药品上市后安全性监测(同名27237)

药品上市后安全性监测

摘要：药品上市后的安全性监测主要是对药品的不良反应进行继续观察。本文就分析药品不良反应的监测方法进行概述。

关键词：药品上市后安全性监测药物警戒

药品上市后进行安全性监测意义重大。鉴于药品上市前临床评价存在固有的局限性，药品生产上市并不意味着药品临床评价的结束，而是在临床实际应用条件下，在大样本人群应用中接受社考察的开始。药品上市后的安全性监测主要是对药品的不良反应进行继续观察，为药品的安全性再评价提供科学依据。许多国家从6O年代就开展药物不良反应监测。我国2011 年7 月1 日实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》有助于监测工作的开展，但目前监测体系建设尚不完善。需要借鉴国外的先进模式和经验，确保公众用药安全有效。任何一种药品必须在上市前经过严格、可靠的临床研究才能获批上市，但上市后的药品并非完全安全。近百年来发生约40 起重大件告诫人们：药品上市前的相关研究并不能完全保证药品的安全性，还应在药品上市后继续展跟踪研究，并对其安全性和有效性进行再评价。因此，药品上市并不意味着药品临床评价的终结，而是在临床实践、大样本人群的更为宽泛的应用，接受社会性考查的开始。

1 临床前研究的局限性

原创新药（化合物）在开发研究过程中，都会经过合成、筛选，临床前的动物体内试验，临床人体试验（I-Ⅲ期），但上市前的临床研究存在一定的时效性和局限性，药品的有效性、不良反应和给药方案等

难以完全确定。实验动物与人存在种属差异，难以预测全部不良反应，特别是主观反应，如头痛、晕、口干等；上市前的临床试验研究病例数少，观察指标一般仅限于试验所定的内容，难以发现发生率低于千分之一的不良反应；受实验周期的影响，一般难以发现迟发性的不良反应；实验对象范围窄，临床试验排除老人、儿童、孕妇、哺乳妇女等特殊人群参加存在心肾功能异常、精神异常、造血系统异常的患者一般也不纳入临床试验，所以难以确定该药品在特殊人群中的安全性和有效性；临床试验目的单纯，未列入试验的内容一般不予评价，安全性和有效性评价指标可能不全。·

2 我国目前药品上市后安全性监测的状况

我国目前对上市后药品的安全性监测主要是通过ADR 报告与监测的

方式进行。只有把“ADR 监测”做完善了，才能过渡到“药物警戒”，并针对存有安全隐患的品种，建立“风险管理”等系列上市后安全性监测和管理的制度。2011 年5 月4 日由卫生部签发的《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称《办法》）已于2011 年7 月1 日正式实施[4]。这是保障我国开展ADR监测工作的重要法律基础。《办法》进一步明确了省、市、县各级监管部门和ADR 监测机构的职责；进一步规范了ADR 的报告和处置；增加了市、县两级监测机构对严重ADR、群体药品不良事件的调查、核实及处置要求；强化了药品生产企业在监测工作中的作用，同时引入重点监测，加强药品安全性监测和研究；增加了ADR 信息管理的内容，提高了对ADR 评价工作的技术要求。在《办法》这一法律体系支撑下，我国对于药品上市后安全监

测的方式也将更加规范化、形式更加多样化，除传统的自发呈报方法外，重点医院监测、重点药物监测等方式也将越来越多地被生产企业和医疗机构所采用。同时，各种流行病学调查方案（回顾性、前瞻性）设计也将更科学，以此全面推动我国药品上市后安全性监测的发展。为了保障公众用药安全有效，建立药品上市后安全性监测的制度，除了有健全的法规体系、创新的监测方法、专业的人才队伍、畅通的信息交流外，完善的监测体系更是有效实施上市后药品安全性监测的有力保障。监测体系包括机构、人员、经费、操作规程等，但从我国目前情况看，国家和省级以上的ADR 监测机构已初步建立，但省以下的机构建设尚不完善，有些市虽建立ADR 监测中心，但大多挂靠在药监部门，人员为兼职，缺少经费与必要的办公设施，无法按照新的《办法》做到“职、权、责”明晰；对于上报数据进行分析、评价的技术体系也不完备；已有的ADR 监测制度无法涵盖上市后药品安全性监测的全部内容。如此不完善的监测体系导致药品安全信息无法完整有效获取，无法达到真正意义上的药品上市后安全性监测。

3 药物不良反应监测的概念

药物不良反应(Adverse Drug Reactions，ADR)是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望产生的反应。包括副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。药物不良反应不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。ADR监测就是对合格药品在正常用法用量下出现的与用药无关的或意外的有害反

应进行的监测，是药品再评价工作的一部分，主要是监测药品上市后

西兰和爱尔兰则选择一些品种列人重点报告计划中。

不良反应报告要求。(1)快速报告。约l8个国家规定，严重的、新的ADR必须在指定时间内报告，但限定时间各国不同。例如，德国、法国、奥地利、芬兰、瑞士、韩国规定发现后要立即报告；英国

规定要立刻报告；瑞典、挪威规定要迅速报告；南非规定为不许耽搁；澳大利亚规定为72小时美国、中国、日本、加拿大、意大利、巴基斯坦规定为15天。(2)定期汇总报告。对于程度不严重和已知的ADR，制药企业定期进行汇总报告，但各国的规定不完全相同。例如，我国规定对新药监测期内的药品，每年汇总报告一次；对新药监测期已满的药品，每5年汇总报告1次，但若该药品批准证明文件未满有效期的，应在有效期届满当年汇总报告1次；澳大利亚规定新药上市后头3年必须每年汇总上报1次；法国规定上市后2年内每半年报告1次，以后2

年每年1次，再之后每5年报告1次；德国规定上市后2年、5年各汇总报告1次，此后每5年1次；美国规定上市后3年内每季度1次，以后每年1次。

5．国际上常用药物不良反应监测方法

(1)自发呈报。自发呈报有正式自发呈报和非正式自发呈报两种形式。正式自发呈报指国家或地区设有专门的ADR登记处，有ADR的专门委员会或监测中心，以收集、整理、分析自发呈报的ADR资料，并负责反馈。非正式自发呈报无正式登记处，也不设监测中心等组织，多由医生发现可疑的ADR后向医药商或医学期刊投稿。①正式自发呈报监测：

正式自发呈报监测在些发达国家开展较早，英国l964年由药物安全委员会负责成立不良反应登记处，印发统一表格给医生，如发现可疑的ADR就填写呈报，此即“黄卡系统”。澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，要求医生报告可疑ADR，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。美国、瑞典、新西兰等国家，ADR监测工作都开展较早。这些国家每年都对报告来的不良反应进行评价和总结。例如英国药物安全委员会自1964年以来共收集有2O万份黄卡，药物安全委员会每年都对“黄卡”进行总结，过去一年里的“黄卡”加以

分析，以了解药物尤其新药物不良反应发生情况，及时发现问题。正式自发呈报系统的优点是监测范围广，时间长。药物上市后就自然而然地加入被监测行列，且没有时问限制，可以及早使ADR得到早期警告。缺点是资料漏报。②非正式自发呈报监测：我国过去对ADR的监测以非正式自发呈报为主，过去有关ADR的资料主要是通过医、药学期刊的报道。临床医生将临床实践中的现象加以分析、整理通过杂志进行报道，这种方法基本上能排除其它原因，得出的结论较可靠，但是此种方法得到的信息较为零散，加之杂志发表周期长，因而信息呈报延续时间较长。

（2）医院集中监测。医院集中监测是指在一定的时间(数月或数年)、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用作详细记录，以探讨ADR的发生规律。根据监测对象不同可分为住院和门诊病人监测。根据研究的目的又可分为病人源性和药物源性监测；前者以病人为线索，对某一种或几种药物的不良反应进行监测。通过对

资料的收集、整理，可以对ADR全貌有所了解，如ADR出现的缓急、轻重程度、出现部位、持续时间、是否因不良反应而停药、是否延长住院期限、各种药物引起的不良反应生率以及转归等。医院集中监测的优点是记录可靠、病例数多、随访方便、可以计算ADR的发生率以及进行流行病学研究。缺点是费用高，由于是在一定的时间、一定的范围内进行，所以代表性不强。

(3)处方事件监测。处方事件监测于1982年正式开始，主要在英国实施。其是英国统计学家David Finney于1965年首先提出的，强调对药物不良事件而非药物不良反应的报道。“处方事件监测”中的“事件”是指凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现

症状而到医院就诊等都包含在“事件”之列，例如医生在病历上记载的“发疹”、“贫血倾向”等均属“事件”。“事件监测”都是按照医生的主观判断而作出的报告，然后在患者病历里抽出客观的“事件”，就可对其用药的相关性进行审查。在选定一个研究药物后，处方事件监测通过处方计价局可从全英人群中识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深人调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表(即绿卡)，询问暴露于该药后病人的结果。处方事件监测的优点：迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；基于人群资料，无外源性选择偏倚；可探测潜伏期较长的ADR；相对于前瞻性队列研究费用较少。缺点：研究的可信性

取决于医生的绿卡回收率。(4)流行病学方法。①队列研究。是将样本分为两个组，一组为暴露于某一药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻l生和回顾性队列调查，前者在药物不良反应监测中较常用。前瞻陛调查是从现在时点起，对固定人群的观察，优点在于：可收集到所有的资料；病人的随访可持续进行；相对和绝对危险度可以估价；假设可产生，就可得到检验。缺点主要有：受到的干扰因素较多，得到的资料可能偏性；容易漏查；假若不良反应发生率低，为了得到可靠的结果常常要研究对象或延长观察时间，实施难度大；研究费用较高。②病例对照研究。病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组同未患人群相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。

4药物警戒是药物不良反应监测发展的趋势

药物警戒的目标之一就是发现与新药相关的不良应以及早期信号，其从用药者安全出发，发现、评估、预防ADR。药物警戒的主要工作包括：早期发现至今为止未知的ADR，发现已知的ADR上升的问题，确认ADR危险因素与可能机制，定量测算用药效益风险比并加以分析，发布改善药品处方及监管的必要信息。ADR监测是药物警戒体系的重要

组成部分，从长期的发展趋势来看，我国对药品安全性的监测应不仅仅止步于ADR的监测，而是应该进一步对ADR进行分析评价、提出预警，指导公众用药，最大限度地减少ADR的发生。从宏观上来说，药物警戒对我国药品监管法律法规体制的完善具有重要的意义，不仅可以节约资源，又能挽救生命，这对处于社会主义初级阶段的我国来说具有重要的意义。从这一点来看，深入开展药物警戒工作是必须的和大势所趋的.

参考文献

1 王建华．流行病学(第五版)．北京：人民卫生出版社，2(】(】1．

2 Raws0n NS，PeaI℃e GL，Inmanwing．Pr℃scription—event monit0ring：eth—

dol0gy and recent pr(Jgress_J clin Epidemio1．1 99O，43(5)：509～522

3 Amery W K．P0st—marketing drug safety manage me：a pharn1aceuifcal

Industry perspectiVe．Int J 0f risk＆safety in medicine．Special issue，

1994，5(2／3)：243～25O．

4 Psaty BM，Koepsellr I D，IJoGe JP，eta1．1 3一blockersand primary pre—

venit0n 0f c0r(Jnary heart disease in pa“ents wIlh high blo0d pressuer．

JAMA，1989，261：2087～2O94．

Saflety SurVeillance of Post—marketing Drugs

yM e