势
01
CATALOGUE
CCB药物概述
CCB药物的定义和作用机制
定义
CCB（钙通道阻滞剂）药物是一类通过阻 止钙离子进入细胞来抑制心脏收缩和血 管扩张的药物。
近年来，研发人员致力于发现具有新型作用 机制的CCB药物，例如通过针对钙通道的不 同亚型进行选择性作用，以提高疗效和降低 副作用。
复合药物研发
在CCB药物的研究中，将CCB与其他药物进 行复合，以达到综合治疗和多靶点作用，从 而提高药应用中的前景
基因导向的用药
钙通道阻滞剂CCB概述(共24张PPT)
、心动过速，此时需补液及使用升压药。
不良反应：多与其血管扩张作用有关，如头痛、皮肤潮红、水肿、眩晕、乏力
、心悸。少见有皮疹、红斑、瘙痒、食欲缺乏、恶心、多尿，罕见胸痛、齿龈增 生、一过性碱性磷酸酶升高。
尼群地平
适应症：
高血压 禁忌症： 1.孕妇及哺乳妇女不用。
2.对尼群地平或其他钙通道阻滞药过敏。
DHPs所不具备的。ຫໍສະໝຸດ 钙拮抗剂的分代类别
第一代
第二代
第三代
慢性心功能不全：长效钙拮抗药 头晕、头痛、面部潮红、虚弱无力、便秘等；
新活性成分和/或 新活性成分
（特异性） （3）肝功能损害时药物代谢下降，半衰期延长，需慎用。
减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮抗它们的促生长作用
新剂型
心肌缺血缺氧、胞内Ga升高、激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等
改善心室顺应性； 减少某些重要的内源性生长因子
的释放和/或拮抗它们的促生长 作用
舒张动脉，降低后负荷
钙拮抗药的不良反应
外周水肿：其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴
留所致；
头晕、头痛、面部潮红、虚弱无力、便秘等；
低血压、心悸、房室传导阻滞、心功能抑制。
钙拮抗剂禁忌症
二氢吡啶类
非二氢吡啶类 滞
低血压 充血性心力衰竭
氟桂嗪类 ：氟桂嗪 桂利嗪
普尼拉明类：普尼拉明等
其他类 ：哌克昔林等
1.二氢吡啶类(DHPs), 主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降
低血压的作用
2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与 DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓 在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是
不良反应：多与其血管扩张作用有关，如头痛、皮肤潮红、水肿、眩晕、乏力
、心悸。少见有皮疹、红斑、瘙痒、食欲缺乏、恶心、多尿，罕见胸痛、齿龈增 生、一过性碱性磷酸酶升高。
尼群地平
适应症：
高血压 禁忌症： 1.孕妇及哺乳妇女不用。
2.对尼群地平或其他钙通道阻滞药过敏。
DHPs所不具备的。ຫໍສະໝຸດ 钙拮抗剂的分代类别
第一代
第二代
第三代
慢性心功能不全：长效钙拮抗药 头晕、头痛、面部潮红、虚弱无力、便秘等；
新活性成分和/或 新活性成分
（特异性） （3）肝功能损害时药物代谢下降，半衰期延长，需慎用。
减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮抗它们的促生长作用
新剂型
心肌缺血缺氧、胞内Ga升高、激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等
改善心室顺应性； 减少某些重要的内源性生长因子
的释放和/或拮抗它们的促生长 作用
舒张动脉，降低后负荷
钙拮抗药的不良反应
外周水肿：其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴
留所致；
头晕、头痛、面部潮红、虚弱无力、便秘等；
低血压、心悸、房室传导阻滞、心功能抑制。
钙拮抗剂禁忌症
二氢吡啶类
非二氢吡啶类 滞
低血压 充血性心力衰竭
氟桂嗪类 ：氟桂嗪 桂利嗪
普尼拉明类：普尼拉明等
其他类 ：哌克昔林等
1.二氢吡啶类(DHPs), 主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降
低血压的作用
2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与 DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓 在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是
长效CCB药剂学解析
特殊人群-孕妇及哺乳期妇女
儿童
致癌，致畸，生殖毒性
致癌，致畸，生殖毒性
致癌，致畸，生殖毒性
其它注意
总结
一.苯磺酸氨氯地平片（络活喜）是真正分子 长效的CCB，能持久平稳控制全天24小时血 压，真正更多保护心脑血管病患者
二.苯磺酸氨氯地平片（络活喜）说明书，充 分说明络活喜拥有更高的安全性表现，是 值得您更多信赖的优秀药品
Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35.
缓释制剂的药代动力学易受 多种因素影响：个体差异增大
副作用增加
缓释剂与食物同服
最低中毒浓度
血 药
理想药物
浓
度
最低有效浓度
血压控制作用减弱
食物 胃肠道动力 PH值 患者依从性
长效CCB药剂学解析
主要内容 一.长效CCB的药剂学 二.长效CCB的说明书
长效CCB剂型
类型 缓释剂型 控释剂型
普通片
代表药物
硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片 硝苯地平控释片
药物特点
按一级速率释放，释药量先多 随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放
氨氯地平
药物半衰期长
长效CCB的药代动力学
苯磺酸氨氯地平
硝苯地平 - 普通片 - 缓释片 - 控释片
非洛地平-缓释片
血药浓度 达峰时间(小时)
6-12
0.5 1.6-4
6 2.5-5
血浆半衰期 (小时)
35-50
3-4
11-16
生物利用度 (%)
64-90
34-43 34-43 34-43
CCB的历史足迹
仅供内部使用
ALLHAT 终点
主要终点
致死性心脏病 (CHD)或非致死性心肌梗死(MI)的复合终点
其他预定义的终点
全因死亡 中风 CHD的复合终点 – 非致死性MI，CHD死亡，冠脉血管重建，住 院治疗心绞痛 心血管疾病 中风 下肢远端血管重建 治疗的心绞痛 致死性/ 心血管疾病、中风、下肢远端血管重建、治疗的心绞痛、致死性 住院的/治疗的充血性心衰、住院或门诊外周动脉病的复合终点
17 14 33 8 17 11 30 201
18 9 27 4 13 17 27 186 0.1 0.2 0.3 0.5 1.0 1.5 2.0
乐息平® 较好
Zanchetti A. et al Circulation.2002;106:2422-2427
阿替洛尔较好 仅供内部使用
络 络活喜不增加癌症、消化道出血和终末期肾病 癌症 终末 肾
A 缓释及延迟释放剂型； B 24小时血压有波动，有潜在神经体液激活
第三代（乐息平、络活喜）：平稳起效，作用时 间长，谷峰比值高，神经体液激活不明显，安全
Toyo-oka T, Nayler WG, Blood Press. 1996 Jul;5(4):206-8
仅供内部使用
CCB的分代
类别 第一代 第 代 第二代 第 代
1990
1993
络活喜 （苯磺酸氨氯地平） 问世
PRAISE：络活喜 能安全用于伴重 度心衰的高血压 患者
ALLHAT：络活喜 在广泛的高血压患 者群有一致的降压 效果和心血管获益 效 管获 ；络活喜安全性得 到最可靠的证实
仅供内部使用
络活喜循证证据评述
络活喜的众多研究证明了CCB的临床地位
络活喜的研究证明了CCB是有效安全的降压药物 （ALLHAT） 络活喜的研究中有单药与ACEI/ARB比较 （ALLHAT/VALUE）,证明临床获益 络活喜的研究中有联合ACEI与传统降压方案比较 （ASCOT）,证明其临床获益
最常用的降压药物-CCB
结论
曾经被判为“危险药物”的短效CCB,经改 进剂型(缓释或控释制剂), 正焕发青春， 成为降压药阵营的“常用降压药” 常用的缓释CCB伲福达具有适应症广、作用 强效稳定可靠、副作用小、服用方便、价 格低廉等特点。适用于广大中低收入高血 压患者
伲福达制剂特点
伲福达是亲水凝胶骨架型缓释片
缓释材料为海洋高分子材料，粒度要求在200目
以上，具有天然环保和安全可靠的性质，黄海制 药为国内独家使用该技术的企业,已批准国家工 艺专利
与硝苯地平控释片相比，可掰开半片服用，患者
可以根据实际需要调节剂量
缓释或控释制剂的优点
安全性：血浓平稳，避免峰谷现象，降低副
权威结论
2006年，中华医学会肾脏病分会专家 共识指出：长效二氢吡啶类（硝苯地 平长效制剂）在慢性肾病合并高血压 应与ACEI或ARB联用，或当ACEI、 ARB禁用时选用，尤其适用于老年性高 血压、肾动脉狭窄。由于对代谢无影 响，可用于糖尿病、外周动脉病及脂 代谢紊乱
权威结论
Action结论论证了硝苯地平长效制剂有效治 疗冠心病。结论:减少11%-13%的冠心病危 险(任何原因死亡、心梗、致残性脑卒中、 外周血管再通术、 顽固性心绞痛等)，减少 18%-21%的冠脉造影血运重建,减少21%冠 脉搭桥 2007年，中国慢性稳定性心绞痛病诊断指 南作为初始治疗，并得到ACC、ECC认可
2. T－型阻滞剂：mibefradil（脉搏地尔）
ＣＣＢ的过去
病例对照研究： 短效CCB急性心肌梗死几率增高？
第一代：硝苯地平
80年代初：发现能消除冠脉痉挛，保护缺血心肌的 功能，故广泛用于心梗，不稳定心绞痛，心衰 的高血压患者 80年代后期：TRENT、HINT、SPRINT－I，II。临 床实验发现，不减少心梗死亡的发病，心梗复 发率高。 研究发现：短效ＣＣＢ导致心肌缺血加重，收 缩力减弱，心律失常，出血 1995年～1997年，被归为“危险药物”
钙通道阻滞剂CCB概述
对呼吸的作用
舒张支气管
钙通道阻滞剂可以阻断支气管平滑肌细胞膜上的钙通道，降低细胞内钙离子浓度 ，从而舒张支气管，缓解哮喘等症状。
抑制炎症反应
钙通道阻滞剂可以抑制炎症细胞的活化和炎症因子的释放，从而减轻气道炎症反 应，缓解哮喘等症状。
对骨骼的作用
促进骨形成
钙通道阻滞剂可以刺激成骨细胞的活化和增殖，促进骨形成 ，有助于防治骨质疏松等骨骼疾病。
血管平滑肌细胞内钙离子浓度增加会导致血管收缩 ，血压升高。CCB通过阻止钙离子进入血管平滑肌细
胞内，从而扩张血管，降低血压。
CCB还具有抑制心肌收缩和传导系统的作用，可 以用于治疗心律失常。
临床应用
CCB在临床上的应用包括高血压、冠心病、心绞痛、心律 失常等心血管疾病的治疗。
CCB还可以用于治疗某些神经系统疾病，如偏头痛和癫痫 等。此外，CCB还可与其他药物联合使用，如与利尿剂合 用可增强降压效果。
作用机制
钙通道阻滞剂ccb可以扩张外周血管，降低外周阻力，从而降低心脏后负荷 ；利尿剂可以减少血容量，降低心脏前负荷。
协同作用
钙通道阻滞剂ccb和利尿剂联合使用，可以协同降低心脏的前后负荷，有助于 改善心衰患者的症状和预后。
与β-受体拮抗剂的相互作用
作用机制
钙通道阻滞剂ccb可以舒张血管平滑肌，降低血压；β-受体拮抗剂可以抑制交感 神经活性，降低血压和心率。
对神经的作用
抑制神经递质释放
01
钙通道阻滞剂可以阻止钙离子进入神经末梢，抑制神经递质的
释放，从而减轻疼痛、抽搐等症状。
抗癫痫作用
02
钙通道阻滞剂可以通过调节脑细胞膜上的钙通道，减少脑细胞
异常放电，从而起到抗癫痫作用。
促进神经再生
钙通道阻滞剂CCB概述
钙通道阻滞剂CCB通过抑制钙离子进入细胞内，从而降低细胞内钙离子浓度。
抑制钙离子内流可以降低心肌收缩力和心率，从而降低心脏输出的血流量。
抑制钙离子内流可以扩张血管，降低血压，缓解痉挛等症状。
钙通道阻滞剂CCB的作用机制是其发挥药效的重要基础，对于治疗高血压、心绞痛等疾病具有 重要意义。
钙通道阻滞剂 CCB通过抑制 钙离子进入细 胞而发挥作用
添加 标题
CCB在脑卒中治疗中可以单独使用或与其他 药物联合使用，但需要在医生的指导下进行。
添加 标题
钙通道阻滞剂CCB在脑卒中治疗中具有一定 的疗效和安全性，但仍需进一步研究和验证。
添加 标题
钙通道阻滞剂CCB在脑卒中治疗中的应用需要 根据患者的具体情况进行个体化治疗，并密切 监测不良反应的发生。
地平等
作用机制：通 过抑制钙离子 进入细胞而舒 张血管平滑肌，
降低血压
适应症：高血 压、心绞痛等
不良反应：头 痛、水肿、面
色潮红等
代表药物：如维拉帕米和地尔硫䓬 作用机制：主要作用于心脏和血管平滑肌，抑制钙离子进入细胞 临床应用：用于治疗高血压、心绞痛和某些类型的心律失常 不良反应：可能导致低血压、心动过缓和心力衰竭等
抑制钙离子进 入细胞后，血 管平滑肌松弛，
血管舒张
降低血压，改 善心肌缺血等
作用
舒张血管平滑 肌是钙通道阻 滞剂CCB的主 要作用机制之
一
抑制心肌收缩： 通过阻止钙离子 进入心肌细胞， 钙通道阻滞剂能 够降低心肌收缩 力，从而降低血 压和心脏输出。
减缓传导：阻 止钙离子进入 心肌细胞也能 减缓心脏电信 号的传导，从 而减慢心率。
钙通道阻滞剂CCB 禁用于急性心肌梗 死、不稳定型心绞 痛患者
长效CCB药理学解析
Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体
手性药物不同对映体的生物活性
O
N
O
NH
O O 致畸
NH
O
Cl 麻醉
O
(S) 反应停 (R)
O HN
镇静
N OO
HN
(S) 氯胺酮 (R)
O
致幻 Cl
HS
CO2H
(S) 青霉胺 (R)
沙利度胺（酞胺哌啶酮）
R-(＋)
S-(－)
光学异构体问题
Chirality 手性在自然界中广泛存在
氨基酸
自然界中为L型
核苷酸中的糖 自然界中为D型
异构体药物:优势对映体
药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择 性(stereoselectivity) 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的 不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学 异构体有特殊的亲和力与作用。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798–802
出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布 & CCB作用的通道亚型
氨氯地平同时作用于 L,N,-型通道
N-型Ca 2+通道： 同时分布于出/入球小动脉 阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入 球小动脉，降低肾小球压
L-型Ca 2+通道： 仅分布于入球小动脉 阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小 动脉，升高肾小球压
常用技术：
膜控释、骨架控释 (不能掰开)
主要吸收部位： 小肠下段、结肠
缓慢释放，持续20小时以上
药物的胃肠道治疗系统 (GITS)
释放前
释放时
半透膜
活性药物核心
手性药物不同对映体的生物活性
O
N
O
NH
O O 致畸
NH
O
Cl 麻醉
O
(S) 反应停 (R)
O HN
镇静
N OO
HN
(S) 氯胺酮 (R)
O
致幻 Cl
HS
CO2H
(S) 青霉胺 (R)
沙利度胺（酞胺哌啶酮）
R-(＋)
S-(－)
光学异构体问题
Chirality 手性在自然界中广泛存在
氨基酸
自然界中为L型
核苷酸中的糖 自然界中为D型
异构体药物:优势对映体
药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择 性(stereoselectivity) 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的 不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学 异构体有特殊的亲和力与作用。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798–802
出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布 & CCB作用的通道亚型
氨氯地平同时作用于 L,N,-型通道
N-型Ca 2+通道： 同时分布于出/入球小动脉 阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入 球小动脉，降低肾小球压
L-型Ca 2+通道： 仅分布于入球小动脉 阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小 动脉，升高肾小球压
常用技术：
膜控释、骨架控释 (不能掰开)
主要吸收部位： 小肠下段、结肠
缓慢释放，持续20小时以上
药物的胃肠道治疗系统 (GITS)
释放前
释放时
半透膜
活性药物核心
CCB与心力衰竭
重度慢性充血性心力衰竭患者 心功能按NYHA分级为IIIB-IV级 左室射血分数＜30% 接受地高辛、利尿剂和ACEI基础治疗
试验终点： 主要终点为任何原因导致的死亡与需住院治疗的心血管事件的总和 次要终点是任何原因导致的死亡
Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14
高血压、左室肥厚：高血压心衰发生风险增加2—3倍 心肌梗死：心肌梗死患者的心衰发生风险增加2-3倍 糖尿病：糖尿病患者的心衰发生风险增加2-5倍 心脏瓣膜疾病：血液动力学负荷过重将导致心肌功能障碍 肥胖：肥胖通过多途径诱发心衰
Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19): 2544-65. (2008 AHA心衰预防共识)
ACC/AHA心衰诊治指南NYHA心功能分级 与心衰分期的对应关系
NYHA 心功能分级
A期 I级 II级 III级 IV级 有心脏病，无明显活 动受限 一般体力活动出现心 衰症状 轻微活动即出现心衰 症状 静息时仍有心衰症状 D期 顽固性心衰需特殊治疗 B期 C期
ACC/AHA 心衰分期
有心衰危险但无结构性心 脏疾病和心衰症状 有结构性心脏疾病但无心 衰症状 有结构性心脏疾病并既往 或当前有心衰症状
Hunt SA, et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46(6): e1-82. 叶任高等主编. 内科学（第6版）
心力衰竭发生发展机制在 认识上的转变
50年代-80年代：
初始的心肌损伤以后所引 起的血液动力学应力促发 了对循环的不良作用 血液动力学异常与症状相 关，与心力衰竭进展、长 期预后、死亡率无关
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10
10
10
0 0
正常服药后3小时
70 70 40
硝苯地平缓释片 20mg bid 维拉帕米缓释片 240mg 非洛地平缓释片 5mg 非洛地平缓释片 10mg
每组N=10
20
漏服后3小时
参考文献：Anderson A, et al. 1993; Chung M, et al. 1987
络活喜漏服后T/P比值仍大于50%
药物相互作用
络活喜迄今未见药物相互作用报道
国内说明书相关数据
络活喜
硝苯地平控释片 非洛地平缓释片
有
相
互
作 用
未发现
的
药
物
β受体阻滞剂 地高辛 西咪替丁 西沙必利 利福平 酮康唑 伊曲康唑 氟康唑 奎尼丁 苯妥英 苯巴比妥 卡马西平
西咪替丁 酮康唑 伊曲康唑 红霉素 利福平 苯妥英 卡马西平
氨氯地平: 组织分布容积最高的CCB
小结-氨氯地平
分子中具有独特的正电氨基侧链，与细胞膜表面 负电荷相互作用 组织亲和力高，分布容积大
半衰期长，作用持久，T/P比值大 血药浓度低，不易发生药物相互作用 达到稳态时间(蓄积期)长，10天左右达峰效应 反复给药不会导致过量中毒。
7 6
5
4
3 2
1
由28名受试者测得的实际平均血药浓度（－＋SEM）
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14(天)
计算机模拟苯磺酸氨氯地平每天一次5mg, 连续给药14天的血药浓度时间曲线
参考文献：Faulkner et al,1986.
氨氯地平体内 药量变化 （t1/2=48 h）
R-氨氯地平使犬冠脉微血管释放NO
R-氨氯地平可以通过一种新发现的AT相关受体刺激NO释放
Modified from Mason RP, Marche P, Hintze TH. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:2155.
氨氯地平二种光学异构体的药效差异
N=9
(ng/ml)
氨氯地平血药浓度 硝苯地平血药浓度
服药后的时间(小时)
Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6
两类CCB的体内分布特征
全身组织
半衰期= 0.693 分布容积 / 清除率
血液
氨氯地平的长半衰期主要由于组织分布广
整体反射效应：
浓度变化速率依赖性（rate of delivery) 降压速率而不是幅度决定反射效应
DHP整体反射效应的 速率依赖性
硝苯地平
Meredith,PA
Journal of Hypertension 2004, 22:1641–164
血药浓度突然变化导致血压和心率快速上升
心率变化
血药浓度
血压下降
|
效 应 滞 后 关 系
普通制剂
缓释制剂
可溶性外膜
不溶性外膜
可崩解的基质
不可崩解的基质
普通片的崩解、溶出示意图
• 崩解时限： ≤ 15分钟 • 主要吸收部位：小肠上段
完整的药片
迅速崩解
分散溶出
缓释片释放示意图
常用技术：
膜控释、骨架控释 (不能掰开)
主要吸收部位： 小肠下段、结肠
缓慢释放，持续20小时以上
谷 3.5 6.0 7.7 8.9 9.7 10.3 10.7 11.0 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.6
排出 1.5 2.6 3.3 3.8 4.2 4.4 4.6 4.7 4.8 4.9 4.9 4.9 5.0 5.0
氨氯地平恒定一致的稳态药代动力学
血药浓度
10 （ng/ml) 9 8
T/P比值
80% 60% 40% 20%
0%
Meredith PAJ, 1993.
68% 67%
0-24h
SBP DBP
55% 53%
24-48h
氨氯地平结构独特，真正分子长效
带正电荷的氨基侧链
氨氯地平
硝苯地平
非洛地平
氨氯地平的长效由其本身分子结构决定
CI O
H3C O
CH3 O
O
H3C NH O
20 70-75
40 28-37
Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990
漏服对氨氯地平 和非洛地平缓释片血药浓度的影响
14
４
苯磺酸氨氯地平
பைடு நூலகம்
苯磺酸氨氯地平
12
血药浓度 (ng/ml)
非洛地平缓释片
3.5
3 10
2.5
8
非洛地平
缓释片
药物的消除能力在饱和限以上:等量消除
如严重肝功能障碍, 每天最大消除3mg, 则持续蓄积
氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗?
该药物在单位时间以恒比消除
半衰期=35-50 h (~ 48h)
每个半衰期 (2天) 消除体内药量的50%
每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30%
-1.5 mg
-2.6 mg
2
6
血药浓度
(ng/ml)
1.5
4
1
2
0.5
0
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
参考文献：Bainbridge AD et al,1993.
漏服
时间（小时）
钙拮抗剂缓释剂型 漏服会造成血压控制作用的消失
80
舒张压>90mmHg
70
的病人(%)
60
50
40
30
20 20
Vd(l/Kg)
25 21.0
20
15
13.4
10.0 10
5.3 5
1.4
0
硝苯地平 非洛地平 氨氯地平 尼群地平 地尔硫卓
Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72
与硝苯地平血药浓度的比较
(ng/ml)
络活喜5mg
硝苯地平控释片60mg
光学异构体问题
Chirality 手性在自然界中广泛存在
氨基酸
自然界中为L型
核苷酸中的糖 自然界中为D型
异构体药物:优势对映体
药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择 性(stereoselectivity) 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的 不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学 异构体有特殊的亲和力与作用。
长效CCB的药理学解析
复旦大学药学院
药理学教研室 主任 程能能 教授
1
主要内容
长效CCB的演化 药物蓄积问题 药物相互作用 光学异构体
钙拮抗剂的演化发展
类别 (特异性) 二氢吡啶类 (动脉 > 心脏)
硫氮卓酮类 (动脉 = 心脏)
第一代 硝苯地平 尼卡地平
地尔硫卓
第二代 新活性成分和/或 新剂型
药代动力学特性
苯磺酸氨氯地平
硝苯地平 - 普通片 - 缓释片 - 控释片
非洛地平缓释片 卡托普利 依那普利 苯那普利
血药浓度 达峰时间(小时)
6-12
0.5 2 6
2.5-5 0.5-1.5
4 1.5
血浆半衰期 (小时)
35-50
2 (7) 2
11-16 2 1 21
生物利用度 (%)
64-80
34-43 34-43 34-43
影响缓释剂药代动力学的 可能因素
参考文献：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991
血药浓度(ng/ml)
氨氯地平可预期的剂量-浓度关系
N=12
口服药物后的时间(小时)
Williams DM, et al. J Clin Pharmacol. 1988; 28: 990-994
Zanchetti, 1997
二氢吡啶类长效CCBs的差异
药代动力学：
延长吸收过程 （清除快、变异大、不完全释放) 降低代谢速率 （清除慢、 t1/2长) 减慢分布转运 （靶位储存、膜介导作用)
浓度-效应关系：
血药浓度-效应相关 (mmHg-- ng/ml) 血药浓度-效应滞后 ( missing dose response)
用药方案： 每次5 mg 每日1次
第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天 第8天 第9天 第10天 第 11 天 第12天 第13天 第14天
峰 5.0 7.0 9.0 11.0 13.0 15.0 17.0 19.0 21.0 23.0 25.0 27.0 29.0 31.0
谷
差
2.0
氨氯地平／受体复合物
A
R
AA R
高亲和力
参考文献：Nayler WG et al,1991.
清洗6小时后50%以 上仍与受体结合
作用消失缓慢
长半衰期CCB的蓄积问题
什么情况下才会有蓄积发生?
蓄积: 进入>排出 稳态:进入=排出 药物的消除能力在饱和限以下:等比消除
t1/2=48h, 每天消除30%,17mg0.3=5mg 体内药量<17mg时,消除<5mg, 阶段性蓄积
Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体
手性药物不同对映体的生物活性
O
N
O
NH
O O 致畸
NH
O
Cl 麻醉