不对称催化氢化反应

该部分化合物包括：α,β-不饱和羧酸、 α,β- 不饱和酯、 α,β- 不饱和酰胺的不对称 氢化反应，较引人注目的是α-芳基丙烯酸 的不对称氢化反应。

具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类 有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生 （naproxen）和异丁基布洛芬 （ibuprofen）。

铑-手性二膦催化剂同样也适用于 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢 化反应。

本部分内容提要：
一、 C=C双键的不对称氢化反应 ； 二、 C=O双键的不对称氢化反应 ; 三、 亚胺的不对称氢化反应。
一、 C=C双键的不对称氢化反应：
1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对 称氢化反应； 2、 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称 氢化反应。

在C=C双键不对称氢化反应的研究中人 们发现，当C=C双键上带有极性基团时， 往往可以得到较高的光学产率。

这是因为：这些极性基团可以和催化剂 的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成 的配合物的刚性，从而提高了反应的对映 选择性。

极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧 基、酯基、羰基、羟基等。 近年来，简单烯烃的不对称氢化反应 的研究也取得了进展，在金属铱、钛等 催化剂的作用下，也获得了很好的对映 选择性。

在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺 (enamide)也可以发生不对称氢化反应。

烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺 (或手性胺)的有效方法之一。 催化反手性膦配体的手性中心位于磷原子上。 当烷基为叔丁基时，与[Rh(NBD)2]+BF4-生 成的催化剂在α-乙酰胺基肉桂酸甲酯的不 对称氢化反应中获得了99.9% e.e.的对映选 择性。
③Z-构型比E-构型选择性高。

原因解释：

NMR光谱的研究表明：Z-构型以C=C双 键和酰胺键与金属配位，而E-构型以C=C双 键和羧基配位。


Z -构型α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具 有很高的对映选择性；
E-构型底物在同样条件下的不对称氢化 反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。
（4）烯胺的不对称氢化反应：

诺华 (Novartis) 公司开发的手性 Ir （ I ）配 合物催化剂，用于合成除草剂(S)-异丙甲草胺 （ metolachlor ）的重要中间体，能高效地完 成不对称氢化反应，是不对称催化反应工业 化的又一成功例子。 据统计在己工业化的不对称反应应用实例 中，不对称氢化反应约占到70%。
对带有手性配体的Rh和Ru配合物催化 的酮的不对称氢化反应，做了大量的研究 工作后，人们发现含有卤素的Ru-BINAP 配合物是带有官能团的酮不对称氢化反应 的有效催化剂。通常情况下，反应都具有 很高的对映选择性。

近年来，对酮的不对称氢转移 反应做了很多研究。人们发现Rb、 Ru、Ir等金属配合物是芳基、烷基 酮不对称氢转移反应的有效催化剂。
NHAc
（2）基本反应体系：
氢源： H2 手性催化剂： 过渡金属手性催化剂（常 用的是手性铑催化剂 [配体为手性膦配 体—C2对称性] ）等 底物： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物
举例说明：
从表中可以看出： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物在铑-手性 二膦催化剂的作用下，氢化反应的对映选 择性已经接近或达到100%。

例如，（S）-奈普生的不对称合成。

再如： Mibefradil 1 是一种新型钙 拮抗剂，用于治疗高血压和心绞痛。为 了引入手性中心合成该化合物的关键中 间体是（S）-2，它可以通过不饱和酸3 的不对称氢化反应一步合成：

具有C2对称性的手性半咕啉 （semicorrins，A）和钴的配合物， 在NaBH4的存在下，是催化α,β-不 饱和羧酸酯和α,β-不饱和酰胺氢化 的有效的对映选择性催化剂。例如：
（S）-奈普生的不对称氢化：
Me Ru-(S)-BINAP COOH MeO 135atm H2 S/C=215 MeO 产率：92%；97% e.e. (S)-奈普生 COOH

利用Rh(I)-DIOP配合物为催化剂，可以不 对称还原烯胺 1 ，获得92% e.e. 的光学产率。
2、α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不 对称氢化反应：

当底物中有共轭双键时，该反 应只高选择性地氢化还原α,β-不饱 和双键，而对γ，δ-双键不发生反 应。例如：
2、C=O双键的不对称氢化反应 带有官能团的光学活性仲醇，是 合成具有生物活性化合物的重要中间 体。而通过前手性酮的不对称氢化反 应，是获得具有光学活性仲醇的重要 途径。

手性膦配体的基本结构：
P R1 R2
P* R1 R2 R*
R*
P* R1 R2 R3
MeO
P
P
OMe
DIOP Ph2 P PPh2
（R, R)-DIPAMP
（3）对底物的要求：
为获得高对映选择性，底物必须具备：
①烯烃α-碳上必须有强的电负性基团；

②除C=C双键外，需要有第二个配位基 团，以便与中心金属生成整合环，增强配合 物的刚性；

1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不 对称氢化反应：

α- 乙酰胺基丙烯酸 及其衍生物是最早 进行不对称催化氢 化反应并获得成功 R 的烯烃底物。 化学结构见右图：
COOR1
NHAc

（1）基本化学反应：
COOR1 H2 COOH
R
NHAc 手性铑催化剂 R —(酰氨基)丙烯酸衍生物的不对称氢化

在手性药物分子及有关化合物的合成中，氢对 sp2碳的不对称加成反应即不对称氢化反应(包括： 化学还原反应)是最实用的。 不对称氢化反应及有关还原反应是将碳原子的 sp2轨道变为sp3轨道(四面体)，共有下列三种形式， 并且伴随有一个至两个新的不对称手性中心的生

成。
三种形式如下：

这三种不饱和形式双键在药物化学的合成 中均会遇到。 近年来，不对称氢化反应的研究与发展在 诸多的反应中一直处于领先地位。 由孟山都公司开发成功的L-多巴合成，应 用不对称氢化反应得到94%的对映体过量， 底物/金属催化剂比可达到20000：l 。