蒽环类药物基本知识
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Risk of C.H.F.
900mg/m2
550mg/m2 Epirubicin Mitoxantrone
Number of cycles (DXR:60 EPI:75 MIT:12 THP:50 mg/m2 )
From: Herait P, Eur-J-Cancer, 1992,28A(10):1670-1676
给药方法:1次/3W > 1次/1W，civ>iv
蒽环类药物的急性心脏毒性
非特异性，可发生于任何剂量水平：
异位心律、室上性心动过速
传导异常：QRS波降低 ST-T波改变：低平、倒置
发生率10~15% 短时间内出现，暂时性、可逆性。
蒽环类药物的慢性心脏毒性
症状：呼吸困难、心悸等。 检查：心脏增大、ST-T波低平倒置、LVEF降低。 特点：初发症状呈隐匿性→迅速进展为双室心衰 →死亡(三周内)。
妇科肿瘤
胃癌等
蒽环类药物的作用特点
直接嵌入DNA双链间和/或抑制DNA聚合酶 , 使 细胞周期中止于G2期，抑制细胞分裂。
抗癌谱广, 细胞毒作用强。
快速进入肿瘤细胞内，细胞内药物浓度高。
在肿瘤组织中浓度高，而在正常组织中浓度相 对较低。 THP反复多次给药, 心脏组织中几乎无蓄积性。
ATP、GTP生成↓
自由基→线粒体损伤→
干扰Ca++转运
膜结构改变
酶活性改变
心脏毒性病理学改变
光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化 (局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张 电镜：心肌纤维束缺失，Z－线断裂，纤维
溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆
网水肿断裂, 心肌细胞空泡化。
心脏毒性的检测方法
ECG：心律失常、ST段改变 超声心动图：射血分数异常 放射性核素检查：心肌扫描, 血池扫描 心肌活检: 最可靠 试用新方法：PET
THP的半衰期与心脏毒性
THP的α相半衰期为0.89min，明显低于 ADM的α相半衰期0.5h，这反映静脉给药后 THP的血浆浓度迅速降低。因此，通过血循 环对心脏造成的毒副反应低于ADM。
THP的组织分布与心脏毒性
THP在体内主要分布于脾、肺、肾中，而在心肌 和肝脏组织中的浓度明显低于ADM。
甚至可能发生重度的骨髓抑制。 化疗同时口服一些升白药如利可君、鲨肝醇等也有 一定升白作用。
骨髓抑制的对策
粒细胞集落刺激因子：G-CSF类 G-CSF预防性应用的时间是可在化疗结束后48h或 WBC低于3.0×109/L时。
成份输血、血小板等
抗感染等治疗
脱 发
脱发是多数化疗药物的另外一个表现，它严重影响着患者 的心理状态和对化疗的配合，尤其是女性患者，随着人们 经济条件的日趋好转,对生存质量的要求越来越高，这也 是医生要解决的问题，不仅要治疗患者的“病”，同时要 尽可能注意提高患者的生存质量，这是当代化疗的基本原 则之一。
Matsushita Y, et al. J Antibiot 1985,38(10):1408-19
THP进入肿瘤细胞的速度是ADM的170倍
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 37(12): 1697-1702
THP从肿瘤细胞排出的速度低于ADM
TH P
A DM
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1983, 36, 312-317
THP在正常组织和肿瘤组织中浓度比较
正常组织 胃 （ 20hr） 胃 （ 17h） 膀 胱 （ 1.5~4.5hr） 乳 腺 （ 4hr） 0.503 1.075 0.293 ±0.123 0.461 ±0.074 癌组织 0.854 1.963 1.090 ±0.550 1.168 ±0.161 给药量 40m g 40m g 20m g (n=5) 15m g/m 2 (n=4)
CHF发生的高危因素
年 龄：< 14y, > 70y 既往心脏病, 冠心病,糖尿病和肺部病变
恶性肿瘤浸润心包
营养不良及恶液质 胸部放射线照射 蒽环类总量：如 ADM>300mg/m2; 接受过CTX, 丝裂霉素c, 放线菌素, Paclitaxel紫杉
药物因素：
醇, BLM , 达卡巴嗪等药物治疗
蒽环类药物的主要副作用
白细胞降低、血小板降低（剂量限制性毒性） 心脏毒性（剂量累积性毒性）
脱
发
消化道反应（纳差、恶心、呕吐） THP的毒副作用与同类药物相比在心脏毒性、脱发、消化 道反应等方面明显减轻，明显提高了患者的生存质量 (QOL)。
心脏毒性的发生机理
机理复杂，尚未完全阐明：
Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140
蒽环类药物的骨髓抑制作用
骨髓抑制一般在用药后7-10天出现，10-14天时白细
胞达到最低值，21-28天恢复。
一般WBC低于3.0×109/L时即可考虑使用升白药，
勿须等到WBC很低时使用，否则升白效果不佳，
ÐÐÐÐ Ð ·ÐÐÐ
2 1.5 1 0.5 0 2РРб 8РРб 2РРб 8РРб
THP
ADM
最大累积剂量
药物 THP 最大累积剂量(mg/m2) 1100
EPI
ADM
900-1000
450-550
可化疗疗程数
Doxorubicin 0.5 0.4 0.3 0.2 0 160mg/m2 THP(700mg/m2)
Epirubicin（EPI） C27H29NO11HCl 579.99 反式
Doxorubicin（ADM） C27H29NO11HCl 579.99 顺式
蒽环类药物的适应症
血液肿瘤(急性白血病/恶性淋巴瘤) 乳腺癌(术前/术后化疗) 泌尿系肿瘤(浅表性膀胱癌的术后灌注) 肝癌、头颈癌(介入化疗)
白 血 病 P388 白 血 病 抗 阿 霉 素 株 P388 白 血 病 L5178Y 抗 阿 霉 素 株 L5178Y
株
IC 50 （ ug/m l) TH P
0.004 0.126 0.015 0.12
ADM
0.016 0.986 0.045 1.5
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 12, 1697-1702
Majima H, et al. Gan To Kagaku Ryoho, 1986,13:542-8 Masuda H, et al. Gan To Kagaku Ryoho 1985,12:1975-9 藤原洁等，庆应医学，1988，65（2）：147-162
THP对耐ADM细胞的细胞毒作用
癌
1968年 阿霉素
1963年 柔红霉素
Doxorubicin
DiMarco et al.
Daunorubicin DiMarco et al.
吡柔比星(Pirarubicin, THP)
吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本 Umezawa H博士研制成功，为ADM的一个四氢 吡喃衍生物。THP、EPI、ADM分子结构式为：
发生率：30~60%。
与用药总量有相关性，为不可逆性
心脏毒性的预防
维生素：维生素 E , 维生素C 、辅酶Q10 N-acetyl-cysteine（N-乙酰基半胱氨酸） 钙通道阻滞剂:异搏定、普尼拉明 肾上腺素和组织胺阻滞剂 糖皮质激素 蒽环类药物的脂质体（Doxil盐酸多柔比星脂质体) 给药方式的变更：THP 40mg, 6h静脉点滴 Amifostine 氨磷汀 Dexrazoxane(ICRF-187右雷左生、右丙亚胺), 阻 碍铁络合物产生
25
THP和ADM在心脏中的浓度变化
20
15
ADM (5mg/kg) THP
10
5
0
0.5 1
2
3
4
5
6
7
8
24
时间(h) Iguchi H, et al. Cancer Chemother Pharmacol 1985;15(2):132-40
THP和ADM在心脏组织中的蓄积性
3 2.5
心脏中药物浓度(ug/g)
THP药液外渗的治疗
通过非留置针或导管静脉注射氢化可的松50mg或地塞米松 4mg。 冰敷至少1小时，肢体抬高。1小时后可用硫酸镁热敷或涂 金黄如意散。
皮肤表面涂二甲亚砜每天4次连续1周。
若病人疼痛可用0.5%普鲁卡因局部封闭。 上述治疗针对未脱皮时期。如发生水疱和溃疡建议进行外 科处理。
THP的细胞毒作用
IC50（ug/ml) 癌 株 白血病L1210 CCRF-CEM(急性白血病) HL-60(急性白血病) K562(慢性髓性白血病） HMV-1(阴道恶性黑色素瘤） KB(鳞癌） 2R-75-1（乳癌） YS-K(卵巢、卵黄囊瘤） HeLa S3 （宫颈癌） PC-10 （肺癌） PC-14 （肺癌） MKN-1 （胃癌） MKU-28 （胃癌） MKU-45 （胃癌） MKU-75(胃癌） RPMI-8402(人T细胞白血病） THP 0.003 0.002 0.001 0.004 0.004 0.003 0.033 0.089 0.098 0.007 0.052 0.071 0.134 0.028 0.052 0.019 ADM 0.016 0.018 0.018 0.028 0.02 0.02 0.059 0.28 0.425 0.066 0.185 0Baidu Nhomakorabea105 0.183 0.102 0.236 0.021
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 37(12): 1697-1702
THP 和 ADM 细 胞 内 浓 度 比 较
药 物 摄取时间（分） 10 60 10 60 细胞内浓度 （ ug/10 7） 27.7 28.0 0.661 2.593
单次及反复给药THP和ADM在小鼠体内的分布
Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140
THP在心肌组织中无蓄积性
Iguchi H等的资料显示，静脉给药8h 后，心脏组织中ADM的浓度是THP的10 倍，而在24h后，心脏组织中已经检测不 到THP，但仍然可以检测出ADM。
已经证实，THP的脱发副作用是蒽环类药物中相对最轻的 一个。
THP药液外渗防治
同其它蒽环类药物一样,THP的外渗可能造成局部的组织坏 死。 因此给药前必须建立起一条通畅的通道。
防止药液注入速度过快，药液浓度过高。
及时调换给药血管（不宜长期反复使用同一血管） 注药完毕后宜用生理盐水及时“冲洗血管”。
蒽环类化疗药物的常见 副作用及防治
河北医科大学二院血液科 潘崚
蒽环类化疗药物的研发史
1990年 去甲氧柔红霉素 1979年 吡柔比星 1975年 表阿霉素 Pirarubicin Epirubicin Umezawa et al. Arcamone et al. Umezawa et al.
1975年 阿克拉霉素 Aclarubicin
THP
EPI
ADM
THP
O OH O OH OH
EPI
O OH O OH OH
ADM
O OH O OH OH
OCH3
O
OH
O
OCH3
O
OH
O
OCH3
O
OH
O
H 3C O
O NH2
H 3C OH NH2
O
H 3C NH2
O
O
OH
Pirarubicin（THP） C32H37NO12HCl 664.10
Risk of C.H.F.
900mg/m2
550mg/m2 Epirubicin Mitoxantrone
Number of cycles (DXR:60 EPI:75 MIT:12 THP:50 mg/m2 )
From: Herait P, Eur-J-Cancer, 1992,28A(10):1670-1676
给药方法:1次/3W > 1次/1W，civ>iv
蒽环类药物的急性心脏毒性
非特异性，可发生于任何剂量水平：
异位心律、室上性心动过速
传导异常：QRS波降低 ST-T波改变：低平、倒置
发生率10~15% 短时间内出现，暂时性、可逆性。
蒽环类药物的慢性心脏毒性
症状：呼吸困难、心悸等。 检查：心脏增大、ST-T波低平倒置、LVEF降低。 特点：初发症状呈隐匿性→迅速进展为双室心衰 →死亡(三周内)。
妇科肿瘤
胃癌等
蒽环类药物的作用特点
直接嵌入DNA双链间和/或抑制DNA聚合酶 , 使 细胞周期中止于G2期，抑制细胞分裂。
抗癌谱广, 细胞毒作用强。
快速进入肿瘤细胞内，细胞内药物浓度高。
在肿瘤组织中浓度高，而在正常组织中浓度相 对较低。 THP反复多次给药, 心脏组织中几乎无蓄积性。
ATP、GTP生成↓
自由基→线粒体损伤→
干扰Ca++转运
膜结构改变
酶活性改变
心脏毒性病理学改变
光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化 (局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张 电镜：心肌纤维束缺失，Z－线断裂，纤维
溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆
网水肿断裂, 心肌细胞空泡化。
心脏毒性的检测方法
ECG：心律失常、ST段改变 超声心动图：射血分数异常 放射性核素检查：心肌扫描, 血池扫描 心肌活检: 最可靠 试用新方法：PET
THP的半衰期与心脏毒性
THP的α相半衰期为0.89min，明显低于 ADM的α相半衰期0.5h，这反映静脉给药后 THP的血浆浓度迅速降低。因此，通过血循 环对心脏造成的毒副反应低于ADM。
THP的组织分布与心脏毒性
THP在体内主要分布于脾、肺、肾中，而在心肌 和肝脏组织中的浓度明显低于ADM。
甚至可能发生重度的骨髓抑制。 化疗同时口服一些升白药如利可君、鲨肝醇等也有 一定升白作用。
骨髓抑制的对策
粒细胞集落刺激因子：G-CSF类 G-CSF预防性应用的时间是可在化疗结束后48h或 WBC低于3.0×109/L时。
成份输血、血小板等
抗感染等治疗
脱 发
脱发是多数化疗药物的另外一个表现，它严重影响着患者 的心理状态和对化疗的配合，尤其是女性患者，随着人们 经济条件的日趋好转,对生存质量的要求越来越高，这也 是医生要解决的问题，不仅要治疗患者的“病”，同时要 尽可能注意提高患者的生存质量，这是当代化疗的基本原 则之一。
Matsushita Y, et al. J Antibiot 1985,38(10):1408-19
THP进入肿瘤细胞的速度是ADM的170倍
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 37(12): 1697-1702
THP从肿瘤细胞排出的速度低于ADM
TH P
A DM
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1983, 36, 312-317
THP在正常组织和肿瘤组织中浓度比较
正常组织 胃 （ 20hr） 胃 （ 17h） 膀 胱 （ 1.5~4.5hr） 乳 腺 （ 4hr） 0.503 1.075 0.293 ±0.123 0.461 ±0.074 癌组织 0.854 1.963 1.090 ±0.550 1.168 ±0.161 给药量 40m g 40m g 20m g (n=5) 15m g/m 2 (n=4)
CHF发生的高危因素
年 龄：< 14y, > 70y 既往心脏病, 冠心病,糖尿病和肺部病变
恶性肿瘤浸润心包
营养不良及恶液质 胸部放射线照射 蒽环类总量：如 ADM>300mg/m2; 接受过CTX, 丝裂霉素c, 放线菌素, Paclitaxel紫杉
药物因素：
醇, BLM , 达卡巴嗪等药物治疗
蒽环类药物的主要副作用
白细胞降低、血小板降低（剂量限制性毒性） 心脏毒性（剂量累积性毒性）
脱
发
消化道反应（纳差、恶心、呕吐） THP的毒副作用与同类药物相比在心脏毒性、脱发、消化 道反应等方面明显减轻，明显提高了患者的生存质量 (QOL)。
心脏毒性的发生机理
机理复杂，尚未完全阐明：
Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140
蒽环类药物的骨髓抑制作用
骨髓抑制一般在用药后7-10天出现，10-14天时白细
胞达到最低值，21-28天恢复。
一般WBC低于3.0×109/L时即可考虑使用升白药，
勿须等到WBC很低时使用，否则升白效果不佳，
ÐÐÐÐ Ð ·ÐÐÐ
2 1.5 1 0.5 0 2РРб 8РРб 2РРб 8РРб
THP
ADM
最大累积剂量
药物 THP 最大累积剂量(mg/m2) 1100
EPI
ADM
900-1000
450-550
可化疗疗程数
Doxorubicin 0.5 0.4 0.3 0.2 0 160mg/m2 THP(700mg/m2)
Epirubicin（EPI） C27H29NO11HCl 579.99 反式
Doxorubicin（ADM） C27H29NO11HCl 579.99 顺式
蒽环类药物的适应症
血液肿瘤(急性白血病/恶性淋巴瘤) 乳腺癌(术前/术后化疗) 泌尿系肿瘤(浅表性膀胱癌的术后灌注) 肝癌、头颈癌(介入化疗)
白 血 病 P388 白 血 病 抗 阿 霉 素 株 P388 白 血 病 L5178Y 抗 阿 霉 素 株 L5178Y
株
IC 50 （ ug/m l) TH P
0.004 0.126 0.015 0.12
ADM
0.016 0.986 0.045 1.5
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 12, 1697-1702
Majima H, et al. Gan To Kagaku Ryoho, 1986,13:542-8 Masuda H, et al. Gan To Kagaku Ryoho 1985,12:1975-9 藤原洁等，庆应医学，1988，65（2）：147-162
THP对耐ADM细胞的细胞毒作用
癌
1968年 阿霉素
1963年 柔红霉素
Doxorubicin
DiMarco et al.
Daunorubicin DiMarco et al.
吡柔比星(Pirarubicin, THP)
吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本 Umezawa H博士研制成功，为ADM的一个四氢 吡喃衍生物。THP、EPI、ADM分子结构式为：
发生率：30~60%。
与用药总量有相关性，为不可逆性
心脏毒性的预防
维生素：维生素 E , 维生素C 、辅酶Q10 N-acetyl-cysteine（N-乙酰基半胱氨酸） 钙通道阻滞剂:异搏定、普尼拉明 肾上腺素和组织胺阻滞剂 糖皮质激素 蒽环类药物的脂质体（Doxil盐酸多柔比星脂质体) 给药方式的变更：THP 40mg, 6h静脉点滴 Amifostine 氨磷汀 Dexrazoxane(ICRF-187右雷左生、右丙亚胺), 阻 碍铁络合物产生
25
THP和ADM在心脏中的浓度变化
20
15
ADM (5mg/kg) THP
10
5
0
0.5 1
2
3
4
5
6
7
8
24
时间(h) Iguchi H, et al. Cancer Chemother Pharmacol 1985;15(2):132-40
THP和ADM在心脏组织中的蓄积性
3 2.5
心脏中药物浓度(ug/g)
THP药液外渗的治疗
通过非留置针或导管静脉注射氢化可的松50mg或地塞米松 4mg。 冰敷至少1小时，肢体抬高。1小时后可用硫酸镁热敷或涂 金黄如意散。
皮肤表面涂二甲亚砜每天4次连续1周。
若病人疼痛可用0.5%普鲁卡因局部封闭。 上述治疗针对未脱皮时期。如发生水疱和溃疡建议进行外 科处理。
THP的细胞毒作用
IC50（ug/ml) 癌 株 白血病L1210 CCRF-CEM(急性白血病) HL-60(急性白血病) K562(慢性髓性白血病） HMV-1(阴道恶性黑色素瘤） KB(鳞癌） 2R-75-1（乳癌） YS-K(卵巢、卵黄囊瘤） HeLa S3 （宫颈癌） PC-10 （肺癌） PC-14 （肺癌） MKN-1 （胃癌） MKU-28 （胃癌） MKU-45 （胃癌） MKU-75(胃癌） RPMI-8402(人T细胞白血病） THP 0.003 0.002 0.001 0.004 0.004 0.003 0.033 0.089 0.098 0.007 0.052 0.071 0.134 0.028 0.052 0.019 ADM 0.016 0.018 0.018 0.028 0.02 0.02 0.059 0.28 0.425 0.066 0.185 0Baidu Nhomakorabea105 0.183 0.102 0.236 0.021
Kunimoto, S, et al. The Journal of Antibiotics, 1984, 37(12): 1697-1702
THP 和 ADM 细 胞 内 浓 度 比 较
药 物 摄取时间（分） 10 60 10 60 细胞内浓度 （ ug/10 7） 27.7 28.0 0.661 2.593
单次及反复给药THP和ADM在小鼠体内的分布
Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140
THP在心肌组织中无蓄积性
Iguchi H等的资料显示，静脉给药8h 后，心脏组织中ADM的浓度是THP的10 倍，而在24h后，心脏组织中已经检测不 到THP，但仍然可以检测出ADM。
已经证实，THP的脱发副作用是蒽环类药物中相对最轻的 一个。
THP药液外渗防治
同其它蒽环类药物一样,THP的外渗可能造成局部的组织坏 死。 因此给药前必须建立起一条通畅的通道。
防止药液注入速度过快，药液浓度过高。
及时调换给药血管（不宜长期反复使用同一血管） 注药完毕后宜用生理盐水及时“冲洗血管”。
蒽环类化疗药物的常见 副作用及防治
河北医科大学二院血液科 潘崚
蒽环类化疗药物的研发史
1990年 去甲氧柔红霉素 1979年 吡柔比星 1975年 表阿霉素 Pirarubicin Epirubicin Umezawa et al. Arcamone et al. Umezawa et al.
1975年 阿克拉霉素 Aclarubicin
THP
EPI
ADM
THP
O OH O OH OH
EPI
O OH O OH OH
ADM
O OH O OH OH
OCH3
O
OH
O
OCH3
O
OH
O
OCH3
O
OH
O
H 3C O
O NH2
H 3C OH NH2
O
H 3C NH2
O
O
OH
Pirarubicin（THP） C32H37NO12HCl 664.10